心力衰竭防治領(lǐng)域的進(jìn)展與思考

劉 玥 馬曉昌 陳可冀

心力衰竭不僅是所有心臟病患者自然病程的歸宿，且已成為影響人類壽命的重大的全球性公共健康問題?，F(xiàn)已證實(shí)并被共識，個(gè)體壽命與及時(shí)預(yù)防和治療中老年慢性疾病有著極其重要的聯(lián)系［1］。2014 年8 月和12 月分別最新發(fā)布的中國與美國心血管病報(bào)告統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，目前中國約有450 萬心力衰竭患者，而在美國為570 萬，且預(yù)計(jì)到2030 年，這個(gè)數(shù)字將會高達(dá)800 萬［2，3］。隨著人口老齡化的不斷進(jìn)展，心力衰竭發(fā)生人數(shù)還在逐年上升。在發(fā)達(dá)國家和65歲及以上的住院患者中，心力衰竭也是最常見的臨床診斷。盡管近年來治療領(lǐng)域已經(jīng)取得了一些進(jìn)展，但是心力衰竭的預(yù)后比大多數(shù)癌癥都要差，因此不斷尋求新的治療心力衰竭的藥物與方法成為全球心血管病專家關(guān)注的焦點(diǎn)與熱點(diǎn)。

國際著名心臟病學(xué)專家Braunwald 教授應(yīng)邀于2014 年4 月24 日在英國倫敦舉行的主題為《At the Limits:Cardiology，Diabetes，Nephrology 2014》的學(xué)術(shù)研討會上，以《The war against heart failure:the Lancet lecture》為題發(fā)表了主題學(xué)術(shù)演講，深獲好評。2014 年11 月《Lancet》全文發(fā)表了上述演講內(nèi)容［4］，《Nat Rev Cardiol》也發(fā)表了題為《10 Years of progress in HF research—what have we learned?》的述評［5］。本文主要結(jié)合以上兩篇文章對近年來心力衰竭研究的新進(jìn)展做些介紹及提出相關(guān)思考。

一、心力衰竭研究進(jìn)展

1.器械治療:(1)植入型心室再同步化治療(cardiac resynchronization therapy，CRT):過去20 年里，心血管介入治療領(lǐng)域最為巨大的進(jìn)展之一就是心臟再同步化治療(CRT)被應(yīng)用于射血分?jǐn)?shù)減少心力衰竭(HFrEF)患者的治療。大量臨床研究表明，接受CRT治療能明顯改善NYHA(紐約心功能分級)Ⅲ～Ⅳ級HFrEF 患者預(yù)后，能夠改善頑固性心力衰竭患者的癥狀、提高運(yùn)動耐量、引起左心室重構(gòu)逆轉(zhuǎn)，從而降低心力衰竭再入院率及心血管死亡?，F(xiàn)行心力衰竭治療指南推薦所有QRS 延長(＞150ms)的HFrEF 患者均接受CRT 治療。(2)左心室輔助裝置(left ventricular assistance devices ，LVADs):人工心臟技術(shù)的出現(xiàn)能對衰竭心臟的泵血功能進(jìn)行有效的補(bǔ)償，目前已成為治療終末期心力衰竭的重要手段之一。但隨著終末期心力衰竭患者的不斷增多、供體的有限，作為輔助型人工心臟中最常見一種的LVADs，正成為這些患者的一項(xiàng)治療選擇。LVADs 作為一種替代治療，現(xiàn)在已經(jīng)越來越多地用于重度心力衰竭患者，在部分選定的患者中，LVADs 不但可使心肌功能恢復(fù)，并且可移除這個(gè)裝置。對于那些不適合心臟移植的患者選擇外科植入LVADs 未來可能會成為普遍選擇。但值得注意的是，其高昂的醫(yī)療費(fèi)用及出血、栓塞和感染等嚴(yán)重并發(fā)癥目前仍限制了LVADs 的廣泛使用。

2.藥物治療:相對于器械治療，心力衰竭的藥物治療發(fā)展較慢，既往一直采用β 受體阻滯劑和腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)阻斷劑為核心的神經(jīng)激素抑制療法。近年來，僅醛固酮受體拮抗劑地位有所提升。備受矚目的PARADIGM -HF 試驗(yàn)于2014 年8 月30 日在2014 年歐洲心臟病協(xié)會年會(ESC)上公布，該研究中的藥物為復(fù)方制劑LCZ696［血管緊張素受體拮抗劑(ARB)聯(lián)合腦啡肽酶抑制劑］，研究結(jié)果表明，和傳統(tǒng)的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)類藥物依那普利相比，使用LCZ696 的慢性心力衰竭患者因心力衰竭而住院的次數(shù)減少且其因心血管病死率也有明顯下降，具有優(yōu)越的臨床療效和相對的安全性，LCZ696 有望替代ACEI 成為射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭(HFrEF)患者的標(biāo)準(zhǔn)治療用藥。

