• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    醋酸阿托西班注射液的處方工藝開發(fā)

    2014-11-18 10:13:35姚志勇李新宇支欽
    中國當代醫(yī)藥 2014年28期
    關(guān)鍵詞:制備工藝抗氧劑安全性

    姚志勇+李新宇+支欽

    [摘要] 目的 改進醋酸阿托西班注射液處方并優(yōu)化生產(chǎn)工藝,以增加醋酸阿托西班注射液的穩(wěn)定性。 方法 以市售處方工藝為基礎(chǔ),在其中分別加入不同種類的抗氧劑,得到醋酸阿托西班注射液樣品,將注射液樣品分別置于以下條件下:溫度(40±2)℃、相對濕度(75±5)%和溫度(25±2)℃、相對濕度(60±5)%,進行加速試驗,分別在0、1、2、3、6個月取樣檢驗,通過測量外觀色澤、pH值、溶液澄清度、有關(guān)物質(zhì)、含量等指標和局部安全性考察,從而優(yōu)選出穩(wěn)定性較市售產(chǎn)品更好、使用安全的醋酸阿托西班注射液。 結(jié)果 經(jīng)加速試驗考察6個月,抗氧劑為0.1 g/100 ml亞硫酸氫鈉時,制備的醋酸阿托西班注射液與已上市的醋酸阿托西班注射液比較,外觀色澤、酸度、溶液澄清度指標相當,有關(guān)物質(zhì)與含量明顯優(yōu)于已上市產(chǎn)品,可于室溫下保存,穩(wěn)定性明顯增加。通過局部安全性試驗表明此注射劑無刺激性、致敏性和溶解性。 結(jié)論 該注射劑處方合理,制備工藝可行,產(chǎn)品安全,穩(wěn)定性高。

    [關(guān)鍵詞] 醋酸阿托西班注射液;抗氧劑;制備工藝;穩(wěn)定性;安全性

    [中圖分類號] R965.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721(2014)10(a)-0004-04

    醋酸阿托西班是一種催產(chǎn)素類似物,為人工合成的環(huán)狀多肽,是子宮內(nèi)蛻膜、胎膜上受體的催產(chǎn)素競爭性拮抗劑,在臨床上被用于治療早產(chǎn)。醋酸阿托西班可劑量相關(guān)性地抑制宮縮,并使環(huán)狀肽催產(chǎn)素介導的前列腺素分泌減少,達到保胎的目的[1]。有研究報道,對13例早產(chǎn)婦女(28~36周孕齡)使用阿托西班治療,以10~100 μg/min的速率輸注1~10 h,在宮縮描記圖上觀察到有6例早產(chǎn)婦女子宮收縮顯著減少,阿托西班對母親或胎兒的心率以及母親的血壓無不良反應(yīng)[2]。另一報道對12例早產(chǎn)婦女(27~36周孕齡)使用阿托西班治療,以25~100 μg/min的速率輸注1.5~13.0 h,有6例患者取得了徹底安胎,阿托西班對母親和胎兒無不良反應(yīng)[3]。

    已上市的醋酸阿托西班注射液只可于2~8℃保存,針對該問題,本研究加入抗氧劑以提高制劑的穩(wěn)定性,可在室溫下保存。因此,本研究對醋酸阿托西班注射液的處方及制備工藝進行了篩選,對其穩(wěn)定性進行了研究與評價,另外對優(yōu)化后的處方進行了動物局部安全性評價實驗。

    1 儀器與試藥

    Agilent 1200型高效液相色譜儀(美國安捷倫);BT 125D型十萬分之一天平(上海精密科學儀器有限公司);X0001SDP藥品穩(wěn)定性實驗箱(上海錫為科學儀器有限公司)。

    醋酸阿托西班注射液(輝凌藥業(yè),批號:AC0089G,規(guī)格:7.5 mg/ml∶5 ml),亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉均為分析純;醋酸阿托西班(自制)。

    新西蘭兔,普通級,雌雄各半,體重2.0~2.5 kg(廣東省醫(yī)學實驗動物中心);SD大鼠,普通級,雌雄各半,體重180~220 g(廣東省醫(yī)學實驗動物中心)。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 醋酸阿托西班注射液的制備工藝初定

    已上市的醋酸阿托西班注射液(生產(chǎn)廠家:Ferring Gmbh)的處方包含有7.5 mg/ml醋酸阿托西班,50 mg/ml甘露醇,用1 mol/L鹽酸調(diào)至pH 4.5,需于2~8℃保存,本研究針對該問題加入抗氧劑以提高制劑的穩(wěn)定性,使其質(zhì)量更穩(wěn)定,可在室溫下保存。經(jīng)過多次實驗優(yōu)化,初定的制備工藝:稱量市售制劑處方量的阿托西班、甘露醇、0.1 g/100 ml抗氧劑,用處方量80%注射用水室溫下攪拌至完全溶解,用鹽酸調(diào)pH至4.5,加注射用水定容至全量,攪拌均勻。注射液中加入0.05%活性炭,攪拌下吸附熱原30 min,脫炭過濾。濾液經(jīng)1 μm鈦棒過濾器過濾,再經(jīng)0.22 μm微孔濾膜除菌過濾,灌裝于7 ml滅菌西林瓶內(nèi)(5 ml/瓶),無菌條件下壓塞扎蓋。

