中藥治療老年癡呆的研究進(jìn)展

劉婧+付小梅+吳建華+黃瀟+關(guān)志宇

江西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，江西南昌 330004

[摘要] 老年癡呆作為現(xiàn)今一種常發(fā)疾病，極大程度的影響患者的生活質(zhì)量，因此如何治療老年癡呆成為研究熱點(diǎn)。本研究通過(guò)查閱近些年來(lái)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，對(duì)老年癡呆的發(fā)病機(jī)制以及如何運(yùn)用中藥治療該疾病進(jìn)行綜述，為今后運(yùn)用中藥治療老年癡呆提供了依據(jù)與參考。

[關(guān)鍵詞] 老年癡呆；機(jī)制；中藥治療

[中圖分類號(hào)] R749.1???[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A???[文章編號(hào)] 2095-0616（2014）11-43-04

老年癡呆是一種綜合疾病，其主要臨床表現(xiàn)為認(rèn)知功能缺失，經(jīng)過(guò)病理研究發(fā)現(xiàn)，該病以老年斑、神經(jīng)纖維纏結(jié)和神經(jīng)元丟失為主要病理特征。在發(fā)達(dá)國(guó)家，老年癡呆的死亡率僅次于心臟病、腫瘤、中風(fēng)位居第四。隨著世界人口日趨老齡化，該病已經(jīng)成為當(dāng)前老年醫(yī)學(xué)面臨的最嚴(yán)峻的問(wèn)題之一。

老年癡呆按發(fā)病機(jī)制不同，分為血管性癡呆（vascular dementia，VD）、阿爾茨海默?。ˋlzheimers disease，AD）以及兩者并存的混合型癡呆等三種類型。

1?血管性癡呆

1.1?血管性癡呆定義

血管性癡呆（VD）主要是由于一系列腦血管因素（缺血、出血、急慢性缺氧性腦血管?。?dǎo)致的腦組織血液循環(huán)障礙、腦部機(jī)能減退而致的一種認(rèn)知功能缺損的綜合征。

1.2?血管性癡呆發(fā)病機(jī)制

1.2.1?膽堿能系統(tǒng)?近幾年，通過(guò)大量研究表明膽堿能系統(tǒng)與記憶的形成和貯存有著密切關(guān)系。從血管性癡呆患者身上發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知障礙程度與乙酰膽堿（Ach）合成減少和乙酰膽堿酯酶（AChE）活性增高有著緊密的關(guān)系。VD患者腦脊液中的ACh含量較對(duì)照組顯著降低，且下降幅度與癡呆程度一致[1]。同時(shí)，在血管性癡呆大鼠的中樞中也發(fā)現(xiàn)，其ACh含量不足，尤其是海馬ACh含量的持續(xù)降低，因此推測(cè)可能是VD發(fā)生、發(fā)展的重要原因之一[2]。

1.2.2?神經(jīng)元間突觸?在神經(jīng)系統(tǒng)科學(xué)中，突觸可塑性是指神經(jīng)細(xì)胞間的連接，即突觸。其連接強(qiáng)度

可調(diào)節(jié)特性的主要表現(xiàn)形式為長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（LTP）和長(zhǎng)時(shí)程抑制（LTD）現(xiàn)象，這已被公認(rèn)為學(xué)習(xí)記憶活動(dòng)的細(xì)胞水平的生物學(xué)基礎(chǔ)。目前研究得知[3]，在血管性癡呆發(fā)病的早期就可能就存在突觸損傷，因此認(rèn)為突觸損傷是導(dǎo)致血管性認(rèn)知功能障礙的因素之一。

1.2.3?內(nèi)皮素?內(nèi)皮素是由腦內(nèi)膠質(zhì)、血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌，被認(rèn)為是目前最強(qiáng)的縮血管肽，由于其在血管性癡呆患者體內(nèi)通過(guò)血管進(jìn)一步收縮痙攣而加重腦缺血，并且還能直接損害腦神經(jīng)元或神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞[4-5]。

1.2.4?海馬Ca2+、鈣調(diào)素（CaM）、CaM依賴性蛋白激酶Ⅱ（CaMPKⅡ）?許多文獻(xiàn)證實(shí)，海馬組織是參與學(xué)習(xí)和記憶功能的重要部位，而在該神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)，Ca2+、CaM和CaMPKⅡ與學(xué)習(xí)、記憶有一定關(guān)系。大量研究發(fā)現(xiàn)Ca2+內(nèi)流時(shí)能夠使CaMPKⅡ磷酸化而被激活，活化的CaMPKⅡ自身磷酸化，而且當(dāng)Ca2+下降后CaMPKⅡ的活性仍能保持其狀態(tài)。因此，人們認(rèn)為CaMPKⅡ可能是記憶的分子開(kāi)關(guān)，并且被認(rèn)為是記憶形成和存儲(chǔ)的分子機(jī)制之一[6]。