心力衰竭的發(fā)生亦與心肌細(xì)胞內(nèi)鈣循環(huán)的異常有著非常密切的關(guān)系。研究者正在努力通過增加肌球蛋白對Ca2+的敏感度來治療心力衰竭。在此領(lǐng)域目前正在研發(fā)的新型藥物名為omecamtiv mecarbil，是一種心肌肌球蛋白激動劑，在英國進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲臨床研究顯示其能特異性增加心肌收縮力、延長心肌收縮時(shí)間，增加心臟搏出量和心排出量。進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

3.基因治療(gene therapy):隨著分子生物學(xué)、轉(zhuǎn)基因技術(shù)及載體技術(shù)的不斷發(fā)展，基因治療已逐漸成為治療心力衰竭新的突破點(diǎn)。SERCA2a 是肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+-ATP 酶的一個(gè)亞型(2a)，SERCA2a 活性下降是心臟收縮不良、心肌細(xì)胞擴(kuò)大導(dǎo)致心力衰竭的主要原因之一。因此通過轉(zhuǎn)基因上調(diào)SERCA2a 受體數(shù)量或提高其活性成為治療慢性心力衰竭的一項(xiàng)策略，SERCA2a 基因轉(zhuǎn)導(dǎo)治療的1 期臨床研究顯示出其具有良好的安全性，以CUPID 命名的2 期臨床研究納入39 名心力衰竭患者，接受冠脈內(nèi)注射SERCA2a1型腺相關(guān)病毒或安慰劑，結(jié)果表明基因轉(zhuǎn)染或能改善相關(guān)終點(diǎn)并能減少心血管事件，且隨訪3 年該轉(zhuǎn)基因的表達(dá)及臨床改善得以持續(xù)，并表現(xiàn)出較好的安全性及耐受性，目前在10 個(gè)國家進(jìn)行的納入200 名心力衰竭患者的CUPID 2b 研究也接近完成。

4.微小RNAs:微小RNAs(miRNAs)是在真核生物中發(fā)現(xiàn)的一類內(nèi)源性的具有調(diào)控功能的非編碼RNA，已發(fā)現(xiàn)多種miRNAs 與心力衰竭的發(fā)生密切相關(guān)。這些異常表達(dá)的miRNAs 活動可以被一種新型藥物阻斷，即miRNAs 拮抗劑，部分藥物已在心力衰竭動物模型被證實(shí)可以改善心臟功能。有研究發(fā)現(xiàn)并確定了miR -25 的小片段RNA 能夠阻斷SERCA2a 基因，而注入能夠抑制miR -25 表達(dá)的小分子可顯著終止小鼠心力衰竭進(jìn)展，還能提高小鼠的心臟功能和生存時(shí)間。同時(shí)發(fā)現(xiàn)miR4235p，miRNAs -34、miRNAs-192 及miRNAs -194 等有望成為心力衰竭有意義的生物學(xué)標(biāo)志物。

5.干細(xì)胞治療(stem cell therapy):干細(xì)胞能夠被用來對抗由端粒降解導(dǎo)致的心臟細(xì)胞衰老過程。端粒是位于染色體末端的“帽子”結(jié)構(gòu)，可以促進(jìn)細(xì)胞復(fù)制，當(dāng)端粒破裂時(shí)，就會產(chǎn)生衰老和疾病。通過基因修飾方法，增加活體干細(xì)胞的端粒長度和活性，能夠增加心臟干細(xì)胞增殖，這些都是對抗心力衰竭的有效手段。在Rostock Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，32 例心肌梗死后伴有缺血性心力衰竭患者，血運(yùn)重建時(shí)于心肌內(nèi)注射CD133+骨髓源性單核細(xì)胞，隨訪6 個(gè)月治療組左心室射血分?jǐn)?shù)提高5.8%，5 年隨訪內(nèi)無不良心血管事件發(fā)生［6］。一項(xiàng)雙盲研究對再灌注心肌梗死患者經(jīng)靜脈注射異體間充質(zhì)干細(xì)胞，隨訪6 個(gè)月發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞組左心室射血分?jǐn)?shù)提高更明顯(7.3% vs 3.4%)［7］。多項(xiàng)干細(xì)胞治療心力衰竭的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，自體骨髓單核細(xì)胞或自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(可以做成冷凍的現(xiàn)成產(chǎn)品)為臨床前和早期心力衰竭臨床試驗(yàn)帶來了一線希望［8］。

