氟馬西尼在不同年齡組婦科腔鏡患者全麻后清醒恢復(fù)中的作用

范開明，萬震威，李長科

0 引言

腔鏡手術(shù)由于創(chuàng)傷小，出血少，術(shù)后疼痛輕，且對機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定作用及免疫影響小，能減少住院天數(shù)等優(yōu)點，而越來越受到患者的歡迎。但術(shù)中體位、人工氣腹對可對機體的呼吸、循環(huán)系統(tǒng)產(chǎn)生一定的影響，甚至可導(dǎo)致高碳酸血癥和心臟前后負荷的改變。因此，麻醉管理也較為復(fù)雜。為保證患者術(shù)中安全，減少并發(fā)癥，現(xiàn)階段主要以氣管內(nèi)插管全身麻醉的麻醉方式來完成這一手術(shù)。婦科手術(shù)主要集中于下腹部盆腔內(nèi)進行，腔鏡的應(yīng)用大大減短了手術(shù)時間，但全麻的方式導(dǎo)致術(shù)后清醒恢復(fù)仍需要一定的時間?，F(xiàn)階段的靜吸復(fù)合全麻中，咪噠唑侖等苯二氮艸卓類的鎮(zhèn)靜藥因在復(fù)合靜脈中的重要作用而得到廣泛應(yīng)用，也因其有相應(yīng)的特效拮抗藥氟馬西尼而使其更具優(yōu)勢。氟馬西尼因化學結(jié)構(gòu)與苯二氮艸卓類結(jié)構(gòu)相似，能迅速有效地拮抗后者的鎮(zhèn)靜作用，但也可發(fā)生催醒后再抑制的現(xiàn)象［1］。在肝腎功能正常的患者，起鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、肌松、麻醉作用的藥物都能在一定的時間段內(nèi)代謝并排泄，而神志的及早恢復(fù)，在全麻后復(fù)蘇中無疑占主導(dǎo)地位。一般而言，年老患者代謝功能差于年輕患者，因而是否年老患者使用氟馬西尼催醒后，其產(chǎn)生再抑制的現(xiàn)象就會增多呢?在麻醉后恢復(fù)室應(yīng)用氟馬西尼時，在嚴密監(jiān)護下，可縮短手術(shù)流程，提高病床的周轉(zhuǎn)率。婦科手術(shù)患者年齡跨度較大，通過微創(chuàng)手術(shù)的治療手段日益普及，本研究擬觀察氟馬西尼用于不同年齡階段的婦科腔鏡全麻手術(shù)患者術(shù)后催醒時，在清醒恢復(fù)過程中是否具有差異性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學研究倫理委員會同意，隨機選取不同年齡階段擇期行全麻下婦科腔鏡手術(shù)患者(ASAⅠ～Ⅱ)共60例，其中最小者17歲，最大者68歲，腹腔鏡下全/部分子宮切除術(shù)48例，子宮肌瘤剔除術(shù)6例，腹腔內(nèi)腫物摘除術(shù)6例，身高151～170 cm，體重39～68 kg，手術(shù)時間40～180 min，按17歲≤年齡≤30歲和45歲≤年齡≤68歲兩個年齡段分為Y組和O組。入選者均簽具知情同意書，并排除心、肺、肝、腎等重大器官疾病以及近期內(nèi)有苯二氮艸卓類藥物用藥史。

