復(fù)方阿膠漿提高排卵障礙性不孕患者妊娠率的療效和機(jī)理研究

姚麗雯 付衛(wèi)星 張 云 高素華 熊美麗 劉朝陽 陳 曉 鄧少葵

(海珠區(qū)第一人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣東廣州510220)

不孕癥是世界性的婦科疑難病癥，患病率呈不斷上升趨勢［1］。排卵障礙是主要病因之一。西藥一線促排卵藥克羅米芬促排卵率達(dá)60%～80%，但妊娠率卻只有20%～30%［2］。目前臨床上采用的中西醫(yī)結(jié)合治療誘導(dǎo)排卵優(yōu)勢明顯，受孕率明顯高于單用西藥或中藥［3］。本研究采用復(fù)方阿膠漿聯(lián)合克羅米芬治療排卵障礙性不孕，中西醫(yī)優(yōu)勢互補(bǔ)，取得良好的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年11月－2014年10月在本院就診，符合診斷及入組標(biāo)準(zhǔn)的患者150例，隨機(jī)分3組，后2組失訪3例，Ⅲ組失訪5例，故Ⅰ組50例，Ⅱ組47例，Ⅲ組45例。Ⅰ組年齡22～35歲，平均(28.1±4.5)歲;不孕年限 2～8年，平均(5.6±1.6)年;原發(fā)不孕23例、繼發(fā)不孕27例。Ⅱ組年齡22～34歲，平均(27.9±4.6)歲;不孕年限2～7.8年，平均(5.3±1.5)年;原發(fā)不孕24例、繼發(fā)不孕23例。Ⅲ組年齡22～35歲，平均(28.2±4.4)歲;不孕年限 2.2～8年，平均(5.5±1.7)年;原發(fā)不孕23例、繼發(fā)不孕22例。3組患者在年齡、病程、不孕種類方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)

①符合西醫(yī)排卵障礙性不孕癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者［4］，及中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)［5–6］。② 子宮輸卵管造影提示至少有一側(cè)輸卵管通暢;③ B超連續(xù)監(jiān)測2個月無成熟卵泡及排卵現(xiàn)象，并且在入組時的月經(jīng)第3天到第5天進(jìn)行B超檢查，排除卵巢囊腫;④近3個月內(nèi)未服用任何激素類藥物;排除其它內(nèi)分泌疾病;未正在接受其他不孕癥藥物藥物治療者，或正在參加其他藥物臨床試驗(yàn)的患者;無對克羅米芬、復(fù)方阿膠漿有過敏反應(yīng)，或?qū)煞N及兩種以上藥物、食物過敏史者;⑤男方檢查精液常規(guī)正常;⑥ 患者年齡22～35歲，不孕時間在2～8年;⑦ 肝腎功能、甲狀腺功能正常。⑧患者自愿參加研究并簽署知情同意書;⑨ 入組前女性激素(FSH、LH、E2、P、PRL、T)檢測結(jié)果符合要求;⑩ 符合1997版《中醫(yī)臨床診療術(shù)語－證候部分》診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)氣血兩虛辨證標(biāo)準(zhǔn)患者。

1.3 服藥方法及合并用藥:

3組均服藥3個月經(jīng)周期，為1個療程。在月經(jīng)周期第5天，1組口服:克羅米芬片50 mg，qd×5;并同時服復(fù)方阿膠漿20 mL，tid連服至下次月經(jīng)來潮或證實(shí)臨床妊娠為止。Ⅱ組口服:克羅米芬片50 mg，qd×5。Ⅲ組口服:復(fù)方阿膠漿，20 mL，tid 直至下次月經(jīng)來潮或證實(shí)臨床妊娠為止。

B超監(jiān)測優(yōu)勢卵泡平均直徑達(dá)18 mm時或尿LH(+)時，給予患者肌注絨促性素(HCG)5 000 IU。

1.4 觀察評價指標(biāo)及方法

1.4.1 性激素水平測定 在服藥后的月經(jīng)周期的第3、5、8、12天抽外周血，用酶標(biāo)記免疫法檢測卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)，在月經(jīng)周期第21天抽血檢測孕酮(P)。標(biāo)準(zhǔn)值參照樂杰主編《婦產(chǎn)科學(xué)》第7版。

