血漿PRAAngⅡ在ALI/ARDS患者中的變化和意義

夏炎火++鄭小蕾+王丹+余方友+林錫芳+潘景業(yè)++

[摘要] 目的 探討PRA、AngⅡ在ALI/ARDS患者中的變化和意義。方法 測定ALI/ARDS和非ALI/ARDS患者血漿PRA和AngⅡ濃度，進(jìn)行APACHEⅡ評(píng)分和LIS評(píng)分，計(jì)算病死率，進(jìn)一步將患者按預(yù)后分組，進(jìn)行比較和相關(guān)分析，利用ROC曲線評(píng)價(jià)PRA和AngⅡ的診斷分辨度。結(jié)果 與非ALI/ ARDS組相比，ALI/ ARDS組血漿PRA和AngⅡ濃度明顯增高（P <0.05），死亡組血漿PRA和AngⅡ濃度高于存活組（P <0.05）。PRA、AngⅡ與APACHEⅡ評(píng)分、LIS、乳酸（LAC）間均呈明顯正相關(guān)。PRA在預(yù)測ALI/ARDS方面有顯著意義（AUC=0.705，P =0.001），AngⅡ?qū)︻A(yù)測ALI/ARDS也有顯著意義（AUC=0.672， P=0.007）。在預(yù)測ALI/ARDS方面，PRA、AngⅡ與LIS相比無明顯差異（P =0.923，P =0.713）。 結(jié)論 ALI/ARDS患者血漿PRA和AngⅡ水平明顯升高，兩者在預(yù)測ALI/ARDS和判斷其預(yù)后方面均有重要意義，而AngⅡ在預(yù)測ALI/ARDS中的特異度較高。

[關(guān)鍵詞] 血漿腎素活性；血管緊張素Ⅱ；ALI/ARDS；診斷；預(yù)后

[中圖分類號(hào)] R563[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A[文章編號(hào)] 1673-9701（2014）18-0008-03

Changes of plasma renin activity and angiotensin Ⅱ level in and its significance

XIA Yanhuo1 ZHENG Xiaolei1 WANG Dan1 YUFangyou2 LIN Xifang1 PAN Jingye1

1.ICU, the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou 325000, China； 2.Department of Laboratory, the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou 325000, China

[Abstract] Objective To investigate the clinical significance and levels of plasma renin activity(PRA), Angiotensin(Ang) Ⅱ in ALI / ARDS patients. Methods The levels of PRA and AngⅡ, APACHE Ⅱ score, lung injury score(LIS), and mortality were analyzed in ALI/ARDS patients and non-ALI/ARDS group. After the patients were grouped according to prognosis, correlation analysis and ROC curve to evaluate diagnostic efficacy of PRA and AngⅡ were performed. Results Compared with non- ALI/ARDS group, the levels of PRA and AngⅡ were significantly increased in ALI/ARDS (P <0.05). In the death group, the levels of PRA and AngⅡwere higher than that of the survival group (P <0.05). It was significant positive correlation between APACHEⅡ score,LIS,lactic acid(LAC) and PRA, so as AngⅡ. In predicting ALI/ARDS, PRA was significant (AUC = 0.705, P = 0.001), so as AngⅡ(AUC = 0.672, P = 0.007). In predicting ALI/ARDS, there was no significant difference between PRA and LIS(P = 0.923), and also between AngⅡ and LIS(P = 0.713). Conclusion In ALI/ARDS patients, the levels of PRA and AngⅡwere significantly increased, and both could be used to predict ALI/ARDS and determine its prognosis, but AngⅡ had higher specificity in predicting ALI/ARDS.

[Key words] P lasma renin activity；Angiotensin Ⅱ；ALI/ARDS；Diagnosis；Prognosis

急性肺損傷（acute lung njury，ALI）/急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS） 是由肺內(nèi)外致病因子導(dǎo)致的以進(jìn)行性呼吸窘迫、難治性低氧血癥和彌漫性肺部浸潤為主要特征的急性呼吸衰竭綜合征。ALI 是 ARDS 的早期病變階段。由于ARDS的病死率高，幾十年來ALI一直成為國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界研究的熱點(diǎn)。雖然現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在ALI/ARDS的認(rèn)識(shí)以及生命支持手段方面有了很大進(jìn)步，但目前ARDS的病死率仍高達(dá)50%以上[1]，成為 ICU患者死亡的主要病因之一。隨著研究的深入，近年來發(fā)現(xiàn)血管緊張素與 ALI/ARDS有著密切聯(lián)系[2,3]。本文旨在通過測定ALI/ARDS患者血漿腎素活性（plasma renin activity，PRA）和血管緊張素（Angiotensin，Ang II）的濃度，初步探討腎素-血管緊張素系統(tǒng)在ALI/ARDS中的變化和意義。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