1.2 方法 所有患者均無麻醉相關(guān)的術(shù)前用藥，術(shù)前禁食4 h，禁飲2 h。入手術(shù)室后行心電圖(ECG)、血壓(BP)、心率(HR)、脈搏血氧飽和度(SpO2)、呼氣末二氧化碳分壓(PETCO2)等無創(chuàng)監(jiān)護。開放外周靜脈靜滴乳酸鈉林格氏液和6%羥乙基淀粉，術(shù)中晶體與膠體容積比例為2∶1。麻醉誘導(dǎo)以咪噠唑侖0.06 mg/kg(力月西，10 mg/2 mL，江蘇恩華藥業(yè))、枸椽酸芬太尼0.004 mg/kg(0.1 mg/2 mL，湖北宜昌人福藥業(yè))、苯磺酸阿曲庫銨0.8 mg/kg(卡肌寧，25 mg/支，湖北鑫源藥業(yè))、丙泊酚 2 mg/kg(迪士寧，200 mg/20 mL，廣東康博藥業(yè))靜脈注射，置入ID 7.0～7.5加強型氣管內(nèi)導(dǎo)管后，接麻醉機行間歇正壓通氣(IPPV)，并按 50 μg/(kg·min)泵入丙泊酚、間斷注入芬太尼和阿曲庫銨維持適宜麻醉深度。手術(shù)結(jié)束前20 min，停用芬太尼和阿曲庫銨;結(jié)束前10 min，停用丙泊酚。由麻醉助手記錄患者在術(shù)中的總出血量、枸椽酸芬太尼的使用總量、手術(shù)過程持續(xù)時間等資料。術(shù)畢患者帶呼吸囊送至麻醉后恢復(fù)室(PACU)繼行IPPV，兩組患者均給予氟馬西尼(0.01 mg/kg)靜注，并嚴密觀察患者。當停機后自主呼吸達標［潮氣量達6 mL/kg以上、SpO2＞95%、呼吸頻率(RR)12～24次/min］，能按指令睜眼、握手，拔除氣管內(nèi)導(dǎo)管，吸除氣道分泌物，并嚴密觀察有無再抑制及氣道不暢情況。如果出現(xiàn)舌根后墜，以口咽通氣道置入開放氣道。

1.3 觀察指標 兩組患者手術(shù)結(jié)束送入恢復(fù)室即行腦電雙頻指數(shù)(BIS)監(jiān)測，記錄此刻(T0)的BIS值;進入恢復(fù)室后完成常規(guī)的BP、HR、SpO2監(jiān)護，繼續(xù)呼吸支持后立即按0.01 mg/kg給予氟馬西尼靜注，并記錄注藥2、10、30、60 min后4個時點(T1、T2、T3、T4)的 BIS 值。由恢復(fù)室麻醉護士記錄所有患者的自主呼吸恢復(fù)時間、拔管時間，拔管后需仔細觀察氣道通暢情況，并記錄需要置入口咽通氣道的患者數(shù)。置入口咽通氣道的標準:排除呼吸道分泌物的阻塞，由于舌根后墜或軟腭阻擋引起的上呼吸道梗阻導(dǎo)致呼吸困難，經(jīng)喚醒患者后可自動解除。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件，計量數(shù)據(jù)用±s表示，對兩組患者的年齡、體重、身高狀況行t檢驗;組內(nèi)不同時間點的比較用重復(fù)測量數(shù)據(jù)兩因素方差分析，在相同時間點兩組間指標比較采用LSD-t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者除年齡差別外，其體重、身高、術(shù)中失血量、芬太尼總用量、手術(shù)持續(xù)時間比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表1。

表1 兩組患者圍術(shù)期情況的比較(±s，n=30)

表1 兩組患者圍術(shù)期情況的比較(±s，n=30)

組別 年齡(歲)體重(kg)身高(cm)術(shù)中失血量(mL)芬太尼總用量手術(shù)時間(min)Y組24±6 56±11 159±5 80±34 0.7±0.15 90±25 O組59±10 59±9 157±8 79±38 0.7±0.12 92±22

2.2 兩組患者使用氟馬西尼后各時點BIS值的比較 組內(nèi)比較，應(yīng)用氟馬西尼后，兩組患者在給藥后2 min(T1)、10 min(T2)、30 min(T3)、60 min(T4)各時點BIS值均比T0(手術(shù)結(jié)術(shù)時)顯著提高，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05);組間比較，兩組患者在T1、T2、T3、T4各時點BIS值比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表2。

表2 兩組患者各時點BIS值的變化(±s，n=30)

表2 兩組患者各時點BIS值的變化(±s，n=30)

注:*與T0比較，P＜0.05

組別T0 T1 T2 T3 T4 Y組 51.4±1.8 53.9±2.8* 70.3±10.7* 76.8±8.8* 98.2±3.5*O組 50.9±2.1 53.7±2.6* 68.8±11.3* 75.6±7.9* 98.1±3.8*

