阿立哌唑?qū)嗤麓呷樗厣叩淖饔醚芯?/h1>
2014-08-15 07:57:58沈子童
實(shí)用藥物與臨床 2014年7期
沈子童
0 引言
目前我國(guó)在治療精神分裂癥中，因非典型抗精神病藥物對(duì)精神分裂癥陽性、陰性癥狀、情感癥狀和認(rèn)知癥狀都能產(chǎn)生不用程度的改善，而且不良反應(yīng)明顯低于經(jīng)典抗精神病藥物。所以在臨床得到大量應(yīng)用。臨床用藥調(diào)查顯示，在非典型抗精神病藥物中，利培酮的使用占較大的份額[1]。利培酮的治療作用在長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐中也得到了認(rèn)可，但是治療中利培酮導(dǎo)致高催乳素血癥的機(jī)率最高[2]。催乳素(prolactin PRL)由垂體前葉細(xì)胞合成分泌，不需通過靶腺即可直接引起生物效應(yīng)。而高催乳素血癥可造成男性患者出現(xiàn)泌乳、性功能障礙、骨質(zhì)疏松等[3]。這些情況嚴(yán)重影響患者的治療依從性和生活質(zhì)量。阿立哌唑作為非典型抗精神病藥物在化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理作用機(jī)制上均不同于其他抗精神病藥，藥理作用機(jī)制比較復(fù)雜，與其他抗精神病藥物最為不同的是對(duì)D2受體的部分激動(dòng)作用，而且在缺乏DA的情況下仍表現(xiàn)出對(duì)D2受體的激動(dòng)作用。在治療中發(fā)現(xiàn)其能顯著降低催乳素水平[2]。本研究觀察阿立哌唑?qū)嗤赂逷RL影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。
1 資料與方法
1.1 資料 來自我院2011-2013的門診和住院男性患者，共74例，采用隨機(jī)分組方法，分為研究組和對(duì)照組，每組37例。(1)研究組(利培酮+阿立哌唑治療組)37例，年齡(30.63±9.67)歲，病程1～24個(gè)月，中位數(shù)6個(gè)月。(2)對(duì)照組(單一利培酮治療組)37例,年齡(29.69±8.31)歲，病程1～24個(gè)月，中位數(shù)6.5個(gè)月。
1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) (1)符合ICD-10精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡18～50歲的男性。(2)入組前未接受抗精神病藥物治療。
1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) a.合并各種軀體疾病，如心、肝、內(nèi)分泌、神經(jīng)系統(tǒng)等疾??；b.精神活性物質(zhì)及藥物濫用；c.入組前3月服用影響PRL分泌的藥物史(如口服避孕藥、甲氰米胍、溴隱亭、降鈣素、利血平等)。(3)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)結(jié)果大于正常值上限且有臨床意義；PRL檢測(cè)異常。(4)對(duì)研究藥物過敏或者高過敏體質(zhì)。(5)所有患者均獲得知情同意。
1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 11.5統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，根據(jù)數(shù)據(jù)的性質(zhì)采用t檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)。
2 結(jié)果
研究終點(diǎn)兩組共脫落7例，脫落率7.4%。其中研究組脫落2例(均為出院失訪)，對(duì)照組脫落5例(3例出院失訪，2例中途換藥)，脫落病例未納入統(tǒng)計(jì)分析。12周末實(shí)際完成67例，研究組35例，研究結(jié)束阿立哌唑用量5 mg/d，利培酮(4.29±0.83)mg/d。對(duì)照組32例，利培酮(4.52±0.72)mg/d。兩組利培酮用量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.23t=1.208)。
