潰瘍性直腸炎治療的最新進(jìn)展

王明珠 譚詩(shī)云

潰瘍性直腸炎(UP)主要指在潰瘍性結(jié)腸炎中，炎癥僅局限于直腸部位的一類(lèi)疾病［1］。雖然其病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚，一般認(rèn)為與潰瘍性結(jié)腸炎(UC)一樣，是由遺傳易感個(gè)體對(duì)自身正常腸道菌群的異常免疫反應(yīng)所引起，而黏膜通透性增加、屏障功能降低亦為重要發(fā)病因素［2］?，F(xiàn)在UP 不僅在歐美國(guó)家為多發(fā)病，在亞洲國(guó)家的發(fā)生率也逐年上升;我國(guó)居民的發(fā)病年齡高峰在30 ～39 歲，發(fā)生率有增加趨勢(shì)［3］。長(zhǎng)期的流行病學(xué)研究表明，10 年內(nèi)，多達(dá)一半的UP 患者表現(xiàn)出向近端結(jié)腸發(fā)展甚至有些進(jìn)展為廣泛性結(jié)腸炎［4］。由于尚缺乏特異性措施治療本病，并發(fā)癥亦較嚴(yán)重，世界衛(wèi)生組織把它定為現(xiàn)代難治病。本文旨在利用現(xiàn)有的研究來(lái)對(duì)UP 的治療做一綜述，以期為目前臨床實(shí)踐提供參考。鑒于專門(mén)針對(duì)潰瘍性直腸炎治療的文獻(xiàn)較少，研究通常同時(shí)包括直腸炎及遠(yuǎn)端結(jié)腸炎。

一、潰瘍性直腸炎活動(dòng)期

1.藥物劑型:經(jīng)直腸給藥局部應(yīng)用美沙拉嗪是治療活動(dòng)性直腸炎的一線選擇［5］。首先，由于這種方式可直接作用于炎癥部位，與黏膜有足夠的接觸時(shí)間故可達(dá)到有效的藥物濃度。此外，局部給藥與血清藥物濃度無(wú)關(guān)，故不良反應(yīng)較罕見(jiàn)。藥物的劑型可分為栓劑，灌腸劑和泡沫劑，據(jù)報(bào)道，栓劑似乎比灌腸劑更合適直腸炎的治療，盡管灌腸劑可以到達(dá)脾曲，其最大的傳播長(zhǎng)度可達(dá)距肛緣11 ～40cm［6］。而泡沫狀美沙拉秦在治療左半結(jié)腸炎、直腸炎方面療效無(wú)明顯區(qū)別［7］。

2.5 -氨基水楊酸:Marshall 等［8］在1995 年對(duì)11項(xiàng)(778 例患者)含活動(dòng)性直腸炎或者遠(yuǎn)端結(jié)腸炎治療療效的研究進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果表明局部使用5 -ASA 其臨床緩解率明顯高于安慰劑組(31% ～80%vs 7% ～11%)。Watanabe 等［9］做了一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，該研究將UP 患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，分別給于1g 美沙拉嗪栓劑和安慰劑，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的內(nèi)鏡下緩解率要遠(yuǎn)高于對(duì)照組(83.8% vs 36.1% )，且用美沙拉嗪栓劑治療3 天后出血率較安慰劑組明顯下降。Marteau 等［10］報(bào)道，相同劑量的美沙拉嗪栓劑每天1 次(1 克/次)與每天兩次(500毫克/次)或每天3 次療效相同，且前者有更好的耐受性。多個(gè)研究均亦證實(shí)了誘導(dǎo)活動(dòng)性遠(yuǎn)端疾病緩解，其局部給于美沙拉嗪栓劑的最佳劑量為1g/d，更高劑量并沒(méi)有進(jìn)一步的影響，且增加了與此劑量相關(guān)的藥物毒性不良反應(yīng)［9，11］。關(guān)于美沙拉嗪栓劑治療UP的報(bào)道已較多，值得注意的是，Pontes 等［12］做了一項(xiàng)隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，首次報(bào)道了新藥德沙拉秦鈉治療UC其癥狀緩解率要高于美沙拉嗪(46.2% vs 12.5%)，尚未見(jiàn)該新藥在UP 治療中的報(bào)道。Safdi 等［13］報(bào)道美沙拉嗪栓劑及口服制劑聯(lián)合用藥對(duì)于距肛緣不超過(guò)50cm 的遠(yuǎn)端結(jié)腸炎，其癥狀緩解率及疾病活動(dòng)指數(shù)改變量比單獨(dú)使用任何一種劑型都較顯著。目前，尚未見(jiàn)專門(mén)的研究來(lái)評(píng)價(jià)美沙拉嗪栓劑及口服制劑聯(lián)合用藥治療直腸炎的療效。

