米卡芬凈治療兒童肺侵襲性真菌感染75例臨床研究

蘇庸春，管賢敏，溫賢浩，于 潔，憲 瑩，肖劍文，徐紅珍

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院血液科 400014）

隨著針對兒童白血病各種化療方案的持續(xù)改進(jìn)及干細(xì)胞移植的廣泛開展，兒童惡性血液病尤其白血病的治療效果有了明顯的提高，但伴隨著強(qiáng)烈化療的開展及免疫抑制治療在干細(xì)胞移植后的長期應(yīng)用，在治療過程中或治療后粒細(xì)胞缺乏階段，繼發(fā)侵襲性真菌感染的患兒卻明顯上升［1］，并成為導(dǎo)致最終治療失敗的重要原因之一。在對深部真菌感染時(shí)抗真菌藥物的選擇上，有效性、安全性及盡可能小的交叉耐藥性與藥物相互作用是應(yīng)首先考慮的因素。米卡芬凈是新近上市的一種棘白菌素類抗真菌藥，已經(jīng)在歐洲及美國被推薦用于兒童抗真菌感染的治療［2］。本文作者以米卡芬凈經(jīng)驗(yàn)性治療75例兒童惡性血液病、原發(fā)性免疫缺陷病及干細(xì)胞移植患兒繼發(fā)肺部真菌感染，總結(jié)米卡芬凈治療兒童肺侵襲性真菌感染的療效與不良反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 75例患兒中，男30例（40%），女45例（60%）；中位年齡34個(gè)月（11～160個(gè)月），平均體質(zhì)量16.5 kg（8～50kg）。75例患兒中，急性淋巴細(xì)胞白血病37例（49.3%），急性髓細(xì)胞白血病21例（28.0%），再生障礙性貧血6例（8.0%），原發(fā)性免疫缺陷病6例（8.0%），噬血淋巴組織細(xì)胞增生癥5例（6.7%）。63例（84.0%）患者接受了持續(xù)化療，10例（13.3%）患者行干細(xì)胞移植（其中，臍血干細(xì)胞移植9例，同胞異基因骨髓干細(xì)胞移植1例），2例（2.7%）行免疫調(diào)節(jié)治療。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 所有病例均在化療或干細(xì)胞移植后免疫抑制劑使用過程中并發(fā)較重的肺侵襲性真菌感染，或前期應(yīng)用口服抗真菌藥防治過程中出現(xiàn)肺部病變加重，達(dá)到侵襲性深部真菌感染不同程度診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］。其中，7例患兒正在口服伊曲康唑，9例患兒正在口服伏立康唑，12例患兒在正應(yīng)用靜脈脂質(zhì)體二性霉素B治療中，共計(jì)28例患兒由于肺部感染加重?fù)Q用米卡芬凈靜脈治療。

1.3 方法 開始應(yīng)用米卡芬凈時(shí)即停用其他抗真菌或預(yù)防真菌藥；米卡芬凈劑量2.5～5mg·kg－1·d－1，靜脈滴注，持續(xù)1h以上，每天1次，14d為1個(gè)療程，根據(jù)臨床癥狀體征及肺部影像學(xué)情況換用其他抗真菌藥；未采用聯(lián)合抗真菌治療策略。

1.4 臨床療效及安全性評(píng)價(jià) 治療前后行血、尿常規(guī)，肝腎功能及胸部高分辨率CT檢查，治療前行痰培養(yǎng)、G試驗(yàn)、GM試驗(yàn)尋找病原學(xué)依據(jù)；治療期間詳細(xì)觀察癥狀、體征及有關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，并記錄有無不良反應(yīng)及對癥處理。根據(jù)衛(wèi)生部1993年頒發(fā)的抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則，按痊愈、顯效、進(jìn)步、無效4級(jí)進(jìn)行臨床療效判斷，前2級(jí)合計(jì)為有效并計(jì)算有效率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用χ2檢驗(yàn)對米卡芬凈在不同危險(xiǎn)因素及基礎(chǔ)疾病，以及基礎(chǔ)治療方法間的療效進(jìn)行比較，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 米卡芬凈應(yīng)用情況 75例應(yīng)用米卡芬凈治療的兒童肺侵襲性真菌感染病例中，均有咳嗽至少1周以上常規(guī)抗感染治療無效，經(jīng)胸部高分辨率CT檢查有斑片影、廣泛滲出性病變或毛玻璃樣改變；有55例同時(shí)符合粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱診斷，用米卡芬凈治療前粒細(xì)胞缺乏時(shí)間平均11.3d（中位數(shù)12d）。其中，達(dá)到確診標(biāo)準(zhǔn)的6例（8.0%）；達(dá)到臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的47例（62.7%）；達(dá)到擬診診斷標(biāo)準(zhǔn)的22例（29.3%）。米卡芬凈平均使用劑量為3.8mg·kg－1·d－1，治療時(shí)間平均18d（14～28d）；初始治療及治療過程中至治療結(jié)束均未調(diào)整劑量，見表1。