2.1 兩組PRL檢測(cè) 在基線期研究組PRL(151.97±64.66)μIU/mL，對(duì)照組PRL(146.84±56.62)μIU/mL，第2周末研究組PRL(184.77±51.33)μIU/mL，對(duì)照組PRL(177.28±45.18)μIU/mL，兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.73P=0.53)。研究組于第3周加用阿立哌唑后，在第4周時(shí)兩組間PRL檢測(cè)開始出現(xiàn)差異(研究組215.14±46.98，對(duì)照組351.41±61.56，P值<0.001)，研究組至12周末時(shí)PRL(164.54±69.26)μIU/mL基本與基線期(151.97±64.66)μIU/mL相等(P=0.435t=0.785)。而對(duì)照組第2周后PRL持續(xù)增高，第4周末時(shí)明顯異常[(351.41±61.56)μIU/mL]，但第8、12周檢測(cè)PRL相比較變化不大。各時(shí)點(diǎn)PRL變化見表1。
表1 兩組各時(shí)間點(diǎn)PRL評(píng)分結(jié)果比較(μIU/mL)
2.2 兩組其他不良反應(yīng)TESS量表測(cè)定結(jié)果 研究組在聯(lián)用阿立哌唑后PRL明顯低于對(duì)照組，TESS量表測(cè)定不良反應(yīng)的出現(xiàn)率與對(duì)照組基本無差異。但是兩組間不良反應(yīng)的構(gòu)成存在差異，見表2。
表2 兩組TESS癥狀比較(例,%)
3 討論
PRL的分泌受下丘腦-垂體漏斗結(jié)節(jié)多巴胺(DA)的直接抑制性調(diào)節(jié)，DA拮抗劑使PRL分泌增強(qiáng)。阻斷結(jié)節(jié)漏斗DA通路的D2受體,可以刺激PRL大量分泌。到目前為止，所有臨床療效明確的抗精神病藥物均有一定程度的中樞多巴胺D2受體親和力?？咕癫∷幬镆鸶呙谌樗匮Y主要與下丘腦多巴胺受體阻斷有關(guān)，而利培酮作用機(jī)制主要是以5-HT2A和D2受體特異性的聯(lián)合拮抗、5-HT2A和D2受體高親和力為特征。利培酮阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮質(zhì)多巴胺通路D2受體產(chǎn)生抗精神病效應(yīng)[4]。同時(shí)還阻斷結(jié)節(jié)-漏斗通路的D2受體，降低了DAD2受體對(duì)PRL釋放的抑制作用，引起高催乳素血癥[5-6]?？咕癫∷幬镆鸶叽呷樗匮Y時(shí)，在病情穩(wěn)定的情況下，可考慮減小藥物劑量或更換藥物，但是如果病情不穩(wěn)定，減藥或換藥可能會(huì)引起病情復(fù)發(fā)或加重，可以試用溴隱亭治療[7]。溴隱亭是目前國(guó)內(nèi)外治療高催乳索血癥的首選藥物，治療的機(jī)制目前仍不明了，可能通過興奮垂體多巴胺D2受體而抑制催乳素分泌，基于這種作用機(jī)制有可能會(huì)加重原有精神疾病。溴隱亭常見不良反應(yīng)如惡心、幻覺、頭暈、頭痛、鼻塞、便秘等，最嚴(yán)重的為體位性低血壓[8]，這些不良反應(yīng)在抗精神病藥物中也會(huì)出現(xiàn)，因此會(huì)增加藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，而且臨床不易掌握，更會(huì)降低患者服藥的依從性。阿立哌唑是一個(gè)具有較高親和性的D2、5-HT1A受體部分激動(dòng)劑和5-HT2A受體的拮抗劑。在DA高活性條件下，阻斷D2受體，在DA低活性條件下，表現(xiàn)出D2受體激動(dòng)特性，既可上調(diào)多巴胺功能的不足，又可以下調(diào)多巴胺功能的亢進(jìn)，在DA功能低下的狀況表現(xiàn)為激動(dòng)作用，而在DA功能亢進(jìn)的狀況下又表現(xiàn)為拮抗作用，是一種多巴胺遞質(zhì)的穩(wěn)定劑[9]。阿立哌唑既能拮抗抗精神病藥物對(duì)D2受體的阻滯作用，又能平衡DA、5-HT的功能，從而維持PRL自身負(fù)性短反饋調(diào)節(jié)機(jī)制的完整性，起到對(duì)抗抗精神病藥物所引起的高催乳素血癥[10-12]。有研究結(jié)果顯示，阿立哌唑可以顯著降低其他抗精神病藥導(dǎo)致的PRL水平[13]。本研究結(jié)果顯示，對(duì)照組PRL無降低，而研究組加用阿立哌唑后PRL明顯降低。另外，阿立哌唑也能夠原發(fā)性地抑制垂體前葉PRL分泌,可治療抗精神病藥所致高催乳素血癥。在本研究中，對(duì)照組使用利培酮4周后藥物加至(4.30±0.62)mg/d，PRL較基線期明顯升高，而第8周末和第12周末PRL變化不大，顯示具有一定的的劑量相關(guān)性，與韓小虎等[14]研究基本一致。研究組加用阿立哌唑后，在第4周檢測(cè)PRL(215.14±46.98)，到12周末檢測(cè)PRL(164.54±69.26)，與基線期相比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.435，t=0.785)，這與陳海支[15]等研究基本一致?？梢钥闯鲈诤喜⑿┝堪⒘⑦哌蚝罂梢越档屠嗤翽RL血清濃度，與葛旭峰等[16]一些研究[17]基本一致。