1.3?中醫(yī)藥對(duì)血管性癡呆的治療

雖然現(xiàn)在治療血管性癡呆的藥物以西藥為主，但是由于西藥的副作用強(qiáng)大，并且康復(fù)效果不是很好。因此，進(jìn)行中藥對(duì)于VD治療的實(shí)驗(yàn)研究，尋找和篩選防治VD的藥物具有重要意義，現(xiàn)在已經(jīng)有很多中藥在臨床中治療血管性癡呆。

1.3.1?中藥調(diào)節(jié)VD中樞膽堿能系統(tǒng)的影響石海燕等[7]發(fā)現(xiàn)，地黃寡糖組老鼠的Ach含量均顯著性高于模型組，表明注射地黃寡糖后可增加海馬組織中Ach的含量，并且呈現(xiàn)劑量依賴關(guān)系。李子清等[8]通過(guò)測(cè)定大鼠腦組織AchE的活性，發(fā)現(xiàn)四物湯能降低AchE的活性，從而提高血管性癡呆大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。雷燕等[9]研究證明，中藥復(fù)圣散（人參、地龍、漏蘆）可通過(guò)明顯增強(qiáng)大鼠腦內(nèi)CAT活性，從而促進(jìn)海馬中膽堿能神經(jīng)元合成Ach的水平，興奮中樞膽堿能神經(jīng)而起到學(xué)習(xí)記憶的作用。

1.3.2?對(duì)海馬突觸可塑性的影響?陳蓮珍[10]發(fā)現(xiàn)，參烏膠囊通過(guò)改善糖尿病復(fù)合腦缺血模型大鼠海馬突觸功能，使記憶得到明顯改善。趙瑩等[11]發(fā)現(xiàn)人參皂苷Re能夠改善大鼠學(xué)習(xí)記憶障礙，其起效原因可能與其增強(qiáng)基礎(chǔ)突觸傳遞、促進(jìn)LTH形成有關(guān)。趙小貞等[12]發(fā)現(xiàn)黃精口服液也能改善VD老鼠學(xué)習(xí)記憶能力，經(jīng)過(guò)研究發(fā)現(xiàn)其主要使VD老鼠的海馬突觸界面曲率明顯增大、突觸后致密物明顯增厚、突觸活性區(qū)顯著增長(zhǎng)關(guān)，和突觸結(jié)構(gòu)重塑有關(guān)。

1.3.3?中藥對(duì)VD自由基的影響?由于在腦缺血時(shí)體內(nèi)通過(guò)黃嘌呤氧化酶系統(tǒng)及花生四烯酸代謝瀑布等各種途徑產(chǎn)生大量自由基，過(guò)量自由基嚴(yán)重破壞細(xì)胞功能。超氧化物歧化酶（SOD）、過(guò)氧化氫酶（CAT）作為體內(nèi)重要的抗氧化酶，可有效清除OH，H2O2等多種自由基，減輕缺血缺氧時(shí)脂質(zhì)過(guò)氧化的損傷[13-14]。因此MDA、一氧化氮（NO）含量及SOD，CAT活性的高低是評(píng)價(jià)腦組織損傷及藥物療效的重要指標(biāo)。研究證明益智膠囊[15]能明顯升高大鼠腦組織勻漿中的SOD活力，降低腦組織MDA含量，這可能是其治療VD的主要作用機(jī)制之一。

2?阿爾茨海默病

2.1?阿爾茨海默病定義

阿爾茨海默?。ˋlzheimers disese，AD）是指一種發(fā)生于老年期或老年前期的一種慢性進(jìn)行性的神經(jīng)退行性疾?。╪eurodegenerative disease），屬于老年期癡呆癥的一種。其臨床主要表現(xiàn)為退行性記憶力減退、認(rèn)知功能障礙及人格改變等。在流行病學(xué)資料顯示：發(fā)達(dá)國(guó)家和發(fā)展中國(guó)家，AD患病率、發(fā)病率和病死率均呈快速增長(zhǎng)[16]。