1.4.2 宮內(nèi)膜厚度、類型測定 自月經(jīng)周期第8天開始，每天或隔天進(jìn)行陰道B超檢查直至排卵，同時當(dāng)卵泡≥14 mm時用排卵(LH)試紙每日監(jiān)測尿LH峰，直到LH試紙呈陽性日，判斷分型。記錄子宮內(nèi)膜厚度、類型。子宮內(nèi)膜類型按Gonen法分類，分為A型;B型;C型。

1.4.3 卵泡發(fā)育及排卵的監(jiān)測 3組均于月經(jīng)周期的第8天開始用超聲連續(xù)監(jiān)測卵泡發(fā)育，記錄卵泡直徑大小、成熟個數(shù)和成熟天數(shù)等。以超聲圖像顯示成熟卵泡消失日作為排卵日。

1.4.4 宮頸管黏液的性狀檢查 觀察宮頸黏液分泌量、透明度、黏稠性、延展性。用大鑷子從頸管內(nèi)取宮頸黏液檢查，測拉絲度，涂片查羊齒狀結(jié)晶，再結(jié)合宮口開大程序進(jìn)行Insler評分法評分。

1.4.5 子宮、卵巢動脈血流的監(jiān)測 陰道B超檢測同時在子宮頸內(nèi)口水平(最大卵泡側(cè))縱向掃描，顯示子宮動脈、卵巢動脈，彩色超聲儀自動進(jìn)行多普勒頻譜的圖像分析，獲得子宮動脈、卵巢動脈收縮期最大血流速度(Vmax)舒張末期最小血流速度(Vmin)、血流搏動指數(shù)(PI)和阻力指數(shù)(RI)。分析子宮、卵巢動脈血流對子宮內(nèi)膜和卵泡發(fā)育的影響。

1.4.6 對妊娠率的影響及療效判定標(biāo)準(zhǔn) 對Ⅰ組、Ⅱ組和Ⅲ組的患者當(dāng)優(yōu)勢卵泡平均直徑達(dá)18 mm時或尿LH(+)時肌注人絨毛膜促性腺激素(HCG)5 000 IU，注射后24～36 h指導(dǎo)同房，14 d后測定血清HCG判定是否生化妊娠，排卵后28 d做B超提示子宮內(nèi)孕囊及原始胎血管搏動者為臨床妊娠。對治療后未受孕者要進(jìn)行隨訪追綜3～6個月，采用相應(yīng)的統(tǒng)計學(xué)方法，對臨床妊娠人數(shù)占所在組別的比例進(jìn)行統(tǒng)計分析。以妊娠率作為主要療效指標(biāo)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 17.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料用ˉx±s表示，多組比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較用LSD－t檢驗(yàn)，計數(shù)資料用百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組 FSH、LH、E2、P 的比較

Ⅰ組FSH、LH、E2、P水平明顯高于Ⅱ組、Ⅲ組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。Ⅱ組、Ⅲ組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

2.2 3組宮頸黏液、子宮內(nèi)膜變化的比較

Ⅰ組宮頸Insler評分、子宮內(nèi)膜厚度、A型子宮內(nèi)膜數(shù)優(yōu)于Ⅱ組、Ⅲ組;差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。Ⅱ組、Ⅲ組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

2.3 3組子宮卵巢血流變化的比較

3組間子宮及卵巢動脈血流比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。Ⅰ組、Ⅲ組子宮及卵巢動脈RI明顯低于Ⅱ組。見表3。

2.4 3組卵泡成熟情況的比較

3組卵泡直徑大小、周期成熟卵泡個數(shù)及天數(shù)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，Ⅰ組優(yōu)于Ⅱ組、Ⅱ組優(yōu)于Ⅲ組，見表4。

2.5 3組妊娠后結(jié)果的比較

3組周期排卵率、妊娠率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。Ⅰ組高于Ⅱ組、Ⅱ組高于Ⅲ組，見表5。