在研究中也可以看到，利培酮聯(lián)合阿立哌唑和單一使用利培酮兩組之間TESS的副反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異(χ2=3.12,P=0.077)，與楊永秀等[18]研究基本一致。研究組小劑量聯(lián)合使用阿立哌唑并未增加副反應(yīng)的發(fā)生率，特別是錐體外系副反應(yīng)。研究組肌強(qiáng)直的發(fā)生率(8.57%)低于對(duì)照組(28.13%)，這可能和阿立哌唑5-HT2A受體親和率高，能促進(jìn)紋狀體和前額皮質(zhì)中DA的釋放，從而減輕錐體外系癥狀有關(guān)[8]。而且阿立哌唑利培酮合使用用后起到協(xié)同作用，藥物優(yōu)先作用于中腦邊緣系統(tǒng)，而非錐體外系運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)，因此使一些相應(yīng)的副反應(yīng)發(fā)生率減少。在研究中還發(fā)現(xiàn)，研究組的體重增加(8.57%)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(34.38%)，利培酮增加體重的機(jī)制涉及多方面因素。PRL在脂肪沉積和脂肪動(dòng)員中也是主要作用激素之一，利培酮導(dǎo)致高PRL可以刺激進(jìn)食中樞，增加飲食是導(dǎo)致體重增加的因素之一。阿立哌唑作用機(jī)制是選擇性地阻斷腦內(nèi)多種遞質(zhì)，對(duì)5-HT2A受體阻滯作用大于D2受體，解除了5-HT2A對(duì)多巴胺的抑制作用，在DA 功能低下時(shí),則起刺激作用，這樣可有效地拮抗利培酮對(duì)D2受體的阻滯作用,從而維持PRL自身負(fù)性短反饋調(diào)節(jié)機(jī)制的完整性,起到治療高催乳素血癥的作用，阿立哌唑能夠有效地降低服用利培酮所導(dǎo)致的高催乳素水平,故可降低服用利培酮所致的體重增加[19]。
綜上所述，阿立哌唑?qū)τ诶嗤獙?dǎo)致的催乳素升高有一定的控制及治療作用。而且在一定限度內(nèi)兩藥聯(lián)用并無增加副反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。本研究限于樣本量小，研究條件限制，無法進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，僅從臨床層面做出對(duì)照研究，希望廣大同仁進(jìn)行更深入探究，以更好地指導(dǎo)臨床工作。
參考文獻(xiàn)：
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1 資料與方法
1.1 資料 來自我院2011-2013的門診和住院男性患者，共74例，采用隨機(jī)分組方法，分為研究組和對(duì)照組，每組37例。(1)研究組(利培酮+阿立哌唑治療組)37例，年齡(30.63±9.67)歲，病程1～24個(gè)月，中位數(shù)6個(gè)月。(2)對(duì)照組(單一利培酮治療組)37例,年齡(29.69±8.31)歲，病程1～24個(gè)月，中位數(shù)6.5個(gè)月。
1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) (1)符合ICD-10精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡18～50歲的男性。(2)入組前未接受抗精神病藥物治療。
1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) a.合并各種軀體疾病，如心、肝、內(nèi)分泌、神經(jīng)系統(tǒng)等疾??；b.精神活性物質(zhì)及藥物濫用；c.入組前3月服用影響PRL分泌的藥物史(如口服避孕藥、甲氰米胍、溴隱亭、降鈣素、利血平等)。(3)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)結(jié)果大于正常值上限且有臨床意義；PRL檢測(cè)異常。(4)對(duì)研究藥物過敏或者高過敏體質(zhì)。(5)所有患者均獲得知情同意。