2.2?阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制

2.2.1?β-淀粉樣蛋白沉積學(xué)說(shuō)?β-淀粉樣蛋白是一種含有39~42個(gè)氨基酸的多肽，其分子量為4kd，常以Aβ-淀粉樣蛋白42和Aβ-淀粉樣蛋白40兩種形式存在，其中約90%為Aβ40。β-淀粉樣肽是由存在于細(xì)胞膜上的淀粉樣前體蛋白（APP）在β和γ蛋白酶的作用下水解形成，在正常生理?xiàng)l件下Aβ主要以可溶形式存在于血漿和腦脊液等體液中，但在低濃度并不表現(xiàn)神經(jīng)毒性[17]；然而在病理狀態(tài)下Aβ通過(guò)高度B折疊形成不溶性纖維沉積發(fā)揮神經(jīng)毒性[18]。Aβ的神經(jīng)毒性包括：（1）損傷神經(jīng)細(xì)胞中的DNA，最終使得神經(jīng)細(xì)胞能量枯竭而死亡；（2）Aβ可激活神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，釋放細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)，生炎癥反應(yīng)，損傷神經(jīng)細(xì)胞，最終引起Aβ的產(chǎn)生和沉積[19]。

2.2.2?Tau蛋白學(xué)說(shuō)?Tau蛋白是一種分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的低分子量含磷糖蛋白，可以與神經(jīng)軸突內(nèi)的微管結(jié)合， 并且具有誘導(dǎo)與促進(jìn)微管蛋白聚合成微管、防止微管解聚和維持微管功能的穩(wěn)定的作用。然而在阿爾茲海默病患者腦組織中Tau蛋白發(fā)生異常的高度磷酸化[20]，導(dǎo)致神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFT）的形成，因此胞內(nèi)的神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFT）是作為該病腦損傷的特征性之一。同時(shí)微管的扭曲變形使其不能正常輸送營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，神經(jīng)元末端樹(shù)突和軸突發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良性萎縮[21]，進(jìn)一步加重了腦損傷。

2.2.3?膽堿能缺失學(xué)說(shuō)?現(xiàn)在越來(lái)越多研究表明乙酰膽堿的缺失是導(dǎo)致AD疾病的關(guān)鍵原因，從AD患者腦脊液發(fā)現(xiàn)，乙酰膽堿大量的缺失。并且通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)，乙酰膽堿的缺失與認(rèn)知能力和記憶能力的喪失成正比[22]。

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2.2.4?興奮性氨基酸?毒性學(xué)說(shuō)谷氨酸（Glu）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，在正常生理?xiàng)l件下，N-甲基-D天冬氨酸（NMDA）受體活性是維持正常大腦的必須物質(zhì)。然而在AD皮質(zhì)皮層的錐體細(xì)胞發(fā)生了神經(jīng)纖維混亂和退化，這些錐體細(xì)胞是以谷氨酸為興奮遞質(zhì)，Glu持續(xù)刺激NMDA受體引起大量鈣內(nèi)流導(dǎo)致興奮性毒，造成多種神經(jīng)退化性疾病[23]。

2.2.5?基因突變學(xué)說(shuō)?在1993年ApoE4基因被確定與AD相關(guān)后，隨著遺傳學(xué)和分子生物學(xué)研究的進(jìn)展，更多和老年癡呆有關(guān)的基因被一一找到，例如21號(hào)染色體上APP基因，14號(hào)染色體上的早老素1基因以及其他可能導(dǎo)致老年癡呆的基因位點(diǎn)存在于9，10，12和19號(hào)染色體上[24]。

