阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制及治療研究進(jìn)展

楊齡等

關(guān)鍵詞：阿爾茨海默病；病機(jī)；中西醫(yī)治療；綜述

中圖分類號：R741文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A文章編號：1007-2349（2014）10-0088-03

阿爾茨海默?。ˋlzheimers disease，AD）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病，以進(jìn)行性的記憶和行為障礙為主要臨床表現(xiàn)，其與衰老顯著相關(guān)，患病率隨年齡的增長而攀升，病情呈進(jìn)行性加重。AD 的臨床癥狀主要為認(rèn)知功能障礙。認(rèn)知功能障礙根據(jù)疾病的發(fā)生和發(fā)展，可分為輕度、中度和重度。輕度以近記憶障礙和人格改變常為首發(fā)最明顯癥狀，其情緒不穩(wěn)，思維緩慢，對周圍人較冷淡。到達(dá)重度時，記憶力、思維及其他認(rèn)知功能皆嚴(yán)重受損，常伴有高級皮層功能受損，如失語、失認(rèn)和失用及非認(rèn)知性精神癥狀。

據(jù)流行病學(xué)研究表明，該病的發(fā)病階段與年齡有著一定的聯(lián)系，在65歲及以上的AD患者占人群中的54%，值得注意的是，在85歲及以上老年人群中，AD患病率超過了50%[1]。而隨著人類壽命的延長，人類社會進(jìn)入老齡化社會，老年性癡呆已經(jīng)成為一種對人民健康危害嚴(yán)重的疾病[2]。有調(diào)查顯示，目前AD已經(jīng)成為導(dǎo)致老年人死亡的三大原因之一，2010年全球由AD造成的經(jīng)濟(jì)支出為6040億美元，遠(yuǎn)高于人們治療癌癥和心臟病的經(jīng)濟(jì)支出[3]。

1阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制

11阿爾茨海默病的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)病機(jī)制普遍認(rèn)為AD為多因素影響的綜合征，已有研究提示[4-8]，AD 可能由以下病因引起：①年齡增長；②家族史；③不良的生活方式，如吸煙酗酒、不合理飲食、缺乏鍛煉、與社會交流少；④低教育水平；⑤腦血管疾病史、頭部創(chuàng)傷史、糖尿病、冠心病、憤怒情志。AD 通常起病隱匿，為進(jìn)行性病程，逐漸加重，起病到死亡病程約 6～10 年，但也有些患者認(rèn)知功能障礙癥狀發(fā)展緩慢，病程可持續(xù)約 15 年以上?；颊叩哪挲g和家族史為最大致病危險因素。

AD的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，迄今尚未完全明確。目前研究認(rèn)為可能在AD的發(fā)生和進(jìn)程中起一定作用發(fā)病機(jī)制主要集中在：神經(jīng)元活動/代謝低下、神經(jīng)元應(yīng)激和損傷、炎癥以及遺傳等幾方面的因素。其中大部分研究都著圍繞著Aβ展開，Aβ是構(gòu)成老年斑的重要組成成分，目前已有大量證據(jù)顯示該蛋白可能是AD重要的發(fā)病因子。1992年Hardy提出“淀粉蛋白級聯(lián)假說（amyloid β-protein，Aβ）”，將Aβ正式定位在AD發(fā)病過程的中心和關(guān)鍵位置上。湘雅醫(yī)學(xué)院人體解剖學(xué)系與神經(jīng)生物學(xué)系蔡艷研究認(rèn)為：（1）AD時過量產(chǎn)生的Aβ最初可能來源于失營養(yǎng)神經(jīng)突起中的軸突成分；（2）β-位點(diǎn)APP剪切酶-1（β-siteAPP cleavage enzyme-1，BACE-1）可能參與調(diào)節(jié)失營養(yǎng)性軸突產(chǎn)生過量Aβ；（3）神經(jīng)元的代謝功能降低可能是引起B(yǎng)ACE-1上調(diào)進(jìn)而形成老年斑的上游機(jī)制之一[9]。此外，轉(zhuǎn)基因技術(shù)已證實(shí)腦內(nèi)Aβ的沉積能夠誘導(dǎo)以磷酸化的tau蛋白為主要成分的NFT的形成[10]?；谝陨涎芯砍晒?，目前較多學(xué)者認(rèn)為Aβ沉積是AD發(fā)病的中心環(huán)節(jié)。

