糖尿病性黃斑水腫的發(fā)病機制與治療進展

孫清磊，羅媛媛，宋 穎，柳 林

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糖尿病性黃斑水腫的發(fā)病機制與治療進展

孫清磊，羅媛媛，宋 穎，柳 林*

（上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院眼科，上海 200127）

目前全球糖尿病視網膜病變（DR）患者約9 300萬，其中增殖性DR（PDR）患者1 700萬，糖尿病性黃斑水腫（DME）患者2 100萬，威脅視力的DR患者2 800萬。隨著年齡的增長，DME現(xiàn)已成為糖尿病患者視力損害的主要原因。其發(fā)病機制尚未明確，研究顯示視網膜內、外屏障的破壞等在DME的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。目前，DME的治療方法包括傳統(tǒng)的激光光凝、糖皮質激素的應用、抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物的玻璃體腔注射、蛋白激酶C抑制劑的應用、玻璃體手術等，但每種療法都有其優(yōu)點和不足。聯(lián)合治療重復次數少、療效高、安全性強，是未來發(fā)展的新趨勢。本文對老年性DME治療的國內外研究現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢進行綜述。

糖尿病黃斑水腫；糖尿病；激光凝固術；玻璃體切除術；藥物緩釋系統(tǒng)；抗血管內皮生長因子

糖尿病性視網膜病變（diabetic retinopathy，DR）現(xiàn)在已經成為全世界勞動年齡人口喪失視力的重要因素之一[1]。此類疾病的形成是一個慢性的過程，年齡越大，發(fā)病率越高。雖然導致視力下降的原因有很多，比如玻璃體積血、視網膜脫離等，但其中糖尿病性黃斑水腫（diabetic macular edema，DME）是導致糖尿病患者視力下降的常見原因。在對DME的不斷研究當中，激光光凝、玻璃體切割手術、玻璃體腔注射藥物等單一治療及聯(lián)合治療等多種手段都取得了效果，但是每種方法都有其長處與不足，并且還需要大量的臨床試驗加以比較。近年來，研究者對各種新興的治療方式不斷嘗試，不斷探索，有了新的進展。本文就其發(fā)病機制和治療進展，尤其是老年人群的DME綜述如下。

1 發(fā)病機制

1.1 血?視網膜屏障破壞

血?視網膜屏障（blood-retina barrier，BRB）是維持視網膜正常的生理狀態(tài)的關鍵，由視網膜毛細血管內皮細胞緊密連接構成的內屏障和視網膜色素上皮細胞緊密連接構成的外屏障組成，其中內屏障的破壞是DME發(fā)生的重要因素。這些在細胞間的緊密連接構成復合體，調控血管的通透性。occludin是一種重要的跨膜蛋白，均勻分布于復合體表面。有研究表明，DME模型動物的視網膜GFAP血管內皮細胞緊密連接處的occludin數量明顯減少，而在內層視網膜的動脈血管壁則表現(xiàn)為occludin重新分布，這有可能說明在這些緊密連接部位，內皮細胞會因細胞通透性的改變而做出相應的自我調節(jié)。DME狀態(tài)下，視網膜Müller細胞和星形膠質細胞間蛋白的表達發(fā)生重新分布，同時也伴有血管內皮細胞occludin表達的改變，這也可能說明在BRB的破壞中，膠質細胞-內皮細胞間的相互作用對其有一定的影響。

1.1.1 血管內皮細胞生長因子 血管內皮細胞生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）具有促血管內皮細胞增殖和血管滲漏的作用。它是破壞BRB的主要原因。研究表明，DME患者玻璃體中VEGF水平升高，其作用機制與蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）密不可分。在高糖狀態(tài)下，高級糖基化終產物（advanced glycation end products，AGEs）與反應性活性氧產物合成增加，導致細胞內甘油二酯（diacylglycerol，DAG）水平增加，DAG能夠激活PKC，活化的PKC會介導VEGF的合成。合成的VEGF在與受體結合后發(fā)生磷酸化，又可以激活PKC。同時，在VEGF的介導中還有一氧化氮合酶（NO synthase，NOS）參與。