表1 米卡芬凈治療相關(guān)資料

2.2 米卡芬凈對兒童肺侵襲性真菌感染療效 米卡芬凈治療75例兒童擬診或臨床診斷深部真菌感染療效見表2。75例患兒均表現(xiàn)為肺侵襲性真菌感染；經(jīng)治療后痊愈5例，顯效62例，進(jìn)步4例，無效4例；總有效率為89.3% ；死亡2例，病死率為2.7%。不同基礎(chǔ)疾病應(yīng)用米卡芬凈治療效果存在差異，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（急性白血病總有效率93.1%，原發(fā)性免疫缺陷病66.7%，噬血淋巴組織細(xì)胞增生癥80.0%，再生障礙性貧血83.3%）；米卡芬凈在治療化療患兒與干細(xì)胞移植患兒合并肺部深部真菌感染療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；應(yīng)用米卡芬凈前是否已經(jīng)應(yīng)用其他抗真菌藥的療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 米卡芬凈治療兒童肺真菌感染安全性評(píng)價(jià) 所有應(yīng)用米卡芬凈的兒童均未觀察到與藥物相關(guān)或可能相關(guān)的過敏及精神癥狀，治療前、后轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)、腎功能指標(biāo)、電解質(zhì)檢查、心肌酶譜指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。無因藥物不良反應(yīng)而停藥病例。75例患兒中，有9例在用藥過程中出現(xiàn)了藥物相關(guān)不良反應(yīng)，其中，4例為轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，3例為隱性黃疸（血清總膽紅素小于或等于34.2mmol／L），出現(xiàn)皮疹及腹瀉各1例（表4）。

表2 米卡芬凈對侵襲性兒童肺真菌感染療效［n（%）］

表3 米卡芬凈用藥前后臟器功能指標(biāo)監(jiān)測（）

表3 米卡芬凈用藥前后臟器功能指標(biāo)監(jiān)測（）

項(xiàng)目 用藥前 用藥后P膽紅素（μmol／L） 13.71±5.7413.43±5.21 ＞0.05谷丙轉(zhuǎn)氨酶（U／L） 32.28±11.8235.44±14.59＞0.05谷草轉(zhuǎn)氨酶（U／L） 49.74±5.9244.30±8.95 ＞0.05肌鈣蛋白（μg／L） 2.11±0.912.35±0.71 ＞0.05磷酸肌酸激酶（U／L） 158.28±20.98168.47±18.41＞0.05磷酸肌酸激酶同工酶（U／L） 20.14±10.2519.45±11.53＞0.05尿素氮（mmol／L） 6.19±1.415.84±1.68 ＞0.05血鈉（mmol／L） 138.55±11.32134.26±10.12＞0.05血鉀（mmol／L） 4.14±1.233.65±1.58 ＞0.05血鎂（mmol／L） 0.91±0.120.87±0.13 ＞0.05血磷（mmol／L） 1.81±0.211.92±0.15 ＞0.05血鈣（mmol／L） 2.01±0.162.11±0.11 ＞0.05

表4 藥物相關(guān)不良反應(yīng)

3 討 論

近年來隨著大劑量聯(lián)合化療、免疫抑制劑、廣譜抗菌藥物及造血干細(xì)胞移植的廣泛應(yīng)用，惡性血液病患者包括合并肺侵襲性真菌感染的發(fā)病率逐年升高；且由于惡性血液病患者合并肺侵襲性真菌感染時(shí)癥狀常不典型，明確診斷困難，因此，預(yù)后較差、病死率較高［4］。中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)呼吸學(xué)組新近發(fā)布的“兒童侵襲性肺真菌感染診治指南（2009版）”涵蓋了兒童血液病治療過程中必將發(fā)生的宿主危險(xiǎn)因素，如原發(fā)疾病所致的免疫功能低下、強(qiáng)烈化療、長期皮質(zhì)激素和其他免疫抑制劑應(yīng)用、造血干細(xì)胞移植、為控制繼發(fā)感染采用強(qiáng)效廣譜抗菌藥物及深靜脈置管等［5］。因此，兒童血液病及原發(fā)性免疫缺陷癥患者必然是肺侵襲性真菌感染高?；颊?，在治療原發(fā)病的過程中隨時(shí)應(yīng)對肺侵襲性真菌感染保持高度警惕，合理控制肺侵襲性真菌感染的危險(xiǎn)因素；及時(shí)診斷、早期經(jīng)驗(yàn)性治療，對改善兒童血液病患者預(yù)后具有重要意義。本組病例達(dá)到確診及臨床診斷水平的僅53例，22例均為擬診階段根據(jù)病情及時(shí)加用或換用米卡芬凈，這是取得較好治療效果的一個(gè)重要原因。