12阿爾茨海默病的中醫(yī)病因病機(jī)

121古代醫(yī)家對AD病因病機(jī)的認(rèn)識本病最早記載見于《內(nèi)經(jīng)》，如《素問·王常政大論》云“太陽司天，寒氣下臨，心氣上從……善忘?！薄鹅`樞·大惑論》闡述了健忘的病因病機(jī)：“上氣不足，下氣有余，腸胃實(shí)而心肺虛，虛則營衛(wèi)留于下，久之不以時上，故善忘也。”蓋心肺虛而胃腸實(shí)，營衛(wèi)留于下，則腎中之精氣，不能時時上交于心，故健忘。隋代以巢元方《諸病源候論》為代表，認(rèn)為健忘屬虛勞范疇，五勞六極均可出現(xiàn)健忘，在臟為心腎虛衰，在氣血精津液為精血虧虛。唐·孫思邀認(rèn)為虛勞可致健忘，“六極”之血極和精極，以及七傷為健忘發(fā)病之因，后者為其首倡。兩宋時期對健忘病因病機(jī)的認(rèn)識體現(xiàn)在兩個方面：以《太平圣惠方》、《太平惠民和劑局方》、《圣濟(jì)總錄》為代表，認(rèn)為心虛、腎虛、心勞、精極、血極、脈極皆令人健忘，而心虛（心陽虛及心氣血虧虛）為最主要因素，且詳細(xì)闡明健忘歸因于心的機(jī)理。金元時期對健忘論述較少，承隋唐之說，多認(rèn)為健忘常由精血虧耗所致。然該時期創(chuàng)痰濁致忘新說，對健忘病因病機(jī)進(jìn)行了補(bǔ)充。危亦林認(rèn)為痰迷心包，清竅被蒙，可致健忘，加味豬苓湯專為“痰迷心包，健忘失事，言語如凝”設(shè)，開健忘從痰論治之先河。朱丹溪亦云：“健忘，精神短少者多，亦有痰者”。明清時期對健忘病因病機(jī)的認(rèn)識出現(xiàn)了2種不同的趨勢：一為對歷代認(rèn)識的闡發(fā)、豐富和總結(jié)，如認(rèn)為健忘與遺傳因素有關(guān)，智慧生于心腎之交，對心腎之交的進(jìn)一步分析等。一為接受西方醫(yī)學(xué)腦主記憶的觀點(diǎn)，結(jié)合中醫(yī)對腎精和腦髓、心和神明、心和腎之間關(guān)系的認(rèn)識，逐漸發(fā)展成一種新的發(fā)病學(xué)說—腎精髓腦學(xué)說。此學(xué)說再經(jīng)后世發(fā)展，成為現(xiàn)代醫(yī)家論述老年性癡呆發(fā)病機(jī)理的主要學(xué)說之一。

122現(xiàn)代中醫(yī)對AD病因病機(jī)的認(rèn)識現(xiàn)代醫(yī)家參照古人對健忘等病證的認(rèn)識，結(jié)合自身經(jīng)驗(yàn)，發(fā)展了老年性癡呆病因理論。主要包括以下幾個方面：①因虛致呆；②因痰致呆；③七情致呆；④其它：如稟賦不足、中毒、外傷、酗酒等。本病病機(jī)錯綜復(fù)雜，許多學(xué)者對此各抒己見，以顏德馨等為代表的一些學(xué)者結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究成果，認(rèn)為痰癖阻竅是發(fā)病的關(guān)鍵，西醫(yī)之“淀粉樣蛋白沉積”“老年斑”“神經(jīng)纖維纏結(jié)”是痰癖的微觀體現(xiàn)；周超凡、陳桂銘等學(xué)者則從中醫(yī)理論出發(fā)，發(fā)展對健忘的認(rèn)識，認(rèn)為腎精虧虛是健忘發(fā)生的根本原因。更多學(xué)者將二者結(jié)合起來，形成虛實(shí)夾雜的病機(jī)認(rèn)識。