1.1.2 炎癥細胞因子作用 DME是多種細胞因子共同參與、相互作用的過程，血管緊張素Ⅱ、VEGF A、前列腺素類、其他細胞因子類、白介素類、血管細胞黏附分子-1和細胞間黏附分子-1、以及巨噬細胞和中性粒細胞等均在DME發(fā)生發(fā)展過程中起到一定作用。

白介素-6（interleukin-6，IL-6）是多功能的炎癥細胞因子，在炎癥反應中通常伴有血-眼屏障的破壞。環(huán)加氧酶-2（cyclooxygenase-2，cox-2）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的表達能激活白細胞表面的整合素黏附分子，以此引發(fā)糖尿病性血管病變的加劇。

1.2 血流動力學作用

糖尿病中的高血糖水平對敏感的內皮細胞有較大損傷，視網膜組織在DME狀態(tài)下處于低氧，動脈自身調節(jié)性擴張，由于動脈壓的下降，靜脈和毛細血管靜水壓增加，血液成分滲出。與此同時，在DME狀態(tài)下，視網膜血管周細胞發(fā)生凋亡，血管自身收縮和舒張調節(jié)功能受損，毛細血管血壓難以穩(wěn)定，最終視網膜的細胞外液積聚異常導致黃斑水腫，視網膜脈管系統(tǒng)也遭到破壞。

2 治療方法

2.1 激光光凝治療

視網膜激光光凝是治療DME最有效的一種方法，研究認為，它的可能機制：（1）光能被視網膜色素吸收，破壞了感光細胞，視網膜的耗氧量減少、引起視網膜小動脈的自我調節(jié)、靜脈壓減小，從而使細胞的水腫得到緩解；（2）光凝治療后的視網膜變薄，使脈絡膜的氧供增加，從而改善視網膜低氧，促進DME的消退。

激光光凝治療主要分為全視網膜激光光凝、局部激光光凝、格柵樣激光光凝、和改良格柵樣激光光凝等多種類型。

2.1.1 全視網膜光凝治療 對于合并臨床性黃斑水腫（clinical significant macular edema，CSME）的增生期或增殖性DR（PDR）患者，一般采用全視網膜光凝（pan retinal photocoagulation，PRP），不過在PRP之前應提前2～4周進行黃斑局部光凝，防止PRP導致炎癥反應的加劇，改變血流狀態(tài)，嚴重的將視力缺損。

2.1.2 視網膜局部光凝治療 局灶性激光光凝對局限性水腫型CSME具有良好作用。激光光凝治療可使DME引起的中等視力喪失發(fā)生率減少50%。局部光凝治療不僅能夠減少持續(xù)性黃斑水腫的發(fā)生，而且引發(fā)的視力缺損也較為輕微。

2.1.3 格柵樣光凝治療 格柵樣光凝治療主要用于彌漫水腫增厚的視網膜。相比于單用改良格柵法，格柵樣光凝術治療的優(yōu)越性在于更能改善視力和減輕斑點[2]。

2.1.4 閾下光凝治療 現(xiàn)在，一種僅限于視網膜色素上皮細胞（retinal pigment epithelial cells，RPE）層的閾下光凝法受到了極大的關注，因為它能減少很多激光光凝治療后的并發(fā)癥。閾下二極管激光可以有效提高DME患者的視力、減輕黃斑水腫，并能減少萎縮性瘢痕的產生。微脈沖療法也在激光曝光方式和時間的調整中應運而生。Takatsuna等[3]曾報道閾下微脈沖二極管激光療法對DME有效。傳統(tǒng)連續(xù)波激光治療時，在一次曝光過程中，激光的作用時間就是整個曝光時間，RPE細胞吸收熱能后造成連續(xù)性的組織升溫，升高的溫度足以使組織在短時間內達到蛋白凝固壞死。但是微脈沖激光治療時，其所采用的作用方式與傳統(tǒng)激光單一脈沖波完全不同，它是由一系列完整可重復的短脈沖組成，降低了高溫對視網膜的持續(xù)損傷。然而，閾下光凝治療還缺少大量的循證醫(yī)學證據。