表1 不同藥物促排卵方法FSH、LH、E2、P值變化(ˉ±s)

表1 不同藥物促排卵方法FSH、LH、E2、P值變化(ˉ±s)

注:與Ⅰ組同時點(diǎn)同指標(biāo)比較，*P＜0.05

組別 例數(shù) FSH(IU/L)LH(mIU/mL)E2(pg/mL)P(ng/mL)D3 D5 D8 D12 D3 D5 D8 D12 D3 D5 D8 D12 D21Ⅰ 50 5.45±2.11 5.66±2.31 9.54±2.15 11.81±3.35 2.78±2.28 7.34±3.74 19.14±5.14 21.24±13.01 51.4±25.7 45.7±26.5 52.7±27.6 60.83±31.87 16.4±0.39Ⅱ 47 4.40±2.44*13.9±1.36*Ⅲ 45 4.38±3.13*4.65±2.13*8.24±1.28*10.14±2.07*5.31±1.41*8.41±5.21*12.94±8.13*20.13±12.21*38.6±24.1*40.1±22.1*51.5±28.6*55.08±32.12*4.55±2.15*7.14±2.55*9.87±2.79*3.81±1.52*5.34±1.78*9.44±8.11*18.87±11.19*36.3±21.3*39.8±26.7*49.3±27.2*53.98±30.01*12.6±1.05*

表2 不同藥物促排卵方法宮頸黏液、子宮內(nèi)膜變化(ˉ±s)

表2 不同藥物促排卵方法宮頸黏液、子宮內(nèi)膜變化(ˉ±s)

注:與Ⅰ組同時點(diǎn)同指標(biāo)比較，*P＜0.05

組別 例數(shù) 宮頸Insler(分)子宮內(nèi)膜(mm)HCG注射日子宮內(nèi)膜類型(個)D8 D10 D12 D8 D10 D12 D14 A類 B類 C類Ⅰ 50 6.1±1.1 7.3±1.4 8.6±1.2 6.2±1.6 8.7±1.8 9.2±2.1 9.1±3.2 88 49 8Ⅱ 47 3.2±1.4* 5.2±2.1* 6.8±2.1* 4.1±1.2* 4.8±1.9* 6.1±2.0* 8.2±2.1* 42* 79* 17*Ⅲ 45* 3.1±1.7* 4.9±2.9* 5.9±2.9* 4.2±1.3* 4.7±2.1* 6.3±2.1* 7.2±2.5* 41* 70* 15*

表3 不同藥物促排卵方法子宮、卵巢血流變化(ˉ±s)

表3 不同藥物促排卵方法子宮、卵巢血流變化(ˉ±s)

注:與Ⅱ組比較，*P＜0.05

組別 例數(shù) 子宮動脈血流 卵巢動脈血流Vmar Vmin PI RI Vmar Vmin PI RIⅠ 50 1.12±0.31 1.02±0.21 0.93±0.31 0.71±0.34* 1.13±0.30 1.03±0.19 0.92±0.31 0.70±0.33*Ⅱ 47 1.13±0.29 1.06±0.19 0.84±0.45 0.77±0.38 1.11±0.28 1.06±0.17 0.83±0.44 0.76±0.37Ⅲ 45 1.03±0.30 1.07±0.20 0.96±0.34 0.69±0.41* 1.03±0.29 1.07±0.18 0.94±0.35 0.70±0.41*

表4 不同藥物促排卵方法卵泡成熟變化(±s)

表4 不同藥物促排卵方法卵泡成熟變化(±s)