3.糖皮質(zhì)激素:糖皮質(zhì)激素保留灌腸法可有效誘導(dǎo)潰瘍性直腸炎緩解［14］。Mulder 等［15］報(bào)道美沙拉嗪栓劑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素灌腸劑治療UP 可能是有益的，該研究指出二丙酸倍氯米松灌腸劑(3mg)與美沙拉嗪栓劑(2g)聯(lián)合使用，其臨床療效、內(nèi)鏡下和組織學(xué)改善情況比單獨(dú)使用兩者中任何一種都更顯著。與灌腸劑相比，糖皮質(zhì)激素口服制劑具有代謝迅速及全身生物利用度低等特點(diǎn)，且較全身靜脈滴注糖皮質(zhì)激素伏作用少。Danese 等［16］報(bào)道一種新藥布奈地德-MMX 口服劑對(duì)于輕中度活動(dòng)性UC 患者不僅療效好，且安全性高，并建議用于5 -ASA 治療失敗患者行靜脈滴注糖皮質(zhì)激素前。對(duì)于口服糖皮質(zhì)激素治療亦失敗的患者，可靜脈滴注糖皮質(zhì)激素強(qiáng)化治療，90%的患者可得到緩解。一般靜脈滴注的藥物劑量為強(qiáng)的松龍60mg/d 或氫化可的松100 毫克/次，每天4 次，最多使用7 ～10 天［17］。雖然靜脈滴注糖皮質(zhì)激素已被廣泛應(yīng)用在UC 的治療，但在過(guò)去的60 年中，并未見(jiàn)它們?cè)谥蹦c炎中應(yīng)用的相關(guān)報(bào)道。

4.重新評(píng)估:對(duì)氨基水楊酸制劑及激素治療效果不佳的患者，在行下一步治療前必須研究其治療失敗的原因。首先，應(yīng)排除疾病是否向近端延伸以及是否存在二重感染，如難辨梭狀芽孢桿菌和巨細(xì)胞病毒(CMV)。另外，需要排除其他方面的疾病，如腸易激綜合征、克羅恩病、黏膜脫垂或癌癥。最后，由一些少見(jiàn)的原因如皰疹、淋病或梅毒引起的深在性囊性直腸炎或性傳播感染也應(yīng)考慮在內(nèi)。

二、難治性或者激素依賴型直腸炎

真正的難治性直腸炎治療起來(lái)是極具挑戰(zhàn)性的?？晒┻x擇的藥物主要包括巰嘌呤類(lèi)藥物和抗腫瘤壞死因子。挽救治療包括口服或靜脈注射環(huán)孢素及口服或直腸給于他克莫司［18］。van Dieren 等［19］報(bào)道，局部應(yīng)用英夫利昔單抗對(duì)靜脈注射誘導(dǎo)無(wú)反應(yīng)的難治性直腸炎患者亦是有效的。如果不是急性發(fā)作，患者可能會(huì)受益于這些替代療法，但其療效是基于小樣本非盲試驗(yàn)研究。

1.巰嘌呤類(lèi)藥物:目前，沒(méi)有前瞻性的試驗(yàn)評(píng)價(jià)巰嘌呤類(lèi)藥物對(duì)潰瘍性結(jié)直腸炎患者的影響。然而，最近Park 等［20］做了一項(xiàng)回顧性研究，該研究對(duì)激素依賴型UC 患者服用硫唑嘌呤治療進(jìn)行了為期3 年的隨訪，根據(jù)患者服用硫唑嘌呤的時(shí)間分為耐受組(＞6 個(gè)月)和不耐受組(＜6 個(gè)月)，結(jié)果表明，耐受組較不耐受患者有更高的治療成功率(71. 2% vs 25%)，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P = 0. 000)。此外，Panaccione 等對(duì)激素治療效果不佳的中至重度潰結(jié)患者進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，研究表明硫唑嘌呤和英夫利昔單抗聯(lián)合治療有效率(39.7%)比單獨(dú)使用兩者中任何一種都都高(單用英夫利昔單抗有效率22.1%，單用硫唑嘌呤有效率23.7%)，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。近日，Chande 等評(píng)價(jià)了甲氨蝶呤在治療潰瘍性結(jié)直腸炎中的療效，但研究表明其在誘導(dǎo)UC 緩解中并沒(méi)有表現(xiàn)出比安慰劑更大的優(yōu)勢(shì)。亦有研究表明，雖然硫唑嘌呤等免疫抑制劑可降低潰瘍性結(jié)直腸炎的復(fù)發(fā)率，但仍有50% ～80%的患者需要繼續(xù)接受手術(shù)治療。