但是，激光光凝終究還是一種破壞性的治療，其并發(fā)癥包括激光引起的視網膜及脈絡膜熱損傷、旁中心盲點形成等。激光前的一些危險因素，如術前視力、硬性滲出及腎衰竭等也要注意，需謹慎選擇合適的治療方案。此外，激光治療對于彌散性和頑固性DME沒有明顯效果，且只能維持原有的視力，不能改善。所以還需要有其他治療方式的介入，避免這樣的問題出現(xiàn)，或者使損失達到最小。

2.2 手術治療

2.2.1 單純玻璃體切除術 經睫狀體平坦部玻璃體切除術（pars plana vitrectomy，PPV）治療DME的明確指征：（1）持續(xù)黃斑水腫經光凝治療后不消退；（2）黃斑前玻璃體后皮質緊張收縮，對視網膜有牽拉；（3）黃斑區(qū)出現(xiàn)大量硬性滲出者（光凝效果一般不佳）。

其機制可能是切割玻璃體后，氧氣在玻璃體腔視網膜中從灌注良好的區(qū)域輸運到缺血區(qū)域的能力增強，也能在玻璃體腔內被視網膜吸收。PPV后光學相干斷層掃描（optical coherence to mography，OCT）檢查證實黃斑厚度明顯降低。

有研究采用PPV治療了87例存在玻璃體黃斑牽引的DME患者，38%患者術后視力提高≥2行，黃斑中心凹厚度平均減少了160μm[4]。這說明PPV對治療存在玻璃體黃斑牽引的DME患者有良好效果。

然而，還有很多學者的看法不盡相同，他們認為PPV治療黃斑水腫缺乏大量的隨機對照研究，即使少數的幾篇樣本量也很小，不論是其有效性還是安全性，尚需更多研究加以驗證。

2.2.2 PPV聯(lián)合內界膜剝除術 現(xiàn)在PPV是否應聯(lián)合視網膜內界膜剝除術還沒有明確的定論。有研究認為，內界膜剝除可使玻璃體后皮質完全與視網膜分離，PPV術中殘存的玻璃體后皮質能被徹底清除，而且對黃斑水腫有更好的療效。也有研究認為，作為Müller細胞的足突，黃斑內光感受器細胞會因為內界膜剝除而損傷加劇，吲哚青綠等染料也可能對黃斑區(qū)產生毒性作用。綜上，我們仍需要更多的試驗和研究來明確內界膜剝除的適應證。

2.2.3 PPV聯(lián)合視網膜光凝治療 除了聯(lián)合內界膜剝除術，采用PPV聯(lián)合視網膜局部光凝或全視網膜光凝治療伴有大量硬性滲出的DME患者，也能使其視力得到改善。但是，有研究顯示，單純行PPV的患者視力的提高優(yōu)于聯(lián)合激光組。所以還需要更多的研究給予證實。