1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 11.5統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，根據(jù)數(shù)據(jù)的性質(zhì)采用t檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)。
2 結(jié)果
研究終點(diǎn)兩組共脫落7例，脫落率7.4%。其中研究組脫落2例(均為出院失訪)，對(duì)照組脫落5例(3例出院失訪，2例中途換藥)，脫落病例未納入統(tǒng)計(jì)分析。12周末實(shí)際完成67例，研究組35例，研究結(jié)束阿立哌唑用量5 mg/d，利培酮(4.29±0.83)mg/d。對(duì)照組32例，利培酮(4.52±0.72)mg/d。兩組利培酮用量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.23t=1.208)。
2.1 兩組PRL檢測(cè) 在基線期研究組PRL(151.97±64.66)μIU/mL，對(duì)照組PRL(146.84±56.62)μIU/mL，第2周末研究組PRL(184.77±51.33)μIU/mL，對(duì)照組PRL(177.28±45.18)μIU/mL，兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.73P=0.53)。研究組于第3周加用阿立哌唑后，在第4周時(shí)兩組間PRL檢測(cè)開始出現(xiàn)差異(研究組215.14±46.98，對(duì)照組351.41±61.56，P值<0.001)，研究組至12周末時(shí)PRL(164.54±69.26)μIU/mL基本與基線期(151.97±64.66)μIU/mL相等(P=0.435t=0.785)。而對(duì)照組第2周后PRL持續(xù)增高，第4周末時(shí)明顯異常[(351.41±61.56)μIU/mL]，但第8、12周檢測(cè)PRL相比較變化不大。各時(shí)點(diǎn)PRL變化見表1。
表1 兩組各時(shí)間點(diǎn)PRL評(píng)分結(jié)果比較(μIU/mL)
2.2 兩組其他不良反應(yīng)TESS量表測(cè)定結(jié)果 研究組在聯(lián)用阿立哌唑后PRL明顯低于對(duì)照組，TESS量表測(cè)定不良反應(yīng)的出現(xiàn)率與對(duì)照組基本無差異。但是兩組間不良反應(yīng)的構(gòu)成存在差異，見表2。
表2 兩組TESS癥狀比較(例,%)
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PRL的分泌受下丘腦-垂體漏斗結(jié)節(jié)多巴胺(DA)的直接抑制性調(diào)節(jié)，DA拮抗劑使PRL分泌增強(qiáng)。阻斷結(jié)節(jié)漏斗DA通路的D2受體,可以刺激PRL大量分泌。到目前為止，所有臨床療效明確的抗精神病藥物均有一定程度的中樞多巴胺D2受體親和力?？咕癫∷幬镆鸶呙谌樗匮Y主要與下丘腦多巴胺受體阻斷有關(guān)，而利培酮作用機(jī)制主要是以5-HT2A和D2受體特異性的聯(lián)合拮抗、5-HT2A和D2受體高親和力為特征。利培酮阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮質(zhì)多巴胺通路D2受體產(chǎn)生抗精神病效應(yīng)[4]。同時(shí)還阻斷結(jié)節(jié)-漏斗通路的D2受體，降低了DAD2受體對(duì)PRL釋放的抑制作用，引起高催乳素血癥[5-6]?？咕癫∷幬镆鸶叽呷樗匮Y時(shí)，在病情穩(wěn)定的情況下，可考慮減小藥物劑量或更換藥物，但是如果病情不穩(wěn)定，減藥或換藥可能會(huì)引起病情復(fù)發(fā)或加重，可以試用溴隱亭治療[7]。溴隱亭是目前國(guó)內(nèi)外治療高催乳索血癥的首選藥物，治療的機(jī)制目前仍不明了，可能通過興奮垂體多巴胺D2受體而抑制催乳素分泌，基于這種作用機(jī)制有可能會(huì)加重原有精神疾病。溴隱亭常見不良反應(yīng)如惡心、幻覺、頭暈、頭痛、鼻塞、便秘等，最嚴(yán)重的為體位性低血壓[8]，這些不良反應(yīng)在抗精神病藥物中也會(huì)出現(xiàn)，因此會(huì)增加藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，而且臨床不易掌握，更會(huì)降低患者服藥的依從性。