選擇2011年5月～2013年9月我院ICU病房收治的重癥患者71例，其中男58例，女13例。所有入組患者根據(jù)是否符合1994年歐美聯(lián)席會(huì)議提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)分為ALI/ARDS組和非ALI/ARDS組。1994年歐美聯(lián)席會(huì)議提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①急性起?。虎谘鹾现笖?shù)（PaO2/FiO2）≤200mmHg[不管呼氣末正壓(PEEP)水平]；③正位X線胸片顯示雙肺均有班片狀陰影；④肺動(dòng)脈嵌頓壓≤18mmHg，或無左心房壓力增高的臨床證據(jù)。如PaO2/FiO2≤300mmHg且滿足上述其它標(biāo)準(zhǔn)，則診斷為ALI。其中，ALI/ARDS組45例（男/女=39/6），平均年齡61.33歲，包括腹腔感染13例，肺部感染11例，敗血癥3例，急性重癥胰腺炎9例，多發(fā)傷并肺挫傷4例，嚴(yán)重失血性休克3例，其他2例。非ALI/ARDS組26例（男/女=19/7），平均年齡64.57歲，包括急性左心衰12例，慢性心功能不全伴腦梗死3例，慢性阻塞性肺疾病9例，心肺復(fù)蘇術(shù)后2例。對(duì)所有患者按預(yù)后分為死亡組和存活組，其中死亡組21例，平均年齡71.61歲；存活組50例，平均年齡60.10歲。

1.2 研究方法

所有入選患者入科24h內(nèi)取動(dòng)靜脈血生化檢測和血?dú)夥治?，所有檢測指標(biāo)均由本院檢驗(yàn)中心完成。對(duì)所有入選患者計(jì)算入科24h內(nèi)APACHE II及LIS評(píng)分，統(tǒng)計(jì)ICU住院時(shí)間和預(yù)后，計(jì)算病死率。所有患者均于入ICU后次日上午8時(shí)臥位抽取靜脈血5 mL，離心分離血小板后保存在-40℃冰箱待檢，用放射免疫法測定PRA、AngⅡ濃度，操作均由我院檢驗(yàn)中心完成。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS11.5軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)檢驗(yàn)，如正態(tài)分布，用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s)表示，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，如非正態(tài)分布，用中位數(shù)（M）和四分位數(shù)間距（IQR）表示，采用兩獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn)（Mann-Whitney U檢驗(yàn)）；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Pearson分析；利用受試者工作特征（ROC）曲線評(píng)價(jià)PRA和AngⅡ在預(yù)測ALI/ARDS中的價(jià)值，曲線下面積比較采用z檢驗(yàn)。以P< 0.05 為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 ALI/ARDS組和非ALI/ARDS組臨床資料及PRA、AngⅡ比較

ALI/ ARDS組患者年齡、住院天數(shù)、APACHEII評(píng)分、血乳酸水平與非ALI/ARDS組比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。與非ALIARDS組相比，ALI/ARDS組病死率明顯增高（P=0.046）；LIS評(píng)分明顯升高（P=0.010）；PaO2/FiO2明顯降低（P=0.012）。ALI/ARDS組患者血漿PRA、AngⅡ水平明顯高于非ALI/ARDS組（P=0.009，P =0.010）。見表1。

表1 ALI/ ARDS組和非ALI/ ARDS組臨床資料及PRA、AngⅡ比較

2.2死亡組和存活組臨床資料和PRA、AngⅡ比較

與存活組比較，死亡組患者年齡明顯偏大、APACHEⅡ評(píng)分和LIS評(píng)分明顯增高（P﹤0.05）；死亡組患者血漿LAC、PRA和AngⅡ明顯升高（P﹤0.05）。見表2。

表2 死亡組和存活組臨床資料和PRA、AngⅡ比較

2.3 血漿PRA、AngⅡ與LIS、APACHEⅡ評(píng)分、LAC間的相關(guān)分析

PRA與 AngⅡ呈明顯正相關(guān)（r=0.827，P=0.000），PRA、AngⅡ與LIS、APACHEⅡ評(píng)分、LAC間也呈明顯正相關(guān)。見表3。