2.3 藥物治療

2.3.1 糖皮質激素 對于傳統(tǒng)的激光光凝和PPV治療無效的病例，采用玻璃體腔內注射激素治療會取得較好的療效。糖皮質激素可以通過抑制花生四烯酸途徑起到抗炎作用，下調VEGF表達，抑制眼內新生血管，促進BRB功能恢復等多種機制減輕黃斑水腫。目前臨床應用較多的主要有曲安奈德（triamcinolone acetonide，TA）、氟輕松（fluocinolone acetonide）、緩釋型地塞米松（dexamethasone）等。（1）玻璃體腔內注射TA。印用TA是一種長效疏水性糖皮質激素懸浮液制劑，其通過多種機制作用于數個細胞間通路減輕黃斑水腫，減少局部炎癥介質，穩(wěn)定細胞膜和增強其緊密連接以增強BRB的功能，自從首次報道玻璃體腔內注入TA可有效治療葡萄膜炎所致的黃斑水腫以來，其對傳統(tǒng)激光治療無效的DME的療效也被認為是顯著的[5]，玻璃體腔內注射TA雖然在短期內的效果要好于激光，其療效會隨著TA的代謝而完全消失。薈萃分析結果表明，對激光光凝難以治療的DME患者，行玻璃體腔注射TA可在短期內提高視力，但遠期效果還不能肯定[6,7]，并且需要每3～6個月重復注射才能維持療效[8]。重復的注射會帶來風險，玻璃體腔注射TA可出現(xiàn)眼壓升高、白內障等并發(fā)癥。所以，僅僅肯定TA的治療效果是不夠的，對其的應用和注射后的隨訪也至關重要。（2）玻璃體腔內激素緩釋顆粒植入。鑒于糖皮質激素重復注射等帶來的風險，球內激素緩釋顆粒植入治療成為了研究的熱點，此方法可以減少重復注射帶來的危害，主要有氟輕松緩釋顆粒以及地塞米松緩釋顆粒。Boyer等[8]研究小組進行了地塞米松緩釋顆粒治療DME臨床試驗，結果顯示，地塞米松緩釋顆粒在提高視力、減少血管滲漏方面有突出表現(xiàn)，安全性也良好。一項前瞻性臨床對照試驗研究顯示[9]，對頑固性DME予氟輕松緩釋系統(tǒng)持續(xù)眼部給藥，隨訪4年后視力可得到改善，黃斑水腫減輕，而0.59mg/d氟輕松持續(xù)給藥組對頑固性及復發(fā)性DME治療非常有效[10]。