2.3?中醫(yī)藥對(duì)阿爾茲海默病的治療

2.3.1?改善膽堿能神經(jīng)功能的藥物?目前對(duì)于AD治療的主要研究方向是強(qiáng)化膽堿能神經(jīng)功能，因此，人們?cè)噲D通過(guò)抑制AchE活性和提高ChAT活性來(lái)增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)Ach的含量，從而改善AD患者的臨床癥狀，提高學(xué)習(xí)記憶能力。銀杏內(nèi)酯是銀杏葉提取物的主要成分之一，是一組具有較強(qiáng)生物活性的萜類化合物。有研究報(bào)道銀杏內(nèi)酯通過(guò)提高ChAT的活性，抑制神經(jīng)原纖維纏結(jié)的形成，最終顯著改善模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力[25]。我國(guó)首創(chuàng)的可逆性強(qiáng)效乙酰膽堿酯酶（AchE）抑制劑——石杉?jí)A甲（HupA）[26]，是從石杉屬植物千層塔中分離到的一種新的生物堿。其對(duì)AchE抑制強(qiáng)度僅次于多奈哌齊，然而選擇性優(yōu)于多奈哌齊。尤其能選擇性針對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，主要包括皮質(zhì)和海馬區(qū)，但對(duì)外周膽堿樣不良反應(yīng)較小，目前作為一種安全、有效的治療AD藥物，并且應(yīng)用前景最好。加蘭他敏是從石蒜屬植物中分得的一種生物堿，現(xiàn)今認(rèn)為為第二代AchE抑制劑。臨床研究發(fā)現(xiàn)，其對(duì)神經(jīng)元中的乙酰膽堿酯酶也有高度選擇性，在記憶商值（MQ）提高方面明顯優(yōu)于其他藥物[27]，已在歐洲注冊(cè)用于治療AD[28]。

人參皂苷是人參的主要有效成分，在中國(guó)古代就認(rèn)為其為“益智”和抗衰老的藥物?，F(xiàn)在研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷抗衰老和防治AD的最基本生理機(jī)制[29]是：提高腦乙酰膽堿含量，使得膽堿能M受體數(shù)增加，并且促進(jìn)核酸和蛋白質(zhì)的合成[30]。通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，遠(yuǎn)志也能改善AD模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶功能，其作用機(jī)制與降低AchE活性有關(guān)[31]。

2.3.2?干擾Aβ形成和沉積?丹參中主要的主要成分為丹酚酸，其也有抗老年癡呆的作用。最近的研究表明丹酚酸B通過(guò)抑制淀粉樣β蛋白（1-40）纖維形成，最終起到減輕淀粉樣β蛋白對(duì)PC1細(xì)胞毒性作用[32]，并且丹酚酸B通過(guò)減少NO釋放，也適當(dāng)?shù)母纳艫β（1-40）的毒性[33]。海風(fēng)藤提取物其具有抗淀粉樣蛋白的作用，同時(shí)使老年斑的數(shù)量產(chǎn)生減少，并且表現(xiàn)出一定的劑量效應(yīng)關(guān)系[34]。大黃素是蒽醌類化合物，其具有改善由Aβ誘導(dǎo)神經(jīng)元的毒性，并且減少Aβ（1-40）誘發(fā)的細(xì)胞凋亡作用[35]。

2.3.3?抗氧化、清除自由基?據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道銀杏葉提取物（Egb）中含有黃酮類化合物，可直接清除自由基，提高腦缺血區(qū)血流量，延緩AD患者癥狀，保護(hù)腦功能[36]。芹菜甲素為傘形科植物旱芹的干燥成熟果實(shí)粉末狀提取物的有效成分，有藥理實(shí)驗(yàn)[37]證明，給AD老鼠服用芹菜甲素后，其腦組織中的SOD活性顯著升高，MDA含量降低，表明可能通過(guò)減輕脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，達(dá)到抗氧化作用，直接或間接清除自由基過(guò)多而造成的損害，避免抗氧化性物質(zhì)消耗導(dǎo)致的腦組織損傷。

3?結(jié)語(yǔ)

老年癡呆給老人帶來(lái)巨大的危害，并且在一定程度上影響了人們的日常生活。雖然有些西藥對(duì)于老年癡呆的治療起到一定的作用，但相應(yīng)的帶來(lái)了一些毒副反應(yīng)，因此越來(lái)越多科學(xué)研究者開(kāi)始研究運(yùn)用中藥對(duì)治療老年癡呆，因此如何更好的開(kāi)發(fā)和運(yùn)用中藥及其成分將成為今后治療老年癡呆的重點(diǎn)。

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（收稿日期：2014-03-21）

endprint

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[34] 李曉光，羅煥敏.海風(fēng)藤藥理作用研究進(jìn)展[J].中藥材，2002，25（3）：214-216.

[35] 李琳，段光琳，趙麗，等.大黃素對(duì)去卵巢大鼠和經(jīng)β淀粉樣蛋白作用的培養(yǎng)神經(jīng)元的保護(hù)作用[J].中國(guó)神經(jīng)科學(xué)雜志，2004，20（5）：342-346.

[36] Auguet M，Delaflottes，Hellegouarch A.The pharmacological bases for the vascular impact of ginego biloba extract[M].New York：Beigelberg，1998：179.

（收稿日期：2014-03-21）

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