表3 血漿PRA、AngII和LIS、APACHEⅡ評(píng)分、LAC之間相關(guān)分析

2.4 PRA、AngⅡ的診斷價(jià)值驗(yàn)證

ROC曲線分析顯示，PRA在預(yù)測ALI/ARDS方面有顯著意義[曲線下面積（AUC）=0.705，95% CI 0.585～0.807，P=0.001]，且PRA﹥1.21μg/（L·h）時(shí)，預(yù)測ALI/ARDS診斷的靈敏度為66.67%，特異度為73.08%，陽性預(yù)測率為81.1%，陰性預(yù)測率為55.9%。AngⅡ?qū)︻A(yù)測ALI/ARD也有顯著意義（AUC=0.672，95%CI 0.551～0.779，P=0.007），AngⅡ﹥50.42 ng/L時(shí)，預(yù)測ALI/ARDS診斷的靈敏度和特異度分別為44.44%和88.46%，陽性預(yù)測率為87.0%，陰性預(yù)測率為47.9%。在預(yù)測ALI/ARDS方面，AngⅡ與LIS相比無明顯差異（z=0.368 , P =0.713）,同樣PRA與LIS相比也無明顯差異（z=0.096 , P =0.923）。見圖1。

圖1 AngⅡ與PRA預(yù)測ALI/ARDS情況

3討論

近年來，人們發(fā)現(xiàn) RAS不僅在心血管疾病中起作用，而且它與 ARDS密切相關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，注射LPS復(fù)制肺損傷模型后，動(dòng)物血漿Ang Ⅱ明顯升高，達(dá)到正常對(duì)照組8倍以上，且AngⅡ能導(dǎo)致肺通透性增加，引發(fā)肺水腫。給予外源性重組ACE 2后，血漿Ang Ⅱ明顯降低、TNF-α減少，炎癥損傷減輕，肺AngⅡ含量升高與肺損傷程度和機(jī)械通氣時(shí)間延長相關(guān)[4,5,6]。本研究發(fā)現(xiàn)，ALI/ARDS患者血漿PRA、AngⅡ明顯高于非ALI/ARDS患者，ALI/ARDS患者病死率（37.78%）明顯高于非ALI/ARDS患者（15.38%），而死亡組患者血漿PRA、AngⅡ明顯高于存活組，提示ALI/ARDS患者體內(nèi)存在RAS激活，導(dǎo)致血漿PRA、AngⅡ明顯升高，而AngⅡ升高使肺血管通透性增加，從而加重了ALI/ARDS患者的病情。本研究的相關(guān)分析結(jié)果顯示,血漿PRA與APACHEⅡ、LAC呈明顯正相關(guān)，而AngⅡ與APACHEⅡ、LAC也呈明顯正相關(guān)。我們知道，APACHEⅡ是目前世界上廣泛使用的危重病人評(píng)分系統(tǒng)，該系統(tǒng)在評(píng)估患者病情危重程度和預(yù)后方面均有重要作用[7]；而近年來的研究證實(shí)，血LAC水平是嚴(yán)重感染中又一重要的判斷病情程度和預(yù)后的指標(biāo)[8]。血漿PRA、AngⅡ濃度與APACHEⅡ、LAC呈明顯正相關(guān)，提示血漿PRA、AngⅡ濃度對(duì)患者病情嚴(yán)重程度和預(yù)后判斷有重要意義。這與Doerschug等的報(bào)道相一致，該報(bào)道稱在膿毒癥患者中激活的RAS介導(dǎo)微血管功能失調(diào)，PRA和AngⅡ水平與器官功能衰竭程度明顯相關(guān)，也與患者預(yù)后相關(guān)[9]。

肺損傷評(píng)分（lung injury score, LIS）系統(tǒng)由Murray等在1988年提出，該系統(tǒng)對(duì)肺損傷的范圍和嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)，從胸片、低氧血癥、PEEP和呼吸系統(tǒng)順應(yīng)性等四方面進(jìn)行評(píng)分。Owens等研究報(bào)道LIS可以對(duì)肺損傷的程度進(jìn)行比較和半定量，也可對(duì)疾病的進(jìn)展過程進(jìn)行連續(xù)評(píng)估，評(píng)分系統(tǒng)和胸部掃描所顯示的病變范圍高度相符，也與肺泡滲出的嚴(yán)重程度高度相符，說明LIS系統(tǒng)在ALI/ARDS診斷方面有較好的價(jià)值[10]。本研究相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，PRA、AngⅡ與LIS具有較好的相關(guān)性，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)內(nèi)毒素肺損傷大鼠血漿AngⅡ水平與急性肺損傷程度呈正相關(guān)[11]。我們通過ROC曲線下面積比較，結(jié)果顯示PRA和AngⅡ在預(yù)測ALI/ARDS的準(zhǔn)確性方面與LIS相比無明顯差異（P>0.05），提示PRA、AngⅡ在預(yù)測ALI/ARD上與LIS評(píng)分的診斷價(jià)值相當(dāng)。進(jìn)一步驗(yàn)證PRA、AngⅡ在ALI/ARDS中的診斷價(jià)值，PRA在預(yù)測ALI/ARDS方面有顯著意義[曲線下面積（AUC）=0.705， v=0.001]，且PRA﹥1.21μg/(L·h)時(shí)，預(yù)測ALI/ARDS診斷的靈敏度為66.67%，特異度為73.08%；AngⅡ?qū)︻A(yù)測ALI/ARD也有顯著意義（AUC=0.672， P=0.007），AngⅡ﹥50.42 ng/L時(shí)，預(yù)測ALI/ARDS診斷的特異度較好，為88.46%，但靈敏度（44.44%）一般，提示PRA和AngⅡ在預(yù)測ALI/ARDS上均有重要意義，這為PRA、AngⅡ用于ALI/ARDS早期診斷提供了臨床依據(jù)。

