腎上腺糖皮質(zhì)激素聯(lián)合ACEI/ARB 治療原發(fā)性IgA 腎病的療效觀察

潘璐璐 蔡 暉 周志宏 潘 敏 吳樂燦

原發(fā)性IgA 腎病(IgA nephropathy，IgAN)是我國最常見的原發(fā)性腎小球腎炎，也是目前造成終末期腎臟病的主要原因之一。IgAN 的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前認(rèn)為自身免疫、炎癥激活、遺傳和環(huán)境因素等機(jī)制參與其中。腎上腺糖皮質(zhì)激素(激素)治療對(duì)于延緩IgA 腎病患者腎功能進(jìn)展仍存在爭(zhēng)議，雖然有臨床觀察發(fā)現(xiàn)激素能夠改善部分IgA 腎病患者腎功能進(jìn)展速度，但KDIGO2012 指南認(rèn)為，僅有較弱的證據(jù)表明激素能夠提供額外益處，同時(shí)該指南也指出目前只有少量的隨機(jī)對(duì)照臨床研究比較激素治療和非激素治療對(duì)IgAN 腎功能進(jìn)展作用的差異，因此該指南尚不能獲得明確證據(jù)證明激素治療的療效。

本研究收集經(jīng)腎活檢確診并長(zhǎng)期正規(guī)隨訪的IgAN 患者的臨床資料，回顧性分析激素治療及非激素治療對(duì)IgAN 患者腎功能進(jìn)展的影響，以評(píng)價(jià)激素治療原發(fā)性IgA 腎病的療效。

對(duì)象與方法

1.臨床資料:納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)腎活檢確診為原發(fā)性IgAN并長(zhǎng)期正規(guī)隨訪患者;②患者年齡＞18 歲且＜75 歲;③隨訪時(shí)間＞6 個(gè)月;④隨訪過程中持續(xù)使用ACEI/ARB 藥物來控制蛋白尿;排除標(biāo)準(zhǔn):①使用過其他免疫抑制劑，如環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯、環(huán)孢素A、FK506 等;②有嚴(yán)重并發(fā)疾病，如肝硬化、心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病、先天性心臟病、重度肥胖、糖尿病、惡性高血壓、血液系統(tǒng)疾病等。資料收集:詳細(xì)收集患者的一般狀況、治療方案及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果;采用簡(jiǎn)化MDRD 公式計(jì)算估計(jì)腎小球?yàn)V過率(eGFR)，eGFR［ml/(min·1.73m2)］ = 186 × ［血 清 肌 酐(mg/dl)］-1.154× ［年 齡(歲)］-0.203×(0.742 女性);以是否使用過激素治療分為激素組和對(duì)照組;以血肌酐翻倍作為評(píng)價(jià)腎臟預(yù)后不良的終點(diǎn)事件。激素治療方案:潑尼松片0.5 ～1.0mg/(kg·d)治療4 ～8 周，之后逐漸減至0.2mg/(kg·d)治療，總療程6 ～8 個(gè)月。

2.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:所有統(tǒng)計(jì)均采用SPSS 15.0 軟件計(jì)算，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)或中位數(shù)(25% ～75%百分位數(shù))表示，正態(tài)分布數(shù)據(jù)的采用t 檢驗(yàn)或單因素方差分析，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用Mann-Whitney 法統(tǒng)計(jì)。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.一般狀況:共92 例原發(fā)性IgAN 患者符合標(biāo)準(zhǔn)納入隨訪，隨訪時(shí)間6 ～136 個(gè)月，平均隨訪時(shí)間27.8 個(gè)月，其中女性患者50 例，占54.3%。激素組40 例，占43.5%，對(duì)照組52 例，占57.5%。兩組間的性別、年齡、出現(xiàn)肉眼血尿的比例和隨訪時(shí)間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，詳見表1。