2.抗腫瘤壞死因子:Bouguen 等對(duì)英夫利昔單抗治療難治性直腸炎療效的的研究做了一項(xiàng)回顧性隊(duì)列分析，研究表明英夫利昔單抗可誘導(dǎo)69%的患者做出臨床反應(yīng)以及使大約30%的患者緩解。Adibi等報(bào)道英夫利昔單抗可以減少遠(yuǎn)端結(jié)腸炎向近端擴(kuò)展。Iizuka 等報(bào)道了一個(gè)個(gè)案，有關(guān)英夫利昔單抗對(duì)行全結(jié)直腸切除回腸儲(chǔ)袋肛管吻合術(shù)(IPAA)后并發(fā)難治性儲(chǔ)袋炎療效的研究，該報(bào)告暗示了英夫利昔單抗不僅可以明顯改善難治性儲(chǔ)袋炎患者的臨床癥狀，而且減少了抗生素的使用。近日，Takako 等亦報(bào)道了一例英夫利昔單抗成功治療潰瘍性直腸炎并發(fā)直腸陰道瘺的臨床研究。值得注意的是，UP 的患者大多數(shù)是已排除了抗腫瘤壞死因子影響的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。因此，就目前對(duì)英夫利昔單抗的研究而言，已具有許多關(guān)于抗腫瘤壞死因子治療潰瘍性直腸炎的有效證據(jù)。

3.挽救治療:對(duì)靜脈注射糖皮質(zhì)激素?zé)o效的患者，可給于環(huán)孢霉素A 2 ～4mg/(kg·d)靜脈滴注，大部分患者可取得緩解;然而，由于不良反應(yīng)較大，它的使用是有限的［19］。兩個(gè)試點(diǎn)研究評(píng)估了患者局部使用他克莫司軟膏栓劑或灌腸劑在UP 和遠(yuǎn)端結(jié)腸炎中的療效，結(jié)果表明局部使用他克莫司治療4 ～8 周后2/3 的患者有臨床癥狀改善。Schmidt 等對(duì)130 例UC 患者進(jìn)行了一個(gè)回顧性分析中，其中包括18 例直腸炎患者，結(jié)果表明口服他克莫司對(duì)激素治療不佳的直腸炎患者是有效的。

4.試驗(yàn)治療:瑞巴派特，具有抑制中性粒細(xì)胞和促進(jìn)上皮細(xì)胞再生的功能，其灌腸劑應(yīng)用于直腸炎或遠(yuǎn)端結(jié)腸炎可顯著改善患者的臨床癥狀，內(nèi)鏡下和組織學(xué)表現(xiàn)。有研究提示擇期闌尾切除術(shù)可能與臨床癥狀改善或者完全緩解相關(guān)。此外，一些外用制劑也得到進(jìn)一步研究，如表皮生長(zhǎng)因子、依卡倍特鈉、丁酸鈉、三氧化二砷、羅哌卡因、堿式水楊酸鉍和血栓素等。雖然這些藥物已初顯成效，但大多數(shù)研究都是小樣本非盲研究，并沒(méi)有在更大數(shù)量的患者身上評(píng)價(jià)，且結(jié)果不具有重復(fù)性，因此，仍然缺乏確鑿證據(jù)將它們應(yīng)用于臨床中。