綜上所述，ALI/ARDS患者激活了RAS，導(dǎo)致血漿PRA和AngⅡ水平明顯升高， PRA和AngⅡ水平對(duì)病情嚴(yán)重程度和預(yù)后判斷均有重要作用，而且二者在預(yù)測ALI/ARDS中的準(zhǔn)確性均較好，其中AngⅡ在預(yù)測ALI/ARDS中特異度較高。我們知道RAS激活在休克患者中起到穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)作用，那么ALI/ARDS患者RAS激活是否因?yàn)檫@些危重患者存在休克而激活了RAS系統(tǒng)，或者是RAS系統(tǒng)過度激活才導(dǎo)致患者出現(xiàn)ALI/ARDS，需要進(jìn)一步研究和探討。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Tsushima K， King LS， Aggarwal NR， et al. Acute lung injury review[J]. Inten Med,2009,48:621-630.

[2]Zhuang JJ，LI XP，Uhal BD，et al. Poptosis-dependent acute pulmonary injury after intratracheal instillation of angiotensin Ⅱ[J]. Acta Physiologica Sinica，2008，60（6）: 715- 722.

[3]Kaparianos A，Argyropoulou E. Local renin-angiotensin Ⅱ systems，angiotensin-converting enzyme and its homologue ACE2:Their potential role in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary diseases， pulmonary hypertension and acute respiratory distress syndrome[J]. Curr Med Chem，2011，8(23):3506-3515.

[4]Treml B，Neu N，Kleinsmer A，et al. Recombinant angiotensin converting enzyme 2 improves pulmonary blood flow andoxygenation in lipopolysaccharide-induced lung injury in piglets[J]. Crit Care Med，2010，38:596-601.

[5]朱英，邱海波，楊毅，等. 血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)急性肺損傷大鼠血管緊張素Ⅱ 2型受體表達(dá)調(diào)控的研究[J]. 中國危重病急救醫(yī)學(xué)，2008，20（10）：585-587.

[6]朱宏飛，馮丹，姚尚龍，等. 機(jī)械通氣肺損傷時(shí)腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活的實(shí)驗(yàn)研究[J]. 華中科技大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2010，39（2）：147-151.

[7]Knaus WA， Draper EA， Wagner DP， et al. APACHE Ⅱ: A severity of disease classification system[J]. Crit Care Med，1985，13（10）：818-829.

[8]中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì).成人嚴(yán)重感染與感染性休克血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測與支持指南（草案）[J]. 中國危重病急救醫(yī)學(xué)，2007，19（3）:129-133.

[9]Doerschug KC， Delsing AS， Schmidt GA，et al.Renin-angiotensin system activation correlates with microvascular dysfunction in a prospective cohort study of clinical sepsis [J]. Crit Care， 2010，14(1):R24-R32.

[10]Owens CM， Evans TW， Keogh BF，et al. Computed tomography in established adult respiratory distress syndrome correlation with lung injury score[J]. Chest，1994， 106(6):1815-1821.

[11]繆李麗，駱玲，王導(dǎo)新. AngⅡ在大鼠內(nèi)毒素性急性肺損傷中的作用[J]. 細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志， 2009， 25（11）:1005-1007.

（收稿日期：2013-12-16）

[參考文獻(xiàn)]

[1]Tsushima K， King LS， Aggarwal NR， et al. Acute lung injury review[J]. Inten Med,2009,48:621-630.

[2]Zhuang JJ，LI XP，Uhal BD，et al. Poptosis-dependent acute pulmonary injury after intratracheal instillation of angiotensin Ⅱ[J]. Acta Physiologica Sinica，2008，60（6）: 715- 722.