Braunwald 教授指出，戰(zhàn)勝心力衰竭首要的是預(yù)防心力衰竭，積極預(yù)防心臟疾病的進(jìn)展。近年來在缺血性心臟疾病的一級和二級預(yù)防、積極治療高血壓和心力衰竭前期方面，已經(jīng)取得了一些進(jìn)展。然而，心力衰竭的預(yù)防還需要個(gè)人、機(jī)構(gòu)、組織、政府的配合，還需要大型的教育項(xiàng)目以及個(gè)人生活方式的改變。其次需要改善心力衰竭的治療，為了達(dá)到最佳結(jié)果，以上新方法的聯(lián)合應(yīng)用有可能是必要的，并提出了心力衰竭個(gè)體化治療的重要性。

二、思考與展望

心力衰竭的治療近年來取得了長足的進(jìn)步，隨著新藥、新器械及正在發(fā)展的干細(xì)胞和基因治療的出現(xiàn)，為未來戰(zhàn)勝心力衰竭帶來了一線希望，射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者的預(yù)后正在改善，個(gè)體壽命得到延長。但是，急性心力衰竭和射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭治療依舊未取得突破。未來，將基于基因組信息、蛋白質(zhì)組學(xué)以及代謝組學(xué)等多學(xué)科創(chuàng)新研究成果綜合考慮制定診療方案的個(gè)體化心力衰竭治療必將成為研究焦點(diǎn)，如2014 年發(fā)表在《JACC》上的一項(xiàng)臨床研究顯示，一種由腸道菌群產(chǎn)生的代謝物在心力衰竭患者中空腹血漿水平明顯高于無心力衰竭的受試者，同時(shí)發(fā)現(xiàn)，由腸道菌群分解食物中的肉毒堿和其他營養(yǎng)物質(zhì)產(chǎn)生代謝物——三甲胺 - N - 氧化物(TMAO)，隨其基線濃度的升高，心力衰竭患者的5年病死率明顯升高，此研究首次揭示了TMAO 水平升高與心力衰竭患者的不良預(yù)后的聯(lián)系［9］。另一方面，容量負(fù)荷過重是心力衰竭患者反復(fù)住院的主要原因，鈉潴留是其核心的病理生理環(huán)節(jié)。血液超濾是治療液體潴留的“金標(biāo)準(zhǔn)”，現(xiàn)有證據(jù)表明血液超濾治療能改善心力衰竭轉(zhuǎn)歸，降低再住院率［10］。

中醫(yī)藥對治療心力衰竭積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，根據(jù)傳統(tǒng)中醫(yī)辨證論治原則應(yīng)用某些中醫(yī)方藥與西藥聯(lián)用有協(xié)同增效、減輕不良反應(yīng)等作用，具有較好的臨床療效。近30 年來，國內(nèi)外研究者采用現(xiàn)代科學(xué)方法研究能夠改善心功能的中藥方劑，探索闡明其具體藥理機(jī)制，取得了一定進(jìn)展［11～13］。中藥現(xiàn)代化的一條必由之路就是采用現(xiàn)代科學(xué)方法評價(jià)其療效，讓中醫(yī)和西醫(yī)、中國人和外國人都能認(rèn)可和信服。這樣做不是苛求，而是科學(xué)［14］。目前應(yīng)用現(xiàn)代科學(xué)研究方法評價(jià)中西醫(yī)結(jié)合防治心力衰竭的臨床有效性及安全性成為研究熱點(diǎn)，在臨床研究及基礎(chǔ)研究領(lǐng)域都出現(xiàn)了一些高質(zhì)量的研究成果，有些中藥研究結(jié)果已被寫入2014 年中華醫(yī)學(xué)會心血管病專業(yè)委員會發(fā)布的《中國心力衰竭診斷與治療指南2014》之中，明確心力衰竭中醫(yī)證候特征是進(jìn)一步規(guī)范中醫(yī)診療，開展循證研究及臨床推廣應(yīng)用的前提條件［15，16］。目前心力衰竭中醫(yī)證候特征初步研究已經(jīng)取得共識，2014年制定的《慢性心力衰竭中醫(yī)診療專家共識》將心力衰竭中醫(yī)證型概括為氣虛血瘀、氣陰兩虛血瘀、陽氣虧虛血瘀3 種基本證型，均可兼見痰、飲等，對指導(dǎo)心力衰竭臨床治療起到一定作用［17］。作為中國獨(dú)有的醫(yī)學(xué)體系，相信未來隨著中西醫(yī)結(jié)合心力衰竭研究成果的不斷涌現(xiàn)及其在臨床的廣泛應(yīng)用，必將為具有中國特色的心力衰竭防治體系的形成、降低心腦血管疾病的發(fā)生率、病死率及延長人類壽命做出貢獻(xiàn)。

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