    2.2 醋酸阿托西班注射液的處方篩選

    2.2.1 抗氧劑的選擇

    為選擇合適的抗氧劑種類及濃度,進行了進一步的探討研究,經(jīng)過多次分析驗證[4-5],抗氧劑選自0.1 g/100 ml亞硫酸氫鈉、0.1 g/100 ml焦亞硫酸鈉。

    在已上市的醋酸阿托西班注射液中于無菌室分別加入不同種類的抗氧劑,得到醋酸阿托西班注射液樣品。

    參照相關(guān)文獻[6]進行加速實驗,條件:①溫度(40±2)℃、相對濕度(75±5)%;②溫度(25±2)℃、相對濕度(60±5)%。分別在0、1、2、3、6個月取樣檢驗,通過測量外觀色澤、pH值、溶液澄清度、有關(guān)物質(zhì)、含量指標來考察已上市醋酸阿托西班注射液和自制的醋酸阿托西班注射液樣品的穩(wěn)定性,結(jié)果見圖1、圖2。

    2.2.2 含量測定方法[7-9]

    流動相A:25 mmol/L的磷酸二氫鉀,用30%三氟乙酸溶液調(diào)pH值至3.5;流動相B:乙腈∶甲醇=50∶50;梯度洗脫程序:B在15 min內(nèi)由40變至60;色譜柱:C18(5 μm,250 mm×4.6 mm);波長220 nm,流速1.0 ml/min,柱溫:室溫;樣品配制:加注射用水配制成0.75 mg/ml的溶液;含量:每毫升含阿托西班應(yīng)為6.8~8.0 mg。

    2.2.3 有關(guān)物質(zhì)測定方法[10]

    用STPAK C18-ES色譜柱(5 μm,250 mm×4.6 mm)或相當柱;以磷酸二氫鉀溶液(25 mmol/L磷酸二氫鉀溶液,用30%三氟乙酸溶液調(diào)pH值至3.5)作為流動相A;以乙腈∶甲醇(60∶40)作為流動相B;檢測波長為220 nm;流速為1.0 ml/min;柱溫為室溫;按表1進行梯度洗脫。理論塔板數(shù)按阿托西班峰計算應(yīng)>5000,阿托西班峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)符合要求,阿托西班峰的拖尾因子應(yīng)<2。

    測定方法:取本品適量,加水稀釋制成每毫升中含阿托西班0.75 mg的溶液作為供試品溶液;精密量取供試品溶液1 ml置于100 ml容量瓶中,加水定量稀釋至刻度作為對照品溶液。分別精密量取上述兩種溶液20 μl注入液相色譜儀,記錄色譜圖。按面積歸一化法計算,阿托西班有關(guān)物質(zhì)單雜不得>0.5%,其他雜質(zhì)總量不得>1.5%。

    結(jié)果表明,經(jīng)加速試驗考察6個月,抗氧劑為0.1 g/100 ml亞硫酸氫鈉時,制備的醋酸阿托西班注射液與已上市的醋酸阿托西班注射液比較,外觀色澤、酸度、溶液澄清度指標相當,有關(guān)物質(zhì)與含量明顯好于已上市產(chǎn)品,可于室溫下保存,穩(wěn)定性明顯增加。抗氧劑為0.1 g/100 ml焦亞硫酸鈉,與已上市的醋酸阿托西班注射液比較,外觀色澤、酸度、溶液澄清度、有關(guān)物質(zhì)、含量與已上市的供試品相比,穩(wěn)定性沒有得到改善。

    因此,最終抗氧劑選擇0.1 g/100 ml亞硫酸氫鈉,按照“2.1”項制備工藝制得醋酸阿托西班注射液,進行以下試驗。

    2.3 醋酸阿托西班注射液的局部安全性考察

    進行局部給藥毒性試驗,包括肌內(nèi)注射刺激性試驗、過敏性試驗及溶血性試驗[11-13]。

    2.3.1 肌內(nèi)注射局部刺激反應(yīng)試驗

    2.3.1.1 方法 取新西蘭兔6只,體重2.0~2.5 kg,分別于新西蘭兔左側(cè)股四頭肌處注射本品1 ml,右側(cè)注射同體積生理鹽水。于末次給藥48 h后取4只動物,用20%烏拉坦,劑量為5 ml/kg靜脈麻醉,解剖股四頭肌,縱向切開,觀察注射部位肌肉的刺激反應(yīng),余下2只動物于末次給藥后14 d再按上述方法進些剖解觀察。

    2.3.1.2 結(jié)果 根據(jù)刺激反應(yīng)癥狀和評分標準,新西蘭兔肌內(nèi)注射醋酸阿托西班48 h后,給藥部位僅有輕度充血(直徑<0.5 cm),無明顯刺激反應(yīng),其平均刺激反應(yīng)分值均<2.0,停藥后14 d,給藥部位亦無明顯刺激反應(yīng),表明本研究制備的醋酸阿托西班注射液樣品無刺激性。