[3]Kaparianos A，Argyropoulou E. Local renin-angiotensin Ⅱ systems，angiotensin-converting enzyme and its homologue ACE2:Their potential role in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary diseases， pulmonary hypertension and acute respiratory distress syndrome[J]. Curr Med Chem，2011，8(23):3506-3515.

[4]Treml B，Neu N，Kleinsmer A，et al. Recombinant angiotensin converting enzyme 2 improves pulmonary blood flow andoxygenation in lipopolysaccharide-induced lung injury in piglets[J]. Crit Care Med，2010，38:596-601.

[5]朱英，邱海波，楊毅，等. 血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)急性肺損傷大鼠血管緊張素Ⅱ 2型受體表達(dá)調(diào)控的研究[J]. 中國危重病急救醫(yī)學(xué)，2008，20（10）：585-587.

[6]朱宏飛，馮丹，姚尚龍，等. 機(jī)械通氣肺損傷時(shí)腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活的實(shí)驗(yàn)研究[J]. 華中科技大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2010，39（2）：147-151.

[7]Knaus WA， Draper EA， Wagner DP， et al. APACHE Ⅱ: A severity of disease classification system[J]. Crit Care Med，1985，13（10）：818-829.

[8]中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì).成人嚴(yán)重感染與感染性休克血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測與支持指南（草案）[J]. 中國危重病急救醫(yī)學(xué)，2007，19（3）:129-133.

[9]Doerschug KC， Delsing AS， Schmidt GA，et al.Renin-angiotensin system activation correlates with microvascular dysfunction in a prospective cohort study of clinical sepsis [J]. Crit Care， 2010，14(1):R24-R32.

[10]Owens CM， Evans TW， Keogh BF，et al. Computed tomography in established adult respiratory distress syndrome correlation with lung injury score[J]. Chest，1994， 106(6):1815-1821.

[11]繆李麗，駱玲，王導(dǎo)新. AngⅡ在大鼠內(nèi)毒素性急性肺損傷中的作用[J]. 細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志， 2009， 25（11）:1005-1007.

（收稿日期：2013-12-16）

[參考文獻(xiàn)]

[1]Tsushima K， King LS， Aggarwal NR， et al. Acute lung injury review[J]. Inten Med,2009,48:621-630.

[2]Zhuang JJ，LI XP，Uhal BD，et al. Poptosis-dependent acute pulmonary injury after intratracheal instillation of angiotensin Ⅱ[J]. Acta Physiologica Sinica，2008，60（6）: 715- 722.

[3]Kaparianos A，Argyropoulou E. Local renin-angiotensin Ⅱ systems，angiotensin-converting enzyme and its homologue ACE2:Their potential role in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary diseases， pulmonary hypertension and acute respiratory distress syndrome[J]. Curr Med Chem，2011，8(23):3506-3515.

[4]Treml B，Neu N，Kleinsmer A，et al. Recombinant angiotensin converting enzyme 2 improves pulmonary blood flow andoxygenation in lipopolysaccharide-induced lung injury in piglets[J]. Crit Care Med，2010，38:596-601.

[5]朱英，邱海波，楊毅，等. 血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)急性肺損傷大鼠血管緊張素Ⅱ 2型受體表達(dá)調(diào)控的研究[J]. 中國危重病急救醫(yī)學(xué)，2008，20（10）：585-587.

[6]朱宏飛，馮丹，姚尚龍，等. 機(jī)械通氣肺損傷時(shí)腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活的實(shí)驗(yàn)研究[J]. 華中科技大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2010，39（2）：147-151.

[7]Knaus WA， Draper EA， Wagner DP， et al. APACHE Ⅱ: A severity of disease classification system[J]. Crit Care Med，1985，13（10）：818-829.

[8]中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì).成人嚴(yán)重感染與感染性休克血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測與支持指南（草案）[J]. 中國危重病急救醫(yī)學(xué)，2007，19（3）:129-133.

[9]Doerschug KC， Delsing AS， Schmidt GA，et al.Renin-angiotensin system activation correlates with microvascular dysfunction in a prospective cohort study of clinical sepsis [J]. Crit Care， 2010，14(1):R24-R32.

[10]Owens CM， Evans TW， Keogh BF，et al. Computed tomography in established adult respiratory distress syndrome correlation with lung injury score[J]. Chest，1994， 106(6):1815-1821.

[11]繆李麗，駱玲，王導(dǎo)新. AngⅡ在大鼠內(nèi)毒素性急性肺損傷中的作用[J]. 細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志， 2009， 25（11）:1005-1007.

（收稿日期：2013-12-16）