2.3 兩組患者術(shù)后恢復(fù)情況比較 兩組患者使用氟馬西尼后自主呼吸恢復(fù)達標時間、拔管時間、需要使用輔助氣道的個體數(shù)的比較差異無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05)，見表3。

表3 兩組患者術(shù)后恢復(fù)情況的比較(±s，n=30)

表3 兩組患者術(shù)后恢復(fù)情況的比較(±s，n=30)

組別 自主呼吸達標時間 拔管時間 輔助氣道數(shù)Y組15 22 1 O組16 24 1

3 討論

氟馬西尼是20世紀70年代末合成的特異性BDZ拮抗藥，在未使用BDZ時，不產(chǎn)生BDZ相反效應(yīng)，而在應(yīng)用后，可拮抗其所有效應(yīng)，包括抗焦慮、催眠、遺忘、肌松、抗驚厥等。臨床上觀察到，靜注后約1 min達最大效應(yīng)，持續(xù)約90～120 min。既往有觀點認為，氟馬西尼不影響GABA遞質(zhì)的傳導(dǎo)，本身沒有藥理活性。但氟馬西尼對BDZ受體有較強的親和力，一系列的臨床觀察也可以證實［2］，氟馬西尼可能是通過競爭性置換神經(jīng)中樞的苯二氮艸卓類γ-氨基丁酸受體復(fù)合物中BDZs，通過自身與受體的結(jié)合，降低復(fù)合蛋白的活性，從而減少GABA的釋放，關(guān)閉氯離子通道，解除抑制性突觸后電位而興奮中樞，促使清醒恢復(fù)。

現(xiàn)階段使用的氣管內(nèi)插管靜吸復(fù)合全麻中，除咪噠唑侖為苯二氮艸卓類鎮(zhèn)靜催眠藥外，靜脈全麻藥丙泊酚、依托咪酯，吸入全麻藥中的異氟醚、七氟醚并無BDZs。假設(shè)這些藥物也可通過與GABA受體的結(jié)合而發(fā)揮麻醉與鎮(zhèn)靜的作用，則氟馬西尼的使用是否也能促使應(yīng)用這些麻醉藥物的個體產(chǎn)生中樞興奮而達催醒效果呢?近階段的研究［3-4］觀察到，結(jié)果是肯定的。Ashraf等［5］發(fā)現(xiàn)，在無術(shù)前給藥的患者給與氟馬西尼后，導(dǎo)致在丙泊酚與雷米芬太尼復(fù)合的靜脈全麻中腦電雙頻指數(shù)的增加，這可能歸因于氟馬西尼部分拮抗全麻藥的鎮(zhèn)靜作用。因此推測，雖然以前認為丙泊酚不是與γ-氨基丁酸上苯二氮唑接合的部位接合，但可能是氟馬西尼能通過某種方式與γ-氨基丁酸受體相互作用來逆轉(zhuǎn)丙泊酚的作用。早期報道認為，氟馬西尼缺乏內(nèi)源活性，用過咪噠唑侖的患者使用0.3 mg的氟馬西尼后，可以恢復(fù)聽覺和大腦皮層體感誘發(fā)電位，但在苯二氮唑以外的其他藥物使用患者，則不能改變聲學和體感誘發(fā)皮層電位。實驗中觀察到的腦電雙頻指數(shù)誘變作用可以部分地歸因于其內(nèi)在的中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑的作用，這是因為氟馬西尼在較早時段內(nèi)獲得了有顯著意義的組間差異性。雖然其前臨床上把氟馬西尼描述為具有逆轉(zhuǎn)苯二氮唑類藥內(nèi)在活性能力的代表藥物，但這一研究表明，氟馬西尼可能具有一些固有的中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑作用，從而導(dǎo)致其具有增強麻醉復(fù)蘇的作用。其他研究也證明，氟馬西尼在麻醉清醒中的作用，除主要用以拮抗苯二氮艸卓類藥物的抗焦慮、鎮(zhèn)靜、催眠、遺忘、肌松、抗驚厥等作用外，也可能對靜脈全麻藥丙泊酚［6］、依托咪酯［7］和吸入麻醉劑七氟醚［8］等能產(chǎn)生麻醉逆轉(zhuǎn)作用。