5.補(bǔ)充與替代治療:補(bǔ)充替代治療(CAM)在亞洲較為流行。最近，Ng 等對(duì)14 項(xiàng)UC 補(bǔ)充替代治療的研究進(jìn)行了系統(tǒng)回顧，研究表明蘆薈凝膠、小麥(小麥草汁)、穿心蓮提取物(hmpl-004)和外用錫類(lèi)散在誘導(dǎo)緩解或反應(yīng)方面要優(yōu)于安慰劑。此外，姜黃素在維持緩解治療中要優(yōu)于安慰劑，而乳香樹(shù)膠樹(shù)脂，車(chē)前子卵形種子同美沙拉嗪一樣有效。Zhang 也報(bào)道了錫類(lèi)散可明顯改善難治性UP 患者的臨床癥狀、內(nèi)鏡下和組織學(xué)表現(xiàn)，且安全有效，在臨床上可作為治療輕中度活動(dòng)性UP 的另一藥物選擇。雖然補(bǔ)充與替代治療的初步結(jié)果似乎是令人鼓舞的，但是補(bǔ)充替代治療并沒(méi)有大量應(yīng)用于日常工作中，究其原因主要是研究結(jié)果不一，支持和反對(duì)CAM 的研究均是小樣本研究，結(jié)果不具有再現(xiàn)性。因此，中醫(yī)藥如想在UP 的治療上被認(rèn)可，需要建立科學(xué)規(guī)范的臨床研究。

三、手術(shù)治療

UP 患者若無(wú)病變擴(kuò)展在特殊情況下才考慮行結(jié)腸切除術(shù)。全結(jié)直腸切除回腸儲(chǔ)袋肛管吻合術(shù)(IPAA)其徹底切除了病變組織、效果肯定，是重建消化道的理想術(shù)式，已經(jīng)成為國(guó)際公認(rèn)的治愈UC 的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，適于大部分UC 患者。國(guó)外統(tǒng)計(jì)，UP 患者約20% ～25%進(jìn)行了外科手術(shù)，而在我國(guó)的外科手術(shù)率長(zhǎng)期維持在5%左右，其中急診手術(shù)占大多數(shù)，選擇擇期手術(shù)的比例很低。IPAA 術(shù)后，可能會(huì)有一些并發(fā)癥，諸如直腸殘端封套炎、直腸出血，但總體來(lái)看是好的，90%的患者對(duì)術(shù)后結(jié)果比較滿意，因?yàn)樗粌H消除了潰瘍性結(jié)直腸炎患者的癥狀，并且提高了他們的生活質(zhì)量。Wu 等對(duì)IPAA 術(shù)后并發(fā)直腸殘端封套炎的患者做了一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，平均隨訪6 年，發(fā)現(xiàn)33.3%的直腸殘端封套炎患者對(duì)5 -ASA 類(lèi)及糖皮質(zhì)激素都有反應(yīng)。Hahnloser 等對(duì)1885 例行IPAA 術(shù)治療的患者進(jìn)行了隨訪及總結(jié)，總隨訪20年，發(fā)現(xiàn)9l%患者能繼續(xù)從事原來(lái)的工作，值得一提的是患者的日常生活諸如運(yùn)動(dòng)、旅游、社交活動(dòng)、性生活，在術(shù)后均有所改善。由于貯袋的制作技術(shù)要求較高，因此需有一定經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生來(lái)完成。

四、維持治療

只有一小部分的患者能夠停止長(zhǎng)期治療且不再?gòu)?fù)發(fā)。通過(guò)維持治療可以預(yù)防疾病擴(kuò)展及復(fù)發(fā)，所以臨床工作中，應(yīng)該鼓勵(lì)患者堅(jiān)持維持治療。然而，患者維持治療的時(shí)間長(zhǎng)短與患者能獲得長(zhǎng)期臨床緩解的時(shí)間長(zhǎng)短并不一致。來(lái)自于美國(guó)的一個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)據(jù)表明，大多數(shù)直腸炎患者都沒(méi)有繼續(xù)維持治療。據(jù)Richter 等報(bào)道，有70%的直腸炎患者最初用美沙拉秦栓劑治療，這些患者中甚至有40% ～50%還會(huì)使用口服或靜脈糖皮質(zhì)激素治療，但是誘導(dǎo)緩解后均并沒(méi)有采取進(jìn)一步的藥物治療。

