花生四烯酸代謝產(chǎn)物與動脈粥樣硬化

郭歌 綜述 祖凌云 高煒 審校

(北京大學(xué)第三醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100191)

心腦血管疾病是目前世界范圍內(nèi)引起死亡的首位原因，動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是其最主要的病理生理機制。AS是一種慢性炎癥性疾病，其過程主要包括低密度脂蛋白及其代謝產(chǎn)物在內(nèi)皮下積累、巨噬細胞浸潤、血管平滑肌細胞增殖與遷移，導(dǎo)致AS斑塊的形成。AS斑塊破裂可導(dǎo)致內(nèi)皮下基質(zhì)和脂核暴露，繼發(fā)血小板的激活和黏附，導(dǎo)致血栓形成、血管閉塞，從而引起急性冠狀動脈綜合征、腦梗死等急性缺血性事件的發(fā)生[1]。近年研究發(fā)現(xiàn)，花生四烯酸代謝產(chǎn)物在AS的發(fā)生、發(fā)展及斑塊不穩(wěn)定性中發(fā)揮著重要作用。對花生四烯酸代謝產(chǎn)物的研究有助于更深入地理解