清醒后再抑制是麻醉后恢復(fù)室內(nèi)較為常見的并發(fā)癥，如果觀察不嚴密，會造成嚴重后果。老年患者全麻后造成蘇醒延遲或再抑制現(xiàn)象可能與以下因素有關(guān):①老年患者由于組織細胞退行性改變，肝腎功能的衰退，直接導(dǎo)致麻醉藥物代謝與排泄時間延長;②老年患者通氣功能和換氣功能的改變，在臨床麻醉后，更易于發(fā)生低氧血癥、高二氧化碳血癥和酸中毒;③老年患者神經(jīng)系統(tǒng)呈退行性病變，儲備功能降低，妨礙神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能等。但一定年齡組范圍內(nèi)能耐受手術(shù)的患者，臨床上并無顯著影響術(shù)后復(fù)蘇的報道，相反，一系列臨床觀察發(fā)現(xiàn)，在催醒過程中，催醒藥對老年患者也有有利的結(jié)果。韓學昌等［9］發(fā)現(xiàn)，氟馬西尼起效快，體內(nèi)排泄迅速，持續(xù)時間短，對全麻術(shù)后患者的血流動力學引起的波動非常小。余學英等［10］通過對老年患者全憑靜脈麻醉后復(fù)蘇中使用氟馬西尼催醒的觀察，發(fā)現(xiàn)氟馬西尼能明顯提高清醒質(zhì)量，且患者清醒期的心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)均平穩(wěn)無變化。嚴麗萍等［11］通過MMSE評分系統(tǒng)評估老年患者非心臟手術(shù)全麻后的狀況，也認為氟馬西尼可以促進老年患者術(shù)后早期的認知功能的恢復(fù)。

為縮短手術(shù)流程，在安全許可的范圍內(nèi)盡早讓在手術(shù)室外等候的家屬與患者見面，減輕親屬的憂慮，獲取醫(yī)患的信任關(guān)系，我科一直嘗試使用新斯的明、納洛酮、氟馬西尼等藥物來有效地復(fù)蘇全麻術(shù)后患者。在這一對照觀察中，由于選取的研究對象是有年長患者，考慮到納洛酮的使用可能增快患者心率，甚至干擾血流動力學的穩(wěn)定，新斯的明則一般需在肌松藥用后肌收縮恢復(fù)75%左右以上時使用，因此，剔除了這兩種藥物的使用，能更好地觀察氟馬西尼對腔鏡手術(shù)全麻后恢復(fù)中的作用。

由于腦電信號的生理特點，即腦電信號是一種非平穩(wěn)時變信號，只取時域或頻域都不能完全反應(yīng)其特征，BIS不僅包含了BSR和QUAZI時域和頻域特征BetaRatio，還使用了保留有相位的雙譜域分析SynchFastSlow，能最大程度反映患者麻醉程度。因此，在腦電信號異常或麻醉深度監(jiān)測近期主要選用這一指標來分析［12］，即使在不同年齡組患者間分析也是適用的［13］。本研究發(fā)現(xiàn)，使用0.01 mg/kg的氟馬西尼靜注后2 min，即在較早時段(T1)，兩組患者的BIS值即與使用前(T0)的指標差異有統(tǒng)計學意義，這與Ashraf等的觀察結(jié)果相同;而歷經(jīng)10 min(T2)、30 min(T3)后，Y組和O組患者的BIS值組間同一時點比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，可見年齡因素對麻醉后復(fù)蘇過程的清醒程度用藥后是一致的，直至60 min(T4)后。進一步對比蘇醒過程的各項判斷性觀察指標，Y組和O組患者的自主呼吸達標時間、拔除氣管內(nèi)導(dǎo)管時間、需使用口咽通氣道的輔助氣道數(shù)差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，這也與近期對老年患者使用氟馬西尼催醒的研究的結(jié)果一致［14］。