注:與Ⅰ組同時點(diǎn)同指標(biāo)比較，*P＜0.05;與Ⅱ組同時點(diǎn)同指標(biāo)比較，#P＜0.05

組別 例數(shù) 卵泡直徑(mm)D8 D10 D11 D12 D13 D14 D15成熟卵泡個數(shù)(個/周期)成熟天數(shù)(d)Ⅰ 50 10.3±0.9 11.2±0.7 12.4±1.0 13.7±1.1 15.7±2.0 19.6±2.0 21.5±2.5 2.03±1.41 12.5±2.3Ⅱ 47 9.4±0.8*110.8±0.5* 10.9±0.4* 12.3±0.7* 14.5±1.9* 18.2±2.1* 20.0±2.3* 1.87±0.66* 13.0±2.5*Ⅲ 45 6.7±0.4*#77.5±0.5*# 8.3±0.6*# 9.9±0.8*#12.4±0.7*#14.6±1.2*#16.2±2.5*#1.03±0.33*# 15.0±1.5*#

表5 不同藥物促排卵的妊娠結(jié)果

3 討論

西醫(yī)認(rèn)為排卵障礙是由于下丘腦－垂體－卵巢軸功能失調(diào)，導(dǎo)致卵巢功能低下，卵泡刺激素(FSH)和黃體生成素(LH)分泌失調(diào)，始基卵泡啟動后得不到有效的刺激，居于不成熟狀態(tài)，從而無優(yōu)勢卵泡產(chǎn)生［7］。中醫(yī)認(rèn)為排卵障礙性不孕屬腎虛，腎主生殖，主藏精，為先天之本，元?dú)庵?，卵子是生殖之精，生育之本，其藏于腎?！端貑枴て娌≌摗?“胞絡(luò)者，系于腎”，而胞宮的功能就是生殖功能，可見腎與胞宮是一致的，腎精、氣血、沖任直接參與孕育的生理活動，說明氣與血與孕育亦有密切關(guān)系。西醫(yī)促排卵治療，已在臨床廣泛應(yīng)用［8］?？肆_米芬是常用的促排卵藥物之一，由于克羅米芬給藥期間FSH和LH分泌增加，上升的FSH刺激卵泡生長，而LH刺激甾體合成，提高了排卵率;但它在下丘腦‐垂體軸以外的競爭性拮抗雌激素受體導(dǎo)致的抗雌激素效應(yīng)主要是內(nèi)膜厚度降低和宮頸黏液數(shù)量和質(zhì)量的下降導(dǎo)致子宮內(nèi)膜發(fā)育和受精卵發(fā)育不同步，子宮內(nèi)膜的容受性差，不利于受精卵著床;宮頸黏液黏滯不利于精子穿透，影響受孕［9］。復(fù)方阿膠漿是由阿膠、黨參、紅參、熟地、山楂等組成的口服液，具有補(bǔ)氣、補(bǔ)血、養(yǎng)血、養(yǎng)生之氣血雙補(bǔ)功能，全方補(bǔ)腎活血，調(diào)理氣血。本研究運(yùn)用復(fù)方阿膠漿聯(lián)合克羅米芬的促排卵作用治療排卵障礙性不孕，利用克羅米芬能促進(jìn)FSH和LH分泌增加，F(xiàn)SH刺激卵泡生長，LH刺激甾體合成;復(fù)方阿膠漿全方補(bǔ)腎活血，調(diào)理氣血，補(bǔ)腎中藥有雌激素樣作用，且其中活血成分改善了子宮、卵巢動脈血流［10］。中西藥兩者協(xié)同增效，調(diào)節(jié)了FSH、LH、E2、P等性激素分泌;改善了子宮、卵巢動脈血流，促進(jìn)了卵泡發(fā)育及排卵;改善了宮頸黏液使精子易于穿過宮頸;使子宮內(nèi)膜厚度及A類型內(nèi)膜增多，提高了子宮內(nèi)膜容受性，從而提高了妊娠率［11］。本研究結(jié)果顯示Ⅰ組各項(xiàng)監(jiān)測指標(biāo)均明顯優(yōu)于Ⅱ組和Ⅲ組，妊娠率明顯提高，與Ⅱ組及Ⅲ組比較差異均有顯著性(P＜0.05)。Ⅱ組在促卵泡成熟及排卵、妊娠率方面優(yōu)于Ⅲ組(P＜0.05);Ⅲ組子宮及卵巢動脈血流阻力指數(shù)低于Ⅱ組(P＜0.05);Ⅱ組和Ⅲ組對 FSH、LH、E2、P 影響;宮頸Insler評分;宮內(nèi)膜厚度及A類型內(nèi)膜比較差異無顯著性(P＞0.05)。目前關(guān)于子宮內(nèi)膜容受性的研究，有文獻(xiàn)報道子宮內(nèi)膜厚度與妊娠率無顯著相關(guān)，而與內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流有關(guān)［12，13］。國內(nèi)外對子宮內(nèi)膜容受性的研究已從子宮內(nèi)膜大體形態(tài)學(xué)深入到子宮內(nèi)膜組織學(xué)、分子學(xué)甚至基因組學(xué)［12］，有關(guān)理論涉及到第三因子假說、子宮內(nèi)膜腺體–間質(zhì)的不同步假說、整合素和胞飲小泡、趨化因子、免疫因子、HOX基因等［9］。復(fù)方阿膠漿治療氣血兩虛癥如貧血、白細(xì)胞減少及免疫力低下等的作用機(jī)理已深入到分子水平如對腫瘤凋亡抑制基因 bcl－2表達(dá)等［14］。關(guān)注改善子宮內(nèi)膜厚度從而改善子宮內(nèi)膜容受性，還應(yīng)該從組織學(xué)、分子學(xué)、基因?qū)W方面去探討。本研究仍未能完全探明復(fù)方阿膠漿提高排卵障礙性不孕患者子宮內(nèi)膜容受性的機(jī)理，但復(fù)方阿膠漿聯(lián)合克羅米芬治療排卵障礙性不孕所具有的優(yōu)勢可為臨床治療排卵障礙性不孕提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，并為今后的研究提供參考。