一般情況下，口服5 -ASA 和柳氮磺胺吡啶用于UC 的維持治療。Feagan 等在一項(xiàng)Cochrane 綜述中報(bào)道，柳氮磺胺吡啶在維護(hù)治療中具有一定的優(yōu)勢(shì)。最近的一項(xiàng)包括7 個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(n =555 例)的薈萃分析顯示，美沙拉嗪栓劑可以有效預(yù)防遠(yuǎn)端結(jié)腸炎的復(fù)發(fā)。在這項(xiàng)研究中，美沙拉嗪500mg，每天兩次，似乎是最有效的維持治療方案，在12 個(gè)月內(nèi)其累積復(fù)發(fā)率為10%(95% CI:0 ～21%)。沒(méi)有專門(mén)的研究評(píng)價(jià)糖皮質(zhì)激素栓劑對(duì)直腸炎維持治療的療效。僅有的一個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)表明，口服6 個(gè)月潑尼松維持誘導(dǎo)緩解是無(wú)效的。更重要的是，累積劑量的糖皮質(zhì)激素可能會(huì)引起不良反應(yīng)。

臨床試驗(yàn)表明，在UC 維護(hù)治療中使用巰基嘌呤可從中獲益。服用巰基嘌呤的患者1 年復(fù)發(fā)率(36%)顯著低于安慰劑組(59%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P =0.040)。在最近的一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，激素依賴型UC 患者使用硫唑嘌呤治療［2mg/(kg·d)］有較顯著的臨床和內(nèi)鏡下緩解率，但是，與單接受高劑量5 -ASA 口服制劑的患者相比，有更大比例的類(lèi)固醇撤退反應(yīng)(53% vs 19%，P =0. 006)。最后，有研究表明益生菌在UC 治療中也起著有利作用，可作為美沙拉嗪維持治療的輔助治療。

五、結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)和監(jiān)控

長(zhǎng)期的潰瘍性結(jié)直腸炎可以增加結(jié)直腸癌(CRC)的風(fēng)險(xiǎn)。雖然風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)各不相同，但它與黏膜炎癥程度、持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度相關(guān)。10 年前Eaden 等的系統(tǒng)評(píng)價(jià)報(bào)告了潰瘍性結(jié)直腸炎在10、20、30 年內(nèi)發(fā)生CRC 的風(fēng)險(xiǎn)分別是2%、8%、18%。最近Jess 等的一項(xiàng)薈萃分析表明，10、15、20 年內(nèi)潰瘍性結(jié)直腸炎發(fā)生CRC 的風(fēng)險(xiǎn)分別為1%、0.4% ～2.0%、1.1% ～5.3%。引起這種變化趨勢(shì)背后的原因可能是多因素的，包括定期監(jiān)測(cè)的增加、治療目標(biāo)的改變(全黏膜愈合)和5 -ASA 的預(yù)防作用。Lopez等，推論5 -ASA 不僅可以使結(jié)腸黏膜愈合，而且還可影響致癌分子通路，這些均有助于結(jié)直腸癌的預(yù)防。對(duì)于病變僅局限于直腸者，目前尚沒(méi)有UP 可增加大腸癌風(fēng)險(xiǎn)的報(bào)道。因此，根據(jù)最近的ECCO 指南，在出現(xiàn)癥狀后每6 ～8 年行一次結(jié)腸鏡篩查，無(wú)近端延伸的患者不建議常規(guī)結(jié)腸鏡檢查。

綜上所述，活動(dòng)性直腸炎一線治療是局部使用5-ASA 類(lèi)，在局部使用5 - ASA 治療不理想的情況下，治療可以加用口服5 -ASA 和(或)局部使用糖皮質(zhì)激素。在中度UP，以5 -ASA 栓劑和口服5 -ASA為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療應(yīng)被視為一線治療。在重度UP，主要是口服或靜脈注射糖皮質(zhì)激素治療。對(duì)于難治性直腸炎，在治療上推薦加用巰嘌呤和抗腫瘤壞死因子。關(guān)于補(bǔ)充替代治療及試驗(yàn)治療的療效尚處于研究階段，是否應(yīng)用于臨床尚需要進(jìn)一步研究。而全結(jié)直腸切除回腸儲(chǔ)袋肛管吻合術(shù)(IPAA)可能是難治性直腸炎的最終治療方案。UP 并不增加CRC 的風(fēng)險(xiǎn)，因此，不推薦常規(guī)行內(nèi)鏡檢查。

1 Regueiro MD. Diagnosis and treatment of ulcerative proetitis［J］. J Clin Gastrocnterol，2004;38(9):733 -740

2 Ordas I，Eckmann L，Talamini M，et al. Ulcerative colitis［J］. Lancet，2012，380(9853):1606 -1619

3 項(xiàng)平，徐富墾，歐平安. 潰瘍性結(jié)腸炎486 例結(jié)腸鏡查的評(píng)價(jià)和分析［J］. 中華消化雜志，1996;16(3):136 -138

