VPE方案治療成人彌散性朗格漢斯細胞組織細胞增生癥3例及文獻復習

范 錦,陳 峰,任 軍,紀春巖,王 文,葉靜靜,張偉京

(1首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院腫瘤內科,北京 100038;2山東大學附屬齊魯醫(yī)院血液內科,濟南 250012;3菏澤醫(yī)學?？茖W校內科,菏澤 274000)

朗格漢斯細胞組織細胞增生癥(Langerhans cell histiocytosis,LCH)是病理性朗格漢斯細胞在組織器官內增生聚集造成的組織細胞和(或)網(wǎng)狀細胞增殖性疾病,其發(fā)病機制不清、生物學行為多樣。目前國內外文獻報道主要為兒童病例;成人LCH由于發(fā)病率低,臨床報道較少,導致對該病認識不足。本文回顧性分析山東大學附屬齊魯醫(yī)院血液內科自2007年以來收治的3例經(jīng)VPE方案(長春新堿,vincristine,VCR;依托泊苷,etoposide,E;潑尼松,prednisone,P)治療的成人LCH并復習相關文獻,以期提高對本病的認識。現(xiàn)報道如下。

1 病例資料

患者1,男,40歲,2013年1月因“左腋窩淋巴結腫大3個月”于外院行淋巴結活體檢查,診斷為LCH。免疫組化示:CD68(+)、CD1a(+)、S100(+)、CK(-)、CD34(-)、CD3(-)、CD20(-)。2013年5月因活檢切口不愈合就診于我院。查體:雙頸部可觸及黃豆粒大小多發(fā)腫大淋巴結,質韌、無壓痛;左側腋窩處可見多處破潰,無出血,可觸及多個腫大淋巴結,質韌、無壓痛?；颊呒韧蟹卫w維化、慢性中耳炎、尿崩癥病史。入院后進行相關檢查。血常規(guī)白細胞計數(shù)(white blood count,WBC)9.7×109/L、紅細胞計數(shù)(red blood count,RBC)3.65×1012/L、血紅蛋白(hemoglobin,Hb)108g/L、血小板計數(shù)(platelet count,PLT)299×109/L、紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)61mm/L。T細胞亞群:CD3+和CD4+所占百分比為20.63%,CD3+CD4+/CD3+CD8+的比值為0.82。自然殺傷(natural killer,NK)細胞0.08%;乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)306U/L;肝腎功正常。肺功能示:輕度限制性通氣功能障礙,輕度彌散功能障礙。甲狀腺功能:游離三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)正常,血清游離甲狀腺素(free thyroxine,FT4)升高至9.91pmol/L,促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)升高至4.49μIU/ml;促腎上腺皮質激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)正常。胸腹部CT:雙肺紋理增多,散在囊狀影、條索狀影,肺內見網(wǎng)狀、小結節(jié)樣高密度影;左腋窩淋巴結略腫大,雙側胸膜增厚,未見胸腔積液征象,肺動脈高壓;腰椎(lumbar,L)第2椎體(L2)脂肪堆積,出現(xiàn)許莫式結節(jié)。顱腦MRI示:垂體柄近下丘腦處見類圓形結節(jié),右側頂骨、顳骨見多發(fā)不規(guī)則骨質破壞區(qū),鄰近硬膜增厚。骨髓象:片尾端組織細胞較易見,偶見分化較差的組織細胞,嗜酸性粒細胞偏多。給予VPE(VCR,2mg,1次/周; E,第1～3d,0.1g/d;P,60mg/d,1次/d,后2周逐漸減量,每4周1個療程)方案化療3周期后腋窩淋巴結縮小,皮膚破潰愈合,胸部CT無明顯改善。末次化療時間為2013年9月。目前定期門診復查,疾病無進展。

患者2,男,57歲,2009年9月因“頸部淋巴結腫大1月余”于外院行淋巴結活檢,病理診斷為LCH。免疫組化示:CD68(+),CD1a(+),S100(+),CK(-)少許散在,LCA(+)弱?；颊咴心虮腊Y病史2年。2009年10月入住我院,超聲提示雙側腹股溝淋巴結腫大、左鎖骨上淋巴結腫大、雙側腋窩淋巴結腫大。后分別于我院和當?shù)蒯t(yī)院給予VPE方案化療6個周期,治療過程中淋巴結明顯縮小,尿崩癥癥狀好轉,2010年3月化療結束后復查影像學顯示癥狀部分緩解。疾病無進展生存期為13個月。2011年4月因頸部淋巴結腫大再次入住我院,考慮疾病復發(fā)。PET-CT示雙側頸部、頜下及雙側腹股溝淋巴結腫大,其余器官未見明顯異常,給予CHOP(環(huán)磷酰胺,cyclophosphamide,C;多柔比星,hydrochloride,H;長春新堿;潑尼松)方案化療2個周期后淋巴結縮小,好轉后出院。目前院外隨訪病情穩(wěn)定。