［1］曹雪梅，張洛琴.中西結(jié)合治療排卵障礙性不孕癥60例［J］.中醫(yī)研究，2011，24(7):45－47.

［2］段美秋，張二紅，張 濱.克羅米芬聯(lián)合補(bǔ)佳樂促排卵的臨床觀察［J］.臨床醫(yī)學(xué)工程，2010，17(7):53－54.

［3］王唯迪.中西醫(yī)治療排卵障礙性不孕的研究進(jìn)展［J］.陜西中醫(yī)藥學(xué)院學(xué)報，2013，36(5):86－88.

［4］樂 杰.婦產(chǎn)科學(xué)［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2000:31－32.

［5］國家中醫(yī)藥管理局.中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)［M］.南京:南京大學(xué)出版社，1994:251－252.

［6］張玉珍.中醫(yī)婦科學(xué)［M］.北京:中國中醫(yī)藥出版社，2002:23－25.

［7］Slrauss JF，Bartieri RL主編.林守清主譯.生殖內(nèi)分泌學(xué)［M］.第 5 版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2006:211－213.

［8］Mitwally MF，Casper RF.Use of all aromatase inhibitor for induction of ovulation in patients man inadequate response to clomiphene［J］.Fertil Steal，2001，75(2):305－309.

［9］瑞茲克，孫 鯤，主編.不孕癥與輔助生育［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2013:203－206，39－44.

［10］歸綏琪，俞 瑾，魏美娟，等.補(bǔ)腎中藥對雄激素致不孕大鼠垂體卵巢及腎上腺作用的實(shí)驗(yàn)研究［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，1997，17，(12):735－738.

［11］陳岳去.中西醫(yī)結(jié)合治療排卵障礙性不孕癥46例［J］.中華生物醫(yī)學(xué)工程雜志，2005，11(6):509－510.

［12］金 麗，潘潔雪，丁國蓮，等.輔助生殖周期中超促排卵對子宮內(nèi)膜容受性的影響［J］.中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2015，31(1):31－34.

［13］位玲霞.經(jīng)陰道超聲評價不孕癥患者子宮內(nèi)膜容受性的臨床應(yīng)用價值［J］.中國計劃生育和婦產(chǎn)科，2011，3(1):18－20.

［14］王 琰，徐瑞榮.復(fù)方阿膠漿的應(yīng)用研究進(jìn)展［J］.臨床合理用藥，2011，4(6B):151－153.