表1 入組患者一般狀況及預(yù)后比較

2.隨訪前后兩組的臨床指標(biāo)及實(shí)驗(yàn)室結(jié)果:隨訪前兩組比較，激素治療組的舒張壓、24h 尿蛋白定量高于對(duì)照組(P 均＜0.05)。隨訪末兩組比較，激素治療組的舒張壓、平均動(dòng)脈壓、24h 尿蛋白定量低于對(duì)照組(P 均＜0.05)。組內(nèi)比較，對(duì)照組隨訪末血肌酐較隨訪前升高(P ＜0.05)，激素組隨訪末血漿白蛋白較隨訪前升高(P ＜0.05)、隨訪末24h 尿蛋白定量較隨訪前降低(P ＜0.01)。組間比較eGFR 的變化發(fā)現(xiàn)雖然隨訪前后對(duì)照組和激素組的eGFR 水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是隨訪前對(duì)照組的eGFR 平均值高于激素組，而在隨訪結(jié)束，對(duì)照組的eGFR 平均值低于激素組，比較兩組eGFR 在隨訪前后的差值顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。隨訪結(jié)束，在對(duì)照組肌酐翻倍患者有8 例，其中2 例進(jìn)入透析，而激素組無患者出現(xiàn)肌酐翻倍，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P =0.009)，詳見表2。

表2 隨訪前后不同治療組臨床資料比較

討 論

慢性腎小球腎炎仍是我國終末期腎臟病的首要病因，在筆者所在科室維持性血液透析患者中，34.1%患者的原發(fā)病為慢性腎小球腎炎，而IgAN 又是我國原發(fā)性腎小球疾病的主要類型，占45.26% ～58.20%，其10 年的腎臟存活率分別為85. 1% 和77.1%［1，2］。近期雖然KDIGO 提出基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的IgAN 治療意見，但I(xiàn)gAN 的治療方案仍存在爭(zhēng)議。

蛋白尿被大量研究證實(shí)是預(yù)測(cè)IgAN 預(yù)后的最強(qiáng)獨(dú)立危險(xiǎn)因子，且具有數(shù)量依賴效應(yīng)。但是蛋白尿具體的界值還不清楚，部分研究認(rèn)為是 ＜0.5g/d，但也有研究發(fā)現(xiàn)降蛋白尿降至1g/d 以下時(shí)，IgAN的預(yù)后就能出現(xiàn)顯著改善［3］。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑(ACEI/ARB)能夠有效降低尿蛋白，延緩腎功能進(jìn)展，這已被多項(xiàng)臨床研究所證實(shí)，但尚未有嚴(yán)格的臨床研究達(dá)到足夠長(zhǎng)的隨訪時(shí)間可以證實(shí)ACEI/ARB 減少終末期腎臟病發(fā)生率的作用［4，5］。在本研究中所有患者均服用ACEI 或ARB 藥物，在隨訪結(jié)束時(shí)，對(duì)照組尿24h尿蛋白定量較隨訪前下降，但由于隨訪例數(shù)不足，且24h 尿蛋白定量波動(dòng)較大，因此差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

激素在IgAN 治療中的價(jià)值仍存在較大爭(zhēng)議，KDIGO 指南中認(rèn)為僅有較弱的證據(jù)表明激素可以改善腎臟預(yù)后。Pozzi 等［6］認(rèn)為對(duì)于中等量蛋白尿及腎功能正常的IgAN 患者，用大劑量激素靜脈沖擊聯(lián)合小劑量［0.5mg/(kg·d)］隔日口服治療6 個(gè)月，可降低尿蛋白保護(hù)腎功能，而且短期的激素治療也能使腎功能長(zhǎng)期獲益。而且有研究也發(fā)現(xiàn)在ACEI/ARB 基礎(chǔ)上加用激素治療，能夠更有效降低蛋白尿改善腎臟預(yù)后［7］。筆者的研究顯示激素組患者在治療前尿蛋白水平顯著高于對(duì)照組，這也符合臨床常規(guī)對(duì)病情較重的IgAN 患者使用激素的習(xí)慣。治療后，激素組患者的24h 尿蛋白定量顯著下降(P ＜0.01)，而且筆者的數(shù)據(jù)也顯示血漿白蛋白水平也在治療后有顯著升高，其差異同樣有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這說明在尿蛋白排泄改善后，IgAN 患者的血漿白蛋白水平升高，顯示在ACEI/ARB 的基礎(chǔ)上加用激素治療可以進(jìn)一步降低蛋白尿的排泄，提高血漿白蛋白水平。