患者3,男,45歲,因“持續(xù)性腰痛伴夜間盜汗1個月”于當?shù)蒯t(yī)院行腰椎MRI示L1、L2椎體Schmorl結節(jié)、L4椎體左側塌陷。以“腰椎結核”治療后無緩解,于2012年12月就診于我院骨科,查血常規(guī)、肝腎功能、胸部CT、腹部B超均正常。于局部麻醉下行腰椎穿刺活檢術,術后病理診斷為LCH,免疫組化示:CD68(+),CD1a(+),S100(+),CK(-),CK19(-)。2013年1月9日在全身麻醉下行腰椎后路病變刮出髂骨取骨植骨融合內固定術,術后行發(fā)射型CT(emission computed tomography,ECT)示L4與右側髂骨術后病變,左側顱骨頂骨與第九肋骨后緣局限性骨代謝輕度增高。后轉入我科,給予VPE方案化療2個周期,并予以唑來膦酸(zoledronate)預防骨質破壞?，F(xiàn)患者化療結束,隨訪2年病情平穩(wěn)。

2 討 論

LCH是發(fā)生在全身骨骼、皮膚和淋巴結等器官的朗格漢斯細胞系統(tǒng)的異常組織細胞增生,為克隆性增殖性疾病。其病理基礎是免疫表型和功能均不成熟的病理性朗格漢斯細胞異常增生,伴有數(shù)量不等的中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、淋巴細胞、漿細胞、多核巨細胞浸潤所引起的組織破壞。LCH可見于任何年齡,＞50%發(fā)生在1～15歲的兒童。成人發(fā)病率約為1～2/100萬[1,2],男性略高于女性。由于該病易被漏診誤診,其真正的發(fā)病率難以明確[3]。LCH可廣泛累及全身多器官系統(tǒng),臨床表現(xiàn)隨受累器官數(shù)目和部位而不同,病程既可自然緩解也可復發(fā)。目前國際上將其分為單系統(tǒng)(single-system,SS)和多系統(tǒng)(multi-system,MS),單系統(tǒng)又分為單灶性(single-system unifocal,SS-U)和多灶性(single-system multifocal,SS-M),習慣上將單系統(tǒng)多灶性和多系統(tǒng)稱為彌散性LCH。

成人LCH最常見的受累部位為骨骼系統(tǒng)[4],病變主要為溶骨性損害,以扁骨為主,其次為皮膚。其他可能累及的部位包括淋巴結、肝、脾、肺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、消化道、耳和乳突以及甲狀腺等。與發(fā)熱、消瘦、體質量減輕等類似非霍奇金淋巴瘤的B癥狀較少出現(xiàn)于成人LCH患者,但若出現(xiàn)則提示疾病惡性度高,預后不良[5]。

1987年國際組織細胞協(xié)會將LCH確診的可信度分為3級:A級,光鏡下發(fā)現(xiàn)朗格漢斯細胞浸潤可疑診;B級,光鏡檢查加免疫組化染色有ATP酶、S-100蛋白、α-D-甘露糖酶、花生凝集素中≥2種陽性可擬診;C級,在初步診斷的基礎上經(jīng)超微結構檢查發(fā)現(xiàn)Birbeck顆?；駽D1a(+)可確診。

目前對LCH的診斷主要是在臨床表現(xiàn)、病理學檢查及其他輔助檢查的基礎上作出綜合判斷。LCH的發(fā)病率很低且生物學行為多樣,臨床表現(xiàn)和相關輔助檢查結果缺乏特異性,且部分患者臨床表現(xiàn)隱匿,癥狀不明顯,這些原因造成臨床醫(yī)師對其早期診斷和治療的巨大障礙,容易造成漏診與誤診。當患者以某器官受損為首發(fā)癥狀時,常被誤診為該器官的其他疾病,如皮膚損害誤診為頑固性濕疹、脂溢性皮炎等;骨質破壞被誤診為骨腫瘤、多發(fā)性骨髓瘤、骨結核;因肝功能損害被誤診為肝炎;因胸悶氣促被誤診為肺纖維化;因多飲多尿誤診為垂體瘤、糖尿病等;因突眼誤診為彌漫性毒性甲狀腺腫;因耳溢誤診為中耳炎等。

目前關于LCH的治療有化療、放療、外科手術及幾種方法的聯(lián)合應用。用于LCH化療的藥物主要有糖皮質激素、長春新堿類、依托泊苷、甲氨蝶呤、6-巰基嘌呤等。LCH治療主要根據(jù)受累部位和范圍而定,SS-LCH預后良好,經(jīng)手術切除或局部放療可治愈;MS-LCH后遺癥發(fā)生率及死亡率高,需要進行全身性化療。有研究認為BRAF V600基因突變與該病發(fā)病相關,Hyman等[6]觀察了針對BRAF V600的靶向藥物維羅非尼的臨床療效,治療71例Erdheim-Chester綜合征和(或)LCH,反應率為43%,所有患者均未發(fā)現(xiàn)疾病進展,故認為該藥物對部分BRAF V600突變患者治療有效。