阿立哌唑是一個(gè)具有較高親和性的D2、5-HT1A受體部分激動(dòng)劑和5-HT2A受體的拮抗劑。在DA高活性條件下，阻斷D2受體，在DA低活性條件下，表現(xiàn)出D2受體激動(dòng)特性，既可上調(diào)多巴胺功能的不足，又可以下調(diào)多巴胺功能的亢進(jìn)，在DA功能低下的狀況表現(xiàn)為激動(dòng)作用，而在DA功能亢進(jìn)的狀況下又表現(xiàn)為拮抗作用，是一種多巴胺遞質(zhì)的穩(wěn)定劑[9]。阿立哌唑既能拮抗抗精神病藥物對(duì)D2受體的阻滯作用，又能平衡DA、5-HT的功能，從而維持PRL自身負(fù)性短反饋調(diào)節(jié)機(jī)制的完整性，起到對(duì)抗抗精神病藥物所引起的高催乳素血癥[10-12]。有研究結(jié)果顯示，阿立哌唑可以顯著降低其他抗精神病藥導(dǎo)致的PRL水平[13]。本研究結(jié)果顯示，對(duì)照組PRL無降低，而研究組加用阿立哌唑后PRL明顯降低。另外，阿立哌唑也能夠原發(fā)性地抑制垂體前葉PRL分泌,可治療抗精神病藥所致高催乳素血癥。在本研究中，對(duì)照組使用利培酮4周后藥物加至(4.30±0.62)mg/d，PRL較基線期明顯升高，而第8周末和第12周末PRL變化不大，顯示具有一定的的劑量相關(guān)性，與韓小虎等[14]研究基本一致。研究組加用阿立哌唑后，在第4周檢測(cè)PRL(215.14±46.98)，到12周末檢測(cè)PRL(164.54±69.26)，與基線期相比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.435，t=0.785)，這與陳海支[15]等研究基本一致?？梢钥闯鲈诤喜⑿┝堪⒘⑦哌蚝罂梢越档屠嗤翽RL血清濃度，與葛旭峰等[16]一些研究[17]基本一致。
在研究中也可以看到，利培酮聯(lián)合阿立哌唑和單一使用利培酮兩組之間TESS的副反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異(χ2=3.12,P=0.077)，與楊永秀等[18]研究基本一致。研究組小劑量聯(lián)合使用阿立哌唑并未增加副反應(yīng)的發(fā)生率，特別是錐體外系副反應(yīng)。研究組肌強(qiáng)直的發(fā)生率(8.57%)低于對(duì)照組(28.13%)，這可能和阿立哌唑5-HT2A受體親和率高，能促進(jìn)紋狀體和前額皮質(zhì)中DA的釋放，從而減輕錐體外系癥狀有關(guān)[8]。而且阿立哌唑利培酮合使用用后起到協(xié)同作用，藥物優(yōu)先作用于中腦邊緣系統(tǒng)，而非錐體外系運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)，因此使一些相應(yīng)的副反應(yīng)發(fā)生率減少。在研究中還發(fā)現(xiàn)，研究組的體重增加(8.57%)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(34.38%)，利培酮增加體重的機(jī)制涉及多方面因素。PRL在脂肪沉積和脂肪動(dòng)員中也是主要作用激素之一，利培酮導(dǎo)致高PRL可以刺激進(jìn)食中樞，增加飲食是導(dǎo)致體重增加的因素之一。阿立哌唑作用機(jī)制是選擇性地阻斷腦內(nèi)多種遞質(zhì)，對(duì)5-HT2A受體阻滯作用大于D2受體，解除了5-HT2A對(duì)多巴胺的抑制作用，在DA 功能低下時(shí),則起刺激作用，這樣可有效地拮抗利培酮對(duì)D2受體的阻滯作用,從而維持PRL自身負(fù)性短反饋調(diào)節(jié)機(jī)制的完整性,起到治療高催乳素血癥的作用，阿立哌唑能夠有效地降低服用利培酮所導(dǎo)致的高催乳素水平,故可降低服用利培酮所致的體重增加[19]。
綜上所述，阿立哌唑?qū)τ诶嗤獙?dǎo)致的催乳素升高有一定的控制及治療作用。而且在一定限度內(nèi)兩藥聯(lián)用并無增加副反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。本研究限于樣本量小，研究條件限制，無法進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，僅從臨床層面做出對(duì)照研究，希望廣大同仁進(jìn)行更深入探究，以更好地指導(dǎo)臨床工作。
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