較弱證據(jù)顯示初始的腎小球?yàn)V過率(GFR)水平能夠反映腎臟預(yù)后［3］。本研究數(shù)據(jù)顯示對(duì)照組患者在治療前GFR 水平高于治療組，但在治療后，激素組的GFR 水平高于對(duì)照組，且比較兩組治療前后GFR的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)本研究還比較了血肌酐水平的變化，也發(fā)現(xiàn)對(duì)照組的血肌酐水平在治療后有顯著上升，而激素組無明顯改變，另外筆者采用血肌酐翻倍作為終點(diǎn)事件顯示對(duì)照組有8 例患者出現(xiàn)肌酐翻倍，而激素組無患者出現(xiàn)肌酐翻倍，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此可見激素聯(lián)合ACEI/ARB 治療能夠延緩腎功能進(jìn)展，改善腎臟預(yù)后。許多研究提示ACEI/ARB 可延緩腎功能進(jìn)展，本研究中由于未設(shè)陰性對(duì)照組，結(jié)果未提示。

血壓控制可以改善尿蛋白排泄，延緩腎臟功能進(jìn)展。本研究數(shù)據(jù)顯示激素組舒張壓較對(duì)照組下降，但其是否為激素治療的結(jié)果尚需進(jìn)一步證實(shí)，若為激素治療結(jié)果，這亦可能為減少尿蛋白的機(jī)制之一。

綜上所述，激素聯(lián)合ACEI/ARB 治療IgAN 可以有效降低尿蛋白排泄，延緩腎功能進(jìn)展，改善患者預(yù)后。雖然在筆者隨訪患者中并未出現(xiàn)激素的嚴(yán)重不良反應(yīng)，但已有報(bào)道激素長(zhǎng)期治療可能出現(xiàn)感染、類固醇性糖尿病、消化道出血、股骨頭壞死等不良反應(yīng)，因此需要密切隨訪，定期監(jiān)測(cè)各項(xiàng)指標(biāo)，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

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2 王偉銘，賈曉媛，潘曉霞，等. 單純激素、激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺和激素聯(lián)合麥考酚酯治療腎功能不全I(xiàn)gA 腎病的臨床研究［J］. 上海交通大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版，2013，33(2):162 -167，173

3 Kidney Disease:Improving Global Outcomes (KDIGO)Glomerulonephritis Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis［J］. Kidney inter Suppl，2012，2:139 -274

4 Coppo R，Peruzzi L，Amore A，et al. IgACE:a placebo-controlled，randomized trial of angiotensin - converting enzyme inhibitors in children and young people with IgA nephropathy and moderate proteinuria［J］. J Am Soc Nephrol，2007，18(6):1880 -1888

5 Li PK，Leung CB，Chow KM，et al. Hong Kong study using valsartan in IgA nephropathy (HKVIN):a double-blind，randomized，placebo-controlled study［J］. Am J Kidney Dis，2006，47(5):751 -760

6 Pozzi C，Andrulli S，Del Vecchio L，et al. Corticosteroid effectiveness in IgA nephropathy:long-term results of a randomized，controlled trial［J］. J Am Soc Nephrol，2004，15(1):157 -163

7 Horita Y，Tadokoro M，Taura K，et al. Prednisolone co-administered with losartan confers renoprotection in patients with IgA nephropathy［J］. Ren Fail，2007，29(4):441 -446