目前，治療肺侵襲性真菌感染的常用藥物有：兩性霉素B、唑類（如氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等）及棘白菌素類。雖然兩性霉素B是廣譜的抗真菌藥并具有很強(qiáng)的抗真菌活性，但對兒童患者，其腎功能損害、頑固性低鉀血癥等嚴(yán)重的不良反應(yīng)使其應(yīng)用受到限制；唑類抗真菌藥物毒性較兩性霉素B低，但近年來耐藥率顯著增加［6］。米卡芬凈是美國食品藥品管理局批準(zhǔn)的另一種棘白菌素類抗真菌藥物，其抗菌譜廣，對唑類抗真菌藥耐藥的念珠菌屬和曲霉菌屬具有廣譜的抗菌活性，而且米卡芬凈與三唑類抗真菌藥及二性霉素B不存在交叉耐藥［7］，因此，該藥一上市即很快被臨床醫(yī)師所接受。此外，由于米卡芬凈對肝腎功能影響小，對輕中度肝腎功能損害的患者無需調(diào)整劑量，在多個(gè)真菌防治指南中已將其列入血液腫瘤患者預(yù)防性或經(jīng)驗(yàn)性治療深部真菌感染的推薦用藥。本組資料有28例患者均為前期使用其他抗真菌藥的情況下，因藥物相關(guān)不良反應(yīng)或病情進(jìn)展換用米卡芬凈治療，并且均取得較好的療效，且臨床證實(shí)米卡芬凈與其他抗真菌藥之間不存在交叉耐藥性。

由于目前絕大部分抗真菌藥均缺乏兒童用藥依據(jù)，對于兒童肺侵襲性真菌感染的治療常常是臨床醫(yī)師面臨的棘手問題。臨床研究證實(shí)，米卡芬凈對兒童肺侵襲性真菌感染患者具有抗菌效力強(qiáng)、安全性高、抗菌譜廣的特點(diǎn)［8］，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究還證實(shí)以米卡芬凈預(yù)防性應(yīng)用于干細(xì)胞移植具有成本－效益優(yōu)勢，顯示其高性價(jià)比的特點(diǎn)［9］。

本文作者應(yīng)用米卡芬凈經(jīng)驗(yàn)性治療兒童肺侵襲性真菌感染75例，取得了滿意的臨床效果，總體有效率89.3%。取得如此臨床效果，除米卡芬凈廣譜的抗真菌效力外，與本研究中多數(shù)病例是在獲得病原學(xué)依據(jù)之前經(jīng)驗(yàn)性用藥有關(guān)。因此，盡早的合理選用抗真菌藥物對患兒最終治療效果尤為重要。本研究還發(fā)現(xiàn)對兒童化療以及干細(xì)胞移植期間合并肺侵襲性真菌感染治療效果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兒童白血病、噬血淋巴組織細(xì)胞增生癥及原發(fā)性免疫缺陷癥合并肺侵襲性真菌感染應(yīng)用米卡芬凈治療療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。因此，米卡芬凈對于各種危險(xiǎn)因素條件下繼發(fā)的肺侵襲性真菌感染均有良好的治療效果。

經(jīng)過對米卡芬凈在兒童深部真菌感染治療中的臨床觀察及相關(guān)臟器功能隨訪，本研究中未發(fā)現(xiàn)與米卡芬凈密切相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，所有患兒均能良好的耐受靜脈給藥，除4例轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，2例出現(xiàn)輕度膽紅素升高、腹瀉及皮疹各1例外，未觀察到心肌酶譜、肝腎功能、電解質(zhì)指標(biāo)的異常，隨訪各項(xiàng)指標(biāo)用藥前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示其安全性良好。

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