彌散性LCH患者因其復發(fā)率高,病灶具有侵襲性和進展性,應該全身聯(lián)合化療,以提高患者的長期存活率。化療對肝、脾、淋巴結、皮膚病變的療效較好,而對肺部病變、中樞性尿崩癥、骨損害的療效較差[7]。LCH-Ⅱ臨床試驗兒童標準治療方案為VPE。應用VPE方案治療成人LCH的LCH-A1臨床試驗于2008年啟動[3],結果顯示其毒副反應較兒童為重。復習文獻共21例LCH患者應用聯(lián)合化療,分別給予2～10個療程不等的化療,以VPE、COP、CHOP方案為主,結果示好轉11例、疾病進展1例、復發(fā)4例、放棄治療2例、死亡3例。我們采用VPE為主的化療方案治療3例彌散性LCH,其中患者1和患者3在分別接受2～4個周期VPE方案化療后均獲得臨床緩解,患者2病變累及全身多處淋巴結,給予6個周期VPE方案化療后淋巴結亦明顯縮小,但停藥13個月后復發(fā),給予CHOP方案治療后疾病好轉,目前仍在進一步治療觀察中。由此可見,VPE方案治療成人彌散性LCH療效確定,毒副反應可以耐受。鑒于本病的高度異質性,該方案遠期療效及預后尚有待進一步的隨訪觀察,臨床建議對患者實行個體化治療。

對難治性或疾病進行性進展的LCH患者,有條件可考慮異基因造血干細胞移植[8,9]。國外有研究采用CD1a單克隆抗體或抗CD52單克隆抗體治療難治性LCH取得一定療效,Donadieu等[10-12]開展國際性Ⅱ期臨床研究,采用克拉屈濱(cladribine)聯(lián)合阿糖胞苷治療難治性LCH患者共27例,雖毒副反應較重,但總反應率92%,5年生存率可達85%,為該病的治療提供了新的治療思路。

【參考文獻】

[1]Stockschlaeder M, Sucker C.Adult Langerhans cell histiocytosis[J].Eur J Haematol, 2006, 76(5):363-368.

[2]Ng-Cheng-Hin B, O’Hanlon-Brown C, Alifrangis C,et al.Langerhans cell histiocytosis:old disease new treatment[J].Q J Med, 2011, 104(2):89-96.

[3]Kenneth K, Liehtman MA, Beutler E,et al.Williams Hematology[M].8th ed.New York:McGraw-Hill Medical Publishing House, 2010:72.

[4]MalPas JS.Langethans cell histiocytosis in adults[J].Hematol Oncol Clin North Am, 1998, 12(2):259-268.

[5]Girschikofsky M, Arico M, Castillo D,et al.Management of adult patients with Langerhans cell histiocytosis:recommendations from an expert panel on behalf of Euro-Histio-Net[J].Orphanet J Rare Dis, 2013, 8:72.

[6]Hyman DM, Puzanov I, Subbiah V,et al.Vemurafenib in multiple nonmelanoma cancers with BRAF V600 mutations[J].N Engl J Med, 2015, 373(8):726-736.

[7]Bai Y, Li LY, Liu HR,et al.Clinical and pathological features of 5 adult patients with Langerhans cell histiocytosis[J].Chin J Intern Med, 2002, 41(2):98-101.[白 彥, 李龍蕓, 劉鴻瑞, 等.郎格罕組織細胞增生癥五例臨床分析[J].中華內科雜志, 2002, 41(2):98-101.]

[8]Decoster L, De Braekeleer K, Bourgain C,et al.Langerhans cell histiocytosis:two-case report in adults and review of the literature[J].Acta Clin Belg, 2010,65(5):345-349.

[9]Schwarz T.Biological effects of UV radiation on keratinocytes and Langerhans cells[J].Exp Dermatol,2005, 14(10):788-789.

[10]Murray S, Rowlinson-Busza G, Morris JF,et al.Diagnostic and therapeutic evaluation of an anti-Langerhans cell histiocytosis monoclonal antibody(NA1/34) in a new xenograft model[J].J Invest Dermatol,2000, 114(1):127-134.

[11]Jordan MB, Mcclain KL, Yan X,et al.Anti-CD52 antibody, alemtuzumab, binds to Langerhans cells in Langerhans cell histiocytosis[J].Pediatr Blood Cancer,2005, 44(3):251.

[12]Donadieu J, Bernard F, van Noesel M,et al.Cladribine and cytarabine in refractory multisystem Langerhans cell histiocytosis:results of an international phase 2 study[J].Blood, 2015, 126(12):1415-1423.