2.3.2 玻璃體腔內注射抗VEGF藥物 現(xiàn)在，抗VEGF類成為了治療DME的新寵。VEGF能增加DME患者視網膜血管的通透性，患者病情越重體內VEGF水平越高。如今，抗VEGF的種類也有很多，目前臨床上應用的VEGF抑制劑主要有培加他尼（pegaptanib）鈉、貝伐珠單抗（bevacizunmb）和雷尼珠單抗（ranibizumab）。（1）培加他尼鈉是一種選擇性VEGF-165抗體，最早被美國食品藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準用于玻璃體腔注射治療相關老年性黃斑變性（age-related macular degeneration，AMD）。一項臨床雙盲隨機對照試驗證明，玻璃體腔注射培加他尼鈉0.3mg能有效治療DME[11]。在培咖他尼鈉的Ⅱ期臨床試驗中，260例DME患者經過54周治療后，有37%的患者最佳矯正視力至少提高≥2[12]。（2）貝伐珠單抗是對所有VEGF-A都有抑制作用的重組人單克隆抗體，可以同VEGF的所有異構體高親和力結合，間接阻斷VEGF和其受體的結合。貝伐珠單抗已被FDA批準用于各種癌癥的靜脈化療，近幾年才開始成為治療DME的新研究方向。玻璃體腔內注射貝伐珠單抗的優(yōu)勢是短期內非常有效[13]。其價格便宜，在PPV術前使用，能有效縮短手術時間、減少術中滲血和術后出血、預防再出血、加速玻璃體清潔、減少新生血管形成等，為手術治療帶來了諸多方便。Soheilian等[13]將150只眼隨機分為貝伐珠單抗單用組和與曲安奈德伍用組以及單獨激光組，結果僅單用組在隨訪24周時患者視力得到改善，但3組中心視網膜厚度的改變無差別，這也證明了其治療的優(yōu)勢。還有研究表明，將DME患者隨機分為注射貝伐珠單抗組和注射曲安奈德組，隨訪4個月時發(fā)現(xiàn)，兩組間的厚度減少沒有統(tǒng)計學意義[14]。有學者通過薈萃分析得出：玻璃體腔內注射貝伐珠單抗目前只有在短期隨訪中療效明顯優(yōu)于激光光凝，但其長效作用仍需大量研究[15]。相對于皮質醇類藥物，研究發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗能更有效地減少VEGF的表達，但是只有重復注射才能維持這一療效。而在劑量的使用上，由于缺少大樣本量的研究，所以尚待繼續(xù)比較和試驗。（3）雷尼珠單抗是人源化單克隆抗體結合的Fab片段VEGF-A亞型，從而抑制其信號轉導通路，于2006年被FDA批準用于治療滲出性AMD以及視網膜靜脈阻塞相關的黃斑水腫。研究顯示，雷尼珠單抗的耐受性也比較好，但腦卒中等原因死亡風險略高于對照組[16]?，F(xiàn)在研究已經證實，相比于激光光凝治療，玻璃體腔內注射雷尼珠單抗對DME的效果更明顯[17]。為了更好地研究雷尼珠單抗的作用，Nguyen等[17]通過前瞻性隨機對照試驗將樣本分為雷尼珠單抗組、激光治療組和兩者伍用抗療3組，在隨訪至6個月時，單用組和伍用組視力提升的平均值分別為7.24和3.80個字母，激光組反而下降了0.43個字母。但作者也指出，據此說明雷尼珠單抗的療效還為時過早，因為激光治療的目的本身就是恢復解剖結果，減少視力下降，可以不改善視力，此項研究仍需加長隨訪時間[18]。另一項研究顯示，雷尼珠單抗聯(lián)合激光光凝治療比TA聯(lián)合激光光凝以及單純激光治療視力提升更多，前兩者在黃斑厚度的減輕上相比無明顯差異，但遠遠大于單純激光光凝組[19]。至于雷尼珠單抗的用量，由于樣本量小，缺少更多的數據研究。綜上，雷尼珠單抗體的劑量、安全性和聯(lián)合使用的問題尚需大樣本長期隨訪的對照試驗驗證。

2.3.3 抗血管內皮生長因子重組蛋白 大規(guī)模多中心Ⅱ期臨床試驗已經評估VEGFTrap（一種可溶性VEGF受體融合蛋白標志物，可以結合所有VEGF-A亞型）的有效性與安全性。首次發(fā)病的DME患者經過24周治療后，結果表明，0.5mg劑量組患者中最佳矯正視力提高8個字母，而2mg劑量組可提高11個字母。

雖然VEGF抑制劑已被廣泛地應用于臨床，有研究表明，短期球內注射貝伐珠單抗并未增加藥物相關性眼病和全身不良反應的比率，但長期使用是否會有安全隱患尚有疑問[20]。需要提醒的是，抗VEGF藥物可引起心血管疾病、腎功能異常等全身不良反應，以及眼部不適、前房反應等局部不良反應。此外，重復注射的經濟負擔也是不容忽視的因素。

2.3.4 蛋白激酶C抑制劑 蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）是細胞因子反應的信息分子，在黃斑水腫的發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。Zhu等[21]研究證明，在糖尿病早期即可發(fā)生內皮素?1（endothelin-1，ET-1）的過度表達和PKC的激活，而PKC抑制劑能夠下調ET-1的表達，同時抑制VEGF的作用，抑制新生血管的形成。目前研究較多的PKC抑制劑有PKC-412和甲磺酸水合物（ruboxistaurin）。