    病理切片結(jié)果:給藥及停藥后,受試給藥組與對照組鏡下見細胞完整,橫紋清晰,未見細胞出現(xiàn)變性或壞死變化,間質(zhì)未見水腫及炎癥細胞浸潤,表明本研究制備的醋酸阿托西班注射液樣品肌內(nèi)注射無刺激性。

    2.3.2 全身被動過敏試驗

    2.3.2.1 方法 ①致敏:選取健康SD大鼠16只,體重180~220 g,隨機分成受試藥(批號:110301,規(guī)格:7.5 mg/ml∶5 ml,南京星銀藥業(yè)集團有限公司)低劑量組(6.6 mg/ml,0.5 ml/只)、受試藥高劑量組(13.2 mg/ml,0.5 ml/只)、生理鹽水陰性對照組和卵蛋白(Sigma產(chǎn)品,臨用前生理鹽水配制成10 mg/ml混懸液備用)陽性對照組(10 mg/ml,0.5 ml/只),每組4只。每組每只大鼠隔日腹腔注射完全氟式佐劑(規(guī)格:10 ml/瓶,批號:90007-81-2,Sigma化學試劑有限公司)(0.5 ml/只)及相應(yīng)的藥液一次,共注射5次。②抗血清制備:致敏末次注射后第10天眼眶取血,離心10 min,3000 r/min,分離血清,-20℃保存,2周內(nèi)備用。③觀察指標:被動致敏48 h后進行抗原攻擊,各組靜脈注射與致敏劑量相同的激發(fā)抗原加等量的0.5%伊文思染料進行激發(fā)30 min后,將動物處死,剪取背部皮膚,測量皮膚內(nèi)層的藍色斑點大小,直徑>5 mm者判定為陽性。

    2.3.2.2 結(jié)果 陰性對照組、高劑量組、低劑量組均未見藍斑,陽性對照卵蛋白組藍斑直徑>5 mm,表明本研究制備的醋酸阿托西班注射液樣品不會引起大鼠被動皮膚過敏。

    2.3.3 溶血性試驗

    制備2%新西蘭兔紅細胞懸液。取試管7支,按表2加入各種液體。將各試管輕輕搖勻,置37℃恒溫水浴中孵育,觀察0.5、1、2、3、6 h的結(jié)果。

    結(jié)果顯示,蒸餾水對照管在0.5 h完全溶血。生理鹽水和各醋酸阿托西班注射液在6 h內(nèi)均無溶血現(xiàn)象。輕輕振搖,生理鹽水和各濃度醋酸阿托西班注射液管底沉積的紅細胞均能完全分散,表明本研究制備的醋酸阿托西班注射液樣品無紅細胞凝集反應(yīng)。

    肌肉刺激性、過敏性及體外溶血性實驗表明,本研究制備的醋酸阿托西班注射液樣品無明顯的刺激性、過敏性,也不會引起溶血反應(yīng),表明本研究制備的醋酸阿托西班注射液樣品安全性好,可供臨床靜脈注射與肌內(nèi)注射應(yīng)用。

    3 討論

    醋酸阿托西班注射液是由Ferring GmbH研制的一種由9個氨基酸組成的二硫鍵型的環(huán)肽多肽,是一種抗早產(chǎn)藥,為歐洲醫(yī)藥學會推薦的一線用藥,其是一種催產(chǎn)素的競爭性抑制劑,通過結(jié)合在子宮肌層和蛻膜的催產(chǎn)素受體上,阻止催產(chǎn)素在靶細胞上發(fā)揮作用,從而達到預防早產(chǎn)的目的[14-16]。

    注射劑中常用的抗氧劑包括焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、硫脲和抗壞血酸等,其中亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉的水溶液pH在4.0~5.5,適合在酸性溶液中應(yīng)用。由于本注射劑為酸性注射劑,其pH為4.5,因此選擇此兩種抗氧劑來進行處方優(yōu)化。

    本研究在醋酸阿托西班注射液原處方的基礎(chǔ)上,添加抗氧劑,以外觀、pH值、溶液澄清度、有關(guān)物質(zhì)、含量為指標,進行加速穩(wěn)定性考察,結(jié)果顯示,添加0.1%亞硫酸氫鈉可顯著提高醋酸阿托西班注射液的穩(wěn)定性,同時改善原制劑的儲存條件,使之可在室溫下保存,方便運輸和儲存。按照優(yōu)化后處方和生產(chǎn)工藝制備的產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定,局部用藥安全,可確定為最優(yōu)處方和生產(chǎn)工藝。

    [參考文獻]

    [1] Goodwin TM,Valenzuela GJ,Silver H,et al.Dose ranging study of the oxytocin antagonist atosiban in the treatment of preterm labor.Atosiban Study Group[J].Obstet Gynecol,1996,88(3):331-336.

    [2] Gyetvai K,Hannah ME,Hodnett ED,et al.Tocolytics for preterm labor:a systematic review[J].Obstet Gynecol,1999,94(5):869-877.