婦科腔鏡是能控制在較短時間范圍內(nèi)的手術(shù)，結(jié)束主要的操作步驟后，即可及早停藥。本觀察中僅以單次劑量的藥物靜注來催醒，獲得良好催醒效果，因為婦科腔鏡手術(shù)麻醉時間短，停藥早，丙泊酚、阿曲庫銨本身作用時間短，因而藥物的蓄積少，其殘余作用也小。氟馬西尼起效快，盡管其作用時間相對較短，但在氟馬西尼有效的作用時間里，麻醉藥繼續(xù)經(jīng)過肝腎持續(xù)分解排泄，直至不足以產(chǎn)生顯著的清醒后再抑制。

在本研究中，O組(年長組)患者最大年齡68歲，能相對輕松地耐受腔鏡手術(shù)，且現(xiàn)階段人們的體質(zhì)隨生活水平提高而得以改善，而選取的樣本數(shù)也較局限，也許是導(dǎo)致術(shù)后都能較快蘇醒，使兩個年齡區(qū)間的患者在催醒過程中差異無統(tǒng)計學意義的原因。所以，年齡與藥物催醒的相關(guān)性，還有待于進一步的研究。

［1］鳳爾穩(wěn).醒腦靜與納洛酮聯(lián)合氟馬西尼治療重度地西泮中毒［J］.臨床醫(yī)學，2013，33(5):26-27.

［2］何燦明，宗剛軍，趙秋良，等.氟馬西尼聯(lián)合醒腦靜治療急性苯二氮藥物中毒40例［J］.東南國防醫(yī)藥，2013，15(2):179-180.

［3］趙建勇，梁效安，胡燕.氟馬西尼拮抗依托咪酯的療效觀察［J］.海峽藥學，2013，25(2):195-196.

［4］鞠輝，赫金鑫，馮藝.氟馬西尼對使用丙泊酚無痛胃腸鏡后蘇醒和認知功能的影響［J］.臨床麻醉學雜志，2013，29(2):121-123.

［5］Dahaba AA，Bornemann H，Rehak PH，et al.Effect of flumazenil on bispectral index monitoring in unpremedicated patients［J］.Anesthesiology，2009，110(5):1036-1040.

［6］羅青研，黃紹強，周守靜.丙泊酚鎮(zhèn)靜下氟馬西尼對腦電雙頻指數(shù)的影響［J］.臨床麻醉學雜志，2011，27(4):335-336.

［7］劉元雪，石軒雨，李興源，等.氟馬西尼對依托咪酯、丙泊酚麻醉小鼠的催醒作用［J］.徐州醫(yī)學院學報，2008，28(3):159-160.

［8］余翠娥，冷亞妃.氟馬西尼對異氟烷麻醉腹腔鏡膽囊手術(shù)患者認知功能的影響［J］.實用中西醫(yī)結(jié)合臨床，2011，11(5):35-36.

［9］韓學昌，邢群智.氟馬西尼用于全憑靜脈麻醉術(shù)后催醒的臨床研究［J］.當代醫(yī)學，2012，18(12)，148-150.

［10］余學英，葉章文，張科，等.氟馬西尼用于年老患者全麻后催醒的臨床觀察［J］.四川醫(yī)學，2009，30(9):1457-1459.

［11］嚴麗萍，陳麗，孟杰.氟馬西尼對老年患者全麻后早期認知功能的影響［J］.中華全科醫(yī)學，2010，8(11):1364-1365.

［12］莊少惠，曾兆東，程明華，等.腦電雙頻指數(shù)監(jiān)測全身麻醉深度的臨床評價［J］.華西醫(yī)學，2010，25(10):1846-1848.

［13］唐顯玲，李茂，劉雪茹.腦電雙頻指數(shù)監(jiān)測在老年患者靜脈麻醉中的應(yīng)用研究［J］.重慶醫(yī)學，2011，40(28):2822-2824.

［14］陳壁.氟馬西尼在老年患者術(shù)后催醒作用60例臨床體會［J］.當代醫(yī)學，2009，15(10):132.