4 Kim B，Park SJ，Hong SP，et al. Proximal disease extension and related predicting factors in ulcerative proctitis［J］. Scand J Gastroenterol，2014，49(2):177 -183

5 Travis SPL，Stange EF，Lemann M，et al.European evidence-based consensus on the management of ulcerative colitis:current management［J］.J Crohn's Colitis，2008，2(1):24 -62

6 van Bodegraven AA，Boer RO，Lourens J，et al. Distribution of mesalazine enemas in active and quiescent ulcerative colitis［J］.Aliment Pharmacol Ther，1996，10(3):327 -332

7 Cortot A，Maetz D，Degoutte E，et al. Mesalamine foam enema versus mesalamine liquid enema in active left sided ulcerative colitis［J］.Am J Gastroenterol，2008，103(12):3106 -3114

8 Marshall JK，Irvine EJ. Rectal aminosalicylate therapy for distal ulcerative colitis:a Meta-analysis［J］.Aliment Pharmacol Ther，1995，9(3):293 -300

9 Watanabe M，Nishino H，Sameshima Y，et al. Randomised clinical trial:evaluation of the efficacy of mesalazine (mesalamine)suppositories in patients with ulcerative colitis and active rectal inflammation-a placebo - controlled study［J］. Aliment Pharmacol Ther，2013，38(3):264 -273

10 Marteau P，F(xiàn)lorent C. Comparative，open，randomized trial of the efficacy and tolerance of slow-release 5 -ASA suppositories once daily versus conventional 5 -ASA suppositories twice daily in the treatment of active cryptogenic proctitis:French Pentasa Study Group［J］.Am J Gastroenterol，2000，95(1):166 -170

11 Andus T，Kocjan A，Muser M，et al. Clinical trial:a novel highdose 1 g mesalamine suppository (Salofalk)once daily is as efficacious as a 500 -mg suppository thrice daily in active ulcerative proctitis［J］. Inflamm Bowel Dis，2010，16(11):1947 -1956

12 Pontes C，Vives R，Torres F，et al. Safety and activity of dersalazine sodium in patients with mild-to -moderate active colitis:Double -blind Randomized Proof of Concept Study［J］. Inflamm Bowel Dis，2014，20(11):2004 -2012

13 Safdi M，DeMicco M，Sninsky C，et al. A double-blind comparison of oral versus rectal mesalamine versus combination therapy in the treatment of distal ulcerative colitis［J］. Am J Gastroenterol，1997，92(10):1867 -1871

14 Lemann M，Galian A，Rutgeerts P，et al. Comparison of budesonide and 5 - aminosalicylic acid enemas in active distal ulcerative colitis［J］. Aliment Pharmacol Ther，1995，9(5):557 -562

15 Mulder CJ，F(xiàn)ockens P，Meijer JW，et al. Beclomethasone dipropionate (3 mg)versus 5 -aminosalicylic acid (2 g)versus the combi-nation of both (3 mg/2 g)as retention enemas in active ulcerative proctitis［J］. Eur J Gastroenterol Hepatol，1996，8(6):549 -553

16 Danese S，Siegel CA，Peyrin -Biroulet L，et al. Review article:integrating budesonide-MMX into treatment algorithms for mild-tomoderate ulcerative colitis［J］. Aliment Pharmacol Ther，2014，39(10):1095 -1103

17 Dignass A，Lindsay JO，Sturm A，et al. Second European evidencebased consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis part 2:current management［J］. J Crohns Colitis，2012，6(10):991 -1030

18 Lichtiger S，Present DH，Kornbluth A，et al. Cyclosporine in severe ulcerative colitis refractory to steroid therapy［J］. N Engl J，1994，330(26):1841 -1845

19 van Dieren JM，van Bodegraven AA，Kuipers EJ，et al. Local application of tacrolimus in distal colitis:feasible and safe［J］. Inflamm Bowel Dis，2009，15(2):193 -198

20 Park SK，Yang SK，Ye BD，et al. The long -term efficacy of azathioprine in steroid-dependent ulcerative colitis［J］.Scand J Gastroenterol，2013，48(12):1386 -1393