其實在臨床上還有許多方法可以緩解甚至改善DME。生長激素抑制素類似物——奧曲肽（善得定，octreotide）可安全有效地治療DME。另有一種大環(huán)內酯抗生素類免疫抑制劑——西羅莫司（sirolimus）可以有效抑制VEGF介導的通透性。Gupta等[22]研究認為阿托伐他?。╝torvastatin）作為臨床治療DME的附加治療能減少滲出和脂類物質的移動。中藥鹽酸川芎嗪（ligustrazine）可有效促進黃斑水腫吸收，縮短療程，提高視力。另有研究通過補氧增加視網膜氧供，減輕黃斑水腫，當黃斑厚度下降到一定程度時，激光光凝作用就能更好地體現(xiàn)[23]。

2.4 聯(lián)合治療

在探索臨床治療的道路上，將多種已有的治療方式聯(lián)合使用，能夠取長補短，往往會有更好的效果，DME的治療方案也不例外。通過聯(lián)合治療，藥物劑量降低、副反應減低、經濟負擔減輕、安全性和療效提高等都可能實現(xiàn)。比如將激素、抗VEGF藥物和貝伐珠單抗聯(lián)合使用對于激光治療無效的患者有良好的效果[24]。許多臨床試驗已經正式使用抗VEGF藥物和激光聯(lián)合治療。玻璃體腔內注射TA也可以和PPV聯(lián)合使用，TA可以增加玻璃體的可視性，在手術中便于玻璃體的完全切割，大幅提高安全性，也可以保護手術后BRB不受破壞。但是，具體哪幾種治療方法聯(lián)合、怎么使用，尚需臨床工作者和研究人員更多地摸索。

3 展 望

隨著年齡的增長，眼科疾病的發(fā)病率逐年上升，白內障、黃斑病變、視網膜病變等受到越來越多眼科醫(yī)師的關注和研究。其中，老年性DME復雜的發(fā)病機制和多樣的治療方式是需要進一步研究的內容。但是，目前已有的治療手段還是帶有一定破壞性，受損細胞的結構和功能無法挽回。這對于身體狀態(tài)普遍較差的老年人更是打擊。所以，在探討如何聯(lián)合治療使療效更明顯的同時，如何早期診斷和有效地預防DME、甚至糖尿病的發(fā)生至關重要。相信隨著科學的進步和人類的不斷探索與追求，及早地診斷、安全長期有效的治療方案會給眼科疾病治療提供更多的方法，為受DME困擾的老年人帶來光明。

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（編輯: 李菁竹）

Advances in pathogenesis and treatment of diabetic macular edema

SUN Qing-Lei, LUO Yuan-Yuan, SONG Ying, LIU Lin*

(Department of Ophthalmology, Renji Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200127, China)

There are about 93 million patients with diabetic retinopathy (DR) all over the world. Among them, 17 million are proliferative DR, 21 million have diabetic macular edema (DME), and 28 million have a threat of vision loss. With aging, DME has become a main cause of vision loss in the patients suffering from diabetes mellitus. Though its pathogenesis is not clear yet, evidence shows that break-down of the inner and outer blood-retinal barrier might be involved in the incidence and development of DME. At present, the treating methods of DME include retinal laser photocoagulation, application of glucocorticoids, intravitreous injection of anti-vascular endothelial growth factor (VEGF), administration of inhibitor of protein kinase C, vitrectomy,. However, each method has its advantages and disadvantages. The combined treatment has a bright future for its fewer repetitions, higher efficacy and great safety. In this paper, we reviewed current research status and future development trends of DME treatment for the elderly.

diabetic macular edema; diabetes mellitus; laser coagulation; vitrectomy; drug delivery system; anti-VEGF

(124119a9500),(PW2013D-1),(SHDC12013905).

R774.5

A

10.11915/j.issn.1671?5403.2015.01.010

2014?12?16;

2015?01?06

上海市科學技術委員會科研計劃項目（124119a9500）；上海市浦東新區(qū)衛(wèi)生局衛(wèi)生（計生）科技項目（PW2013D-1）；上海申康醫(yī)院發(fā)展中心郊區(qū)三級醫(yī)院臨床能力建設項目（SHDC12013905）

柳 林, E-mail: 18918358758@163.com