    [3] Goodwin TM,Millar L,North L,et al.The pharmacokinetics of the oxytocin antagonist atosiban in pregnant women with preterm uterine contractions[J].Am J Obstet Gynecol,1995, 173(31):913-917.

    [4] 羅明生,高天德.藥劑輔料大全[M].重慶:四川科學技術(shù)出版社,1995:55-60.

    [5] 張瑋,曹俊琴.注射液中抗氧劑的研究與應(yīng)用[J].臨床雜志,2009,18(16):153-154.

    [6] 國家食品藥品監(jiān)督管理局.化學藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導原則[Z].2005.

    [7] Kannan V,Gadamsetty D,Rose M.Quantitative determination of oxytocin receptor antagonist atosiban in rat plasma by liquid chromatography-tandem mass spectrometry[J].J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci,2010,878(15-16):1069-1076.

    [8] Liang YT,Mi HY,Wang MZ,et al.Sofid-phase synthesis of thymopentin derivative anditsinqlnune regulatory activity[J].Chem Res Chin Univ,2009,25(2): 189-192.

    [9] 鄒永水,錢肖貞.固相上氨基酸與多肽氨基的測定[J].生物化學與生物物理進展,1978,5(4):12-15.

    [10] 國家食品藥品監(jiān)督管理局.化學藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導原則[Z].2005.

    [11] 國家食品藥品監(jiān)督管理局.化學藥物刺激性、過敏性和溶血性研究技術(shù)指導原則[Z].2005.

    [12] 陳奇.中藥藥理實驗方法學[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,1994:112-780.

    [13] 徐叔云.藥理實驗方法學[M].3版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2002:235-238.

    [14] 趙紅云.早產(chǎn)治療新進展[J].大理學院學報,2004,3(5):95-96.

    [15] 朱國棟.阿托西班及彌新平用于早產(chǎn)兒的治療[J].世界核心醫(yī)學期刊文摘:婦產(chǎn)科學分冊,2006,(2):58.

    [16] 郎景和.婦產(chǎn)科[M].北京:中國協(xié)和醫(yī)科大學出版社,2001:22-23.

    (收稿日期:2014-08-15 本文編輯:林利利)

    [3] Goodwin TM,Millar L,North L,et al.The pharmacokinetics of the oxytocin antagonist atosiban in pregnant women with preterm uterine contractions[J].Am J Obstet Gynecol,1995, 173(31):913-917.

    [4] 羅明生,高天德.藥劑輔料大全[M].重慶:四川科學技術(shù)出版社,1995:55-60.

    [5] 張瑋,曹俊琴.注射液中抗氧劑的研究與應(yīng)用[J].臨床雜志,2009,18(16):153-154.

    [6] 國家食品藥品監(jiān)督管理局.化學藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導原則[Z].2005.

    [7] Kannan V,Gadamsetty D,Rose M.Quantitative determination of oxytocin receptor antagonist atosiban in rat plasma by liquid chromatography-tandem mass spectrometry[J].J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci,2010,878(15-16):1069-1076.

    [8] Liang YT,Mi HY,Wang MZ,et al.Sofid-phase synthesis of thymopentin derivative anditsinqlnune regulatory activity[J].Chem Res Chin Univ,2009,25(2): 189-192.

    [9] 鄒永水,錢肖貞.固相上氨基酸與多肽氨基的測定[J].生物化學與生物物理進展,1978,5(4):12-15.

    [10] 國家食品藥品監(jiān)督管理局.化學藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導原則[Z].2005.

    [11] 國家食品藥品監(jiān)督管理局.化學藥物刺激性、過敏性和溶血性研究技術(shù)指導原則[Z].2005.

    [12] 陳奇.中藥藥理實驗方法學[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,1994:112-780.

    [13] 徐叔云.藥理實驗方法學[M].3版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2002:235-238.

    [14] 趙紅云.早產(chǎn)治療新進展[J].大理學院學報,2004,3(5):95-96.

    [15] 朱國棟.阿托西班及彌新平用于早產(chǎn)兒的治療[J].世界核心醫(yī)學期刊文摘:婦產(chǎn)科學分冊,2006,(2):58.

    [16] 郎景和.婦產(chǎn)科[M].北京:中國協(xié)和醫(yī)科大學出版社,2001:22-23.

    (收稿日期:2014-08-15 本文編輯:林利利)

    [3] Goodwin TM,Millar L,North L,et al.The pharmacokinetics of the oxytocin antagonist atosiban in pregnant women with preterm uterine contractions[J].Am J Obstet Gynecol,1995, 173(31):913-917.

    [4] 羅明生,高天德.藥劑輔料大全[M].重慶:四川科學技術(shù)出版社,1995:55-60.

    [5] 張瑋,曹俊琴.注射液中抗氧劑的研究與應(yīng)用[J].臨床雜志,2009,18(16):153-154.

    [6] 國家食品藥品監(jiān)督管理局.化學藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導原則[Z].2005.

    [7] Kannan V,Gadamsetty D,Rose M.Quantitative determination of oxytocin receptor antagonist atosiban in rat plasma by liquid chromatography-tandem mass spectrometry[J].J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci,2010,878(15-16):1069-1076.