2阿爾茨海默病的治療

21西醫(yī)治療由于 AD 目前確切的發(fā)病機(jī)制尚未得到充分闡明，治療方法主要是通過藥物作用于不同的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的高級活動，減輕疾病過程中出現(xiàn)的各種癥狀，延緩癡呆的進(jìn)一步發(fā)展。臨床上常用的治療方法有：①增加腦內(nèi)乙酰膽堿（Ach）濃度的藥物，如他克林，安理申，艾斯能，加蘭他敏等；②改善腦血液循環(huán)和腦細(xì)胞代謝的藥物（腦復(fù)康、都可喜、喜得鎮(zhèn)）；③抗氧化劑，如司來吉蘭、維生素 E、褪黑素、銀杏提取物；④免疫治療[11]，分為主動免疫治療和被動免疫治療，通過延緩和清除腦組織中的 Aβ沉積，改善 AD 的臨床癥狀；⑤雌激素替代治療[12～13]，研究顯示其對絕經(jīng)期女性治療更為有效；⑥防止微管相關(guān)蛋白（tau蛋白）過度磷酸化的藥物；⑦其他治療，包括針灸治療[14]、心理治療、社會干預(yù)等。但這些方法對 AD 的治療非常有限，均不能阻止和逆轉(zhuǎn)疾病的發(fā)展。因此，找出新的治療方法成為目前研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。endprint

22中醫(yī)治療

221單味中藥研究山東中醫(yī)藥大學(xué)周霞從中醫(yī)經(jīng)典古籍入手，對歷代重要醫(yī)籍有關(guān)健忘文獻(xiàn)進(jìn)行整理研究，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，共得方劑296首，涉及藥物217味，其中隋唐前32首，兩宋時期121首，金元時期25首，明清時期118首。藥物出現(xiàn)總頻次為3767味次。分析高頻藥類分布規(guī)律及高頻藥物選用規(guī)律得：總3767味次中，補(bǔ)益藥為2595味次，為6889%，非補(bǔ)益藥1172味次，為3111%。補(bǔ)益藥中補(bǔ)陰藥為1298味次，為5008%，超過半數(shù)，益氣藥緊隨其后。提示補(bǔ)益陰精是其重中之重，兼以益氣溫陽補(bǔ)血。非補(bǔ)益藥中安神、清熱、開竅藥位居前三，且累積頻率為5444%，其中清熱藥主要為清虛熱之品。故補(bǔ)益之外，安神、清虛熱、開竅為主要治療手段?；钛幒屠須馑幘拥谒牡谖濉０闯霈F(xiàn)頻次由高到低總排列，高頻藥物為遠(yuǎn)志、人參、茯苓、石菖蒲、山藥、茯神、熟地、肉桂、炙甘草、麥門冬、五味子、牛膝、白術(shù)、生地、柏子仁、肉從蓉、天門冬。