    [8] Liang YT,Mi HY,Wang MZ,et al.Sofid-phase synthesis of thymopentin derivative anditsinqlnune regulatory activity[J].Chem Res Chin Univ,2009,25(2): 189-192.

    [9] 鄒永水,錢肖貞.固相上氨基酸與多肽氨基的測定[J].生物化學與生物物理進展,1978,5(4):12-15.

    [10] 國家食品藥品監(jiān)督管理局.化學藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導原則[Z].2005.

    [11] 國家食品藥品監(jiān)督管理局.化學藥物刺激性、過敏性和溶血性研究技術(shù)指導原則[Z].2005.

    [12] 陳奇.中藥藥理實驗方法學[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,1994:112-780.

    [13] 徐叔云.藥理實驗方法學[M].3版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2002:235-238.

    [14] 趙紅云.早產(chǎn)治療新進展[J].大理學院學報,2004,3(5):95-96.

    [15] 朱國棟.阿托西班及彌新平用于早產(chǎn)兒的治療[J].世界核心醫(yī)學期刊文摘:婦產(chǎn)科學分冊,2006,(2):58.

    [16] 郎景和.婦產(chǎn)科[M].北京:中國協(xié)和醫(yī)科大學出版社,2001:22-23.

    (收稿日期:2014-08-15 本文編輯:林利利)