222中藥復(fù)方研究日本對古代名方如黃連解毒湯、當(dāng)歸芍藥散、鉤藤散、抑肝散、八味地黃丸、濟(jì)生腎氣丸等古方均有研究，其中當(dāng)歸芍藥散、鉤藤散研究最多。國內(nèi)對開心散進(jìn)行研究者較多，主要集中在開心散的作用機(jī)制和有效成目前臨床上分上。黑龍江張博、黃樹明總結(jié)了開心散的主要作用機(jī)制：①改善行為學(xué)表現(xiàn)，提高記憶力；②影響 Aβ產(chǎn)生和分解；③增強(qiáng)神經(jīng)突觸可塑性；④保護(hù)神經(jīng)元；⑤抗氧化；⑥抑制乙酰膽堿酯酶活性；⑦調(diào)節(jié)腦內(nèi) NO 含量。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院尚偉芬等用藥理研究指導(dǎo)植化分離，尋找中藥復(fù)方開心散有效部位（KXS），并說明KXS是開心散方劑中主要的有效成分之一，其益智作用可能是通過直接作用于中樞學(xué)習(xí)記憶的生理過程。

223針灸治療研究針灸治療AD具有肯定的療效[15～16]，上海中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院解剖教研室朱晶，國海東，邵水金對針灸治療AD的作用機(jī)制進(jìn)行總結(jié)，主要為以下方面：①調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放；②保護(hù)神經(jīng)元；③提高神經(jīng)營養(yǎng)因子含量；④調(diào)節(jié)海馬蛋白激酶活性，改善細(xì)胞內(nèi)信號通路；⑤抑制腦組織炎性反應(yīng)；⑥調(diào)節(jié)異常蛋白質(zhì)的水平；⑦上調(diào)自噬活性水平。但是針灸治療AD中取穴不一，治療方法多樣，在臨床治療中針灸雖然可以改善癥狀，但一些生化指標(biāo)差異并不能與動物實(shí)驗(yàn)療效一樣顯著，需通過進(jìn)一步的驗(yàn)證和探索，選取更為特異的生化指標(biāo)。

3阿爾茨海默病的中醫(yī)藥治療的研究展望

隨著老年化社會的到來，阿爾茨海默病（Alzheimers disease AD）的發(fā)病率逐年升高，AD已是繼心血管疾病和腫瘤之后的老年人死亡的第三大病因。由于AD的病理機(jī)制尚不清楚，所以目前仍缺乏理想的藥物。目前，臨床治療藥物大多是針對AD某一特定病理環(huán)節(jié)進(jìn)行干預(yù)，只能盡量減輕疾病過程中所出現(xiàn)的各種癥狀，延緩癡呆的進(jìn)一步發(fā)展，對AD的治療很難取得滿意效果，且有不良反應(yīng)大、費(fèi)用昂貴、社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)大等不足。

中醫(yī)藥治療AD已經(jīng)積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，具有整體調(diào)理、綜合施治的優(yōu)點(diǎn)，且毒副作用少，適宜長期服用，同時在保健預(yù)防及調(diào)暢情志等方面有許多獨(dú)到之處，形成了較為系統(tǒng)的理論。中醫(yī)藥通過提高記憶力、影響 Aβ產(chǎn)生和分解、增強(qiáng)神經(jīng)突觸可塑性、保護(hù)神經(jīng)元、抗氧化等多途徑達(dá)到治療AD的作用，相信隨著對中醫(yī)藥治療AD機(jī)制的深入研究，中醫(yī)藥通過多種途徑改善AD臨床癥狀和病理變的機(jī)制將會更加清晰，并能為臨床治療AD等神經(jīng)退行性變疾病提供新的思路。

但目前中醫(yī)藥治療還存在許多不足，如辨證分型還不夠全面，不能客觀地反映本病的證治規(guī)律，并且劑型種類較單一，阻礙了臨床廣泛應(yīng)用等。在這些方面，尚有待于今后進(jìn)一步研究。另外由于AD病理機(jī)制復(fù)雜，目前AD模型的設(shè)計(jì)尚不能完全模擬其癥狀和病理改變，且在臨床治療中中醫(yī)藥雖然可以改善癥狀，但一些生化指標(biāo)差異并不顯著，需通過進(jìn)一步的驗(yàn)證和探索，選取更為特異的生化指標(biāo)。參考文獻(xiàn)：

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（收稿日期：2014-08-08）endprint