    猜你喜歡
    制備工藝抗氧劑安全性
    兩款輸液泵的輸血安全性評估
    新染料可提高電動汽車安全性
    受阻酚類抗氧劑概述
    浙江化工(2021年7期)2021-08-06 02:20:20
    頭孢氨芐片劑的制備工藝研究
    扶正化瘀丸的制備工藝探討及治療大腸癌的藥理學分析
    親水性凝膠膏劑的研究進展
    新型復合材料點陣結(jié)構(gòu)的研究進展
    ApplePay橫空出世 安全性遭受質(zhì)疑 拿什么保護你,我的蘋果支付?
    抗氧劑壬基二苯胺的合成及其熱穩(wěn)定性
    合成化學(2015年9期)2016-01-17 08:57:20
    維生素E作為聚合物抗氧劑的研究與應(yīng)用現(xiàn)狀
    中國塑料(2015年5期)2015-10-14 00:59:38
    国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 亚洲欧美日韩高清专用| 午夜久久久久精精品| 欧美乱色亚洲激情| 999久久久精品免费观看国产| 中文字幕人成人乱码亚洲影| 久久久久久大精品| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 高清在线国产一区| h日本视频在线播放| 成人三级黄色视频| 51午夜福利影视在线观看| 在线免费观看不下载黄p国产 | 99热精品在线国产| 亚洲一区二区三区色噜噜| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 久久99热6这里只有精品| 免费观看精品视频网站| 免费在线观看影片大全网站| 国产私拍福利视频在线观看| 69av精品久久久久久| 欧美3d第一页| 国产午夜精品论理片| 亚洲第一区二区三区不卡| 一进一出好大好爽视频| 日本一二三区视频观看| 国内精品久久久久精免费| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 亚洲片人在线观看| 岛国在线免费视频观看| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 欧美激情国产日韩精品一区| 中文字幕人成人乱码亚洲影| 中国美女看黄片| 亚洲男人的天堂狠狠| 日韩国内少妇激情av| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 色5月婷婷丁香| 亚洲精品在线观看二区| 精品免费久久久久久久清纯| 91麻豆av在线| 久久久久久久久久成人| 搡女人真爽免费视频火全软件 | 欧美在线黄色| 精品久久久久久久末码| av在线老鸭窝| 国产老妇女一区| 一a级毛片在线观看| 日本a在线网址| 欧美黄色淫秽网站| 国产精品国产高清国产av| 91av网一区二区| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 成人亚洲精品av一区二区| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 人人妻人人澡欧美一区二区| 岛国在线免费视频观看| 亚洲人成网站在线播| 欧美激情久久久久久爽电影| 一进一出好大好爽视频| 国产真实乱freesex| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 亚洲18禁久久av| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 欧美最新免费一区二区三区 | a级一级毛片免费在线观看| 成人鲁丝片一二三区免费| 超碰av人人做人人爽久久| 丰满人妻一区二区三区视频av| 波野结衣二区三区在线| 人妻久久中文字幕网| 夜夜爽天天搞| 麻豆国产97在线/欧美| 搡女人真爽免费视频火全软件 | 国产精品久久电影中文字幕| 久久久久久久精品吃奶| 精品午夜福利在线看| www.999成人在线观看| 国产精品久久久久久精品电影| 99在线人妻在线中文字幕| 国产三级在线视频| 黄色一级大片看看| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 日韩欧美在线二视频| 久久久国产成人精品二区| 精品久久久久久久末码| 亚洲欧美激情综合另类| 亚洲色图av天堂| 日本 av在线| 日本 欧美在线| 在线播放国产精品三级| 欧美日韩黄片免| 国产av不卡久久| 亚洲成人久久爱视频| 看黄色毛片网站| 午夜免费成人在线视频| 久久亚洲真实| 高潮久久久久久久久久久不卡| 1000部很黄的大片| 我要搜黄色片| 极品教师在线视频| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 淫秽高清视频在线观看| 校园春色视频在线观看| 中文亚洲av片在线观看爽| 深夜精品福利| 欧美色欧美亚洲另类二区| 国产伦一二天堂av在线观看| 国产精品av视频在线免费观看| 午夜福利在线观看吧| 真实男女啪啪啪动态图| 神马国产精品三级电影在线观看| 免费人成视频x8x8入口观看| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 国产极品精品免费视频能看的| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 99热6这里只有精品| 一本综合久久免费| 亚洲综合色惰| 亚洲成av人片免费观看| 日韩欧美在线乱码| 久久精品国产自在天天线| 精品久久久久久久末码| 色综合婷婷激情| 美女免费视频网站| 在线观看午夜福利视频| 看黄色毛片网站| 搡老岳熟女国产| 18美女黄网站色大片免费观看| 国产 一区 欧美 日韩| 两个人的视频大全免费| 亚洲七黄色美女视频| 特大巨黑吊av在线直播| 麻豆成人av在线观看| 亚洲18禁久久av| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 国产精品av视频在线免费观看| 一本一本综合久久| 国内精品一区二区在线观看| 欧美黄色片欧美黄色片| 国产精品久久久久久久久免 | 亚洲七黄色美女视频| 级片在线观看| 日韩欧美国产一区二区入口| 最近最新免费中文字幕在线| 中文字幕高清在线视频| 久久精品国产自在天天线| 桃红色精品国产亚洲av| 久久久久免费精品人妻一区二区| 久久中文看片网| 国产中年淑女户外野战色| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 久久人人爽人人爽人人片va | 国产高潮美女av| 极品教师在线免费播放| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 久久热精品热| 久久久久久九九精品二区国产| 国产黄a三级三级三级人| 在线看三级毛片| 激情在线观看视频在线高清| 日韩欧美三级三区| 亚洲av不卡在线观看| 99视频精品全部免费 在线| 变态另类丝袜制服| 日韩欧美在线二视频| 老熟妇仑乱视频hdxx| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 欧美+亚洲+日韩+国产| 99国产精品一区二区蜜桃av| 精品人妻一区二区三区麻豆 | 男人舔女人下体高潮全视频| 日韩人妻高清精品专区| h日本视频在线播放| 人人妻人人看人人澡| 国产av一区在线观看免费| aaaaa片日本免费| 欧美xxxx性猛交bbbb| 国产久久久一区二区三区| 人人妻人人看人人澡| 亚洲欧美日韩无卡精品| 午夜精品久久久久久毛片777| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 九色成人免费人妻av| 国产精品伦人一区二区| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 性插视频无遮挡在线免费观看| 成人一区二区视频在线观看| av欧美777| 久9热在线精品视频| 亚洲最大成人中文| 久久久久久国产a免费观看| 国产精品久久久久久久久免 | 欧美黑人巨大hd| 国产色婷婷99| 午夜a级毛片| 麻豆成人午夜福利视频| 黄色日韩在线| 欧美一区二区亚洲| 男女那种视频在线观看| eeuss影院久久| 在现免费观看毛片| 免费无遮挡裸体视频| 哪里可以看免费的av片| 天堂影院成人在线观看| www日本黄色视频网| 亚洲av免费高清在线观看| 中文字幕av在线有码专区| 色在线成人网| 日本免费a在线| 久99久视频精品免费| 麻豆国产av国片精品| 午夜激情福利司机影院| 久久性视频一级片| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 禁无遮挡网站| 久久九九热精品免费| 一级作爱视频免费观看| 久久伊人香网站| 亚洲av二区三区四区| 国产精品免费一区二区三区在线| 久久草成人影院| 国内精品美女久久久久久| 日本免费a在线| 国产探花在线观看一区二区| 宅男免费午夜| 欧美另类亚洲清纯唯美| 久久国产乱子伦精品免费另类| 国产精品嫩草影院av在线观看 | 久久香蕉精品热| a级毛片a级免费在线| 直男gayav资源| 神马国产精品三级电影在线观看| 午夜精品久久久久久毛片777| 网址你懂的国产日韩在线| 色综合站精品国产| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 少妇被粗大猛烈的视频| 欧美色欧美亚洲另类二区| 动漫黄色视频在线观看| 老鸭窝网址在线观看| 9191精品国产免费久久| 亚洲18禁久久av| 亚洲人成网站在线播| 永久网站在线| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 久久久色成人| 看片在线看免费视频| av专区在线播放| 国产精品电影一区二区三区| 国产av一区在线观看免费| 国产精品亚洲美女久久久| 网址你懂的国产日韩在线| 亚洲第一区二区三区不卡| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区 | 亚洲欧美日韩卡通动漫| 看黄色毛片网站| 美女黄网站色视频| 99久久成人亚洲精品观看| 国产男靠女视频免费网站| 真人一进一出gif抽搐免费| 亚洲经典国产精华液单 | 在线观看66精品国产| 免费大片18禁| 中文资源天堂在线| 九九热线精品视视频播放| 十八禁国产超污无遮挡网站| 最新中文字幕久久久久| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 1000部很黄的大片| 一本一本综合久久| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 国产精品久久视频播放| 伊人久久精品亚洲午夜| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 国产成人a区在线观看| 一a级毛片在线观看| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 动漫黄色视频在线观看| 午夜免费激情av| 黄色配什么色好看| 制服丝袜大香蕉在线| 成人欧美大片| 亚洲国产精品sss在线观看| 国产亚洲欧美在线一区二区| 欧美在线黄色| 色播亚洲综合网| 老女人水多毛片| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 国内揄拍国产精品人妻在线| 亚洲精华国产精华精| 国产高清三级在线| 午夜福利在线在线| 69av精品久久久久久| 99热精品在线国产| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 天美传媒精品一区二区| 乱码一卡2卡4卡精品| 国产乱人视频| 久久久久久久精品吃奶| 久久久久久久亚洲中文字幕 | a在线观看视频网站| 看黄色毛片网站| 色在线成人网| 免费人成视频x8x8入口观看| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 嫩草影视91久久| av视频在线观看入口| 亚洲第一电影网av| 日本免费一区二区三区高清不卡| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 亚洲在线自拍视频| ponron亚洲| 中文字幕熟女人妻在线| 欧美另类亚洲清纯唯美| 国产精品国产高清国产av| 日本 av在线| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 一级作爱视频免费观看| 看片在线看免费视频| www日本黄色视频网| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 国产成人啪精品午夜网站| 欧美日韩综合久久久久久 | 日韩成人在线观看一区二区三区| 男插女下体视频免费在线播放| 亚洲无线观看免费| 淫秽高清视频在线观看| 日韩欧美在线乱码| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 真实男女啪啪啪动态图| 日本与韩国留学比较| 俺也久久电影网| 白带黄色成豆腐渣| 一个人观看的视频www高清免费观看| 757午夜福利合集在线观看| 日本免费a在线| 久久久久免费精品人妻一区二区| 国产精品精品国产色婷婷| 成人精品一区二区免费| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 久久久久免费精品人妻一区二区| 免费大片18禁| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 天天躁日日操中文字幕| 99视频精品全部免费 在线| 中国美女看黄片| av福利片在线观看| 男人的好看免费观看在线视频| 欧美精品啪啪一区二区三区| 亚洲国产欧美人成| 国产综合懂色| 亚洲精品亚洲一区二区| 性色avwww在线观看| 特级一级黄色大片| 精品乱码久久久久久99久播| 国产视频内射| 在线a可以看的网站| 亚洲无线在线观看| 亚洲国产精品久久男人天堂| 一区二区三区激情视频| 18禁在线播放成人免费| 国产 一区 欧美 日韩| 搡老岳熟女国产| 成年女人毛片免费观看观看9| 国产高清视频在线播放一区| 一边摸一边抽搐一进一小说| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片 | 久久精品国产清高在天天线| 亚洲人与动物交配视频| 国产高清视频在线播放一区| 免费人成视频x8x8入口观看| 欧美最新免费一区二区三区 | 日韩国内少妇激情av| 亚洲av第一区精品v没综合| 欧美精品啪啪一区二区三区| 亚洲五月天丁香| h日本视频在线播放| 最近最新免费中文字幕在线| 亚洲电影在线观看av| 男人和女人高潮做爰伦理| 我的老师免费观看完整版| 亚洲av免费高清在线观看| av在线蜜桃| 成人性生交大片免费视频hd| 97碰自拍视频| 国产麻豆成人av免费视频| 大型黄色视频在线免费观看| 最新在线观看一区二区三区| 少妇丰满av| 国产精品永久免费网站| 黄片小视频在线播放| 久久国产精品人妻蜜桃| 长腿黑丝高跟| 9191精品国产免费久久| 亚洲七黄色美女视频| 免费无遮挡裸体视频| 18美女黄网站色大片免费观看| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 精品欧美国产一区二区三| 国产精品综合久久久久久久免费| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 日本 av在线| 中文在线观看免费www的网站| 五月玫瑰六月丁香| 看黄色毛片网站| 免费大片18禁| 国产黄片美女视频| 久久久久久久精品吃奶| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 一级作爱视频免费观看| 免费看a级黄色片| 极品教师在线视频| 亚洲激情在线av| av在线老鸭窝| 丰满乱子伦码专区| 特级一级黄色大片| 久久午夜福利片| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 男人和女人高潮做爰伦理| 日韩免费av在线播放| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 搡老岳熟女国产| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 国产私拍福利视频在线观看| 国产精品野战在线观看| 性色av乱码一区二区三区2| 亚洲色图av天堂| 亚洲欧美清纯卡通| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 99久久精品国产亚洲精品| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区 | 亚洲成人中文字幕在线播放| 特大巨黑吊av在线直播| 国产精品免费一区二区三区在线| 波多野结衣巨乳人妻| 制服丝袜大香蕉在线| 国语自产精品视频在线第100页| 成人无遮挡网站| 亚洲成av人片免费观看| 日本免费一区二区三区高清不卡| 国产成人欧美在线观看| 欧美午夜高清在线| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 观看美女的网站| 99久久九九国产精品国产免费| 十八禁人妻一区二区| 国产精品一区二区性色av| 免费在线观看亚洲国产| 少妇被粗大猛烈的视频| 99热这里只有是精品50| 午夜福利免费观看在线| 伦理电影大哥的女人| 久久性视频一级片| 亚洲真实伦在线观看| 99热这里只有精品一区| 久久精品影院6| 色5月婷婷丁香| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 日本一本二区三区精品| 我要看日韩黄色一级片| 伦理电影大哥的女人| 亚洲最大成人手机在线| 日本与韩国留学比较| 久久精品国产亚洲av天美| 亚洲av成人av| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 十八禁人妻一区二区| 91字幕亚洲| 精品日产1卡2卡| 国产私拍福利视频在线观看| 在线国产一区二区在线| 舔av片在线| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 精品人妻偷拍中文字幕| 在线看三级毛片| 热99在线观看视频| 免费在线观看日本一区| 免费观看人在逋| 国产精品1区2区在线观看.| 久久午夜亚洲精品久久| 日韩成人在线观看一区二区三区| 观看免费一级毛片| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 黄色日韩在线| 国产成人av教育| 亚洲精品日韩av片在线观看| 国产大屁股一区二区在线视频| 国产精品三级大全| 婷婷亚洲欧美| 精品欧美国产一区二区三| 一区二区三区高清视频在线| 91麻豆av在线| 久久久成人免费电影| 精品国内亚洲2022精品成人| 欧美成人性av电影在线观看| 麻豆久久精品国产亚洲av| 99久久精品国产亚洲精品| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 岛国在线免费视频观看| 亚洲成人久久性| 成年女人毛片免费观看观看9| 在线免费观看的www视频| 看黄色毛片网站| 日本 欧美在线| 国产乱人视频| 久久伊人香网站| 国产精品日韩av在线免费观看| 99久久九九国产精品国产免费| 久9热在线精品视频| 91字幕亚洲| xxxwww97欧美| 午夜福利18| 特大巨黑吊av在线直播| 男人舔女人下体高潮全视频| 窝窝影院91人妻| 搡老妇女老女人老熟妇| 欧美三级亚洲精品| 成年免费大片在线观看| 亚洲av美国av| 国产午夜精品论理片| 日日干狠狠操夜夜爽| 国产黄片美女视频| 日韩亚洲欧美综合| 91av网一区二区| 日韩大尺度精品在线看网址| 国产伦人伦偷精品视频| 欧美三级亚洲精品| 中出人妻视频一区二区| 亚洲熟妇熟女久久| 精品福利观看| 99热6这里只有精品| www.色视频.com| 91在线观看av| 久久久久国内视频| 亚洲美女黄片视频| 午夜精品一区二区三区免费看| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 成年女人看的毛片在线观看| 亚洲精品456在线播放app | 简卡轻食公司| 亚洲美女视频黄频| 9191精品国产免费久久| 男人的好看免费观看在线视频| 久久国产乱子伦精品免费另类| 精品久久久久久久久久免费视频| 国产高清有码在线观看视频| 两个人的视频大全免费| 亚洲久久久久久中文字幕| 亚洲无线在线观看| 九九在线视频观看精品| 国产亚洲欧美98| 精品午夜福利在线看| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 国产麻豆成人av免费视频| 免费av毛片视频| 亚洲一区二区三区不卡视频| 禁无遮挡网站| 少妇被粗大猛烈的视频| 中文字幕av在线有码专区| 国产成人影院久久av| 国产真实伦视频高清在线观看 | 午夜福利高清视频| 亚洲久久久久久中文字幕| 九九热线精品视视频播放| 久久香蕉精品热| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 有码 亚洲区| h日本视频在线播放| 99久久精品国产亚洲精品| 欧美黑人欧美精品刺激| 亚洲欧美日韩东京热| 日韩 亚洲 欧美在线| 黄色女人牲交| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 日韩高清综合在线| 亚洲成人中文字幕在线播放| 麻豆一二三区av精品| 18美女黄网站色大片免费观看| 久久人人精品亚洲av| 午夜精品一区二区三区免费看| 啪啪无遮挡十八禁网站| 此物有八面人人有两片| 国产在线精品亚洲第一网站| 69av精品久久久久久| av天堂在线播放| 国内精品久久久久精免费| 老鸭窝网址在线观看| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 免费在线观看日本一区| 18美女黄网站色大片免费观看| 日韩欧美精品v在线| 99热精品在线国产| 在线观看午夜福利视频| 一级a爱片免费观看的视频| 美女被艹到高潮喷水动态| 99riav亚洲国产免费| 亚洲国产精品999在线| 波多野结衣巨乳人妻| 国产亚洲精品久久久com| 一区福利在线观看| 亚洲成av人片在线播放无| 欧美色视频一区免费| 丰满的人妻完整版| 欧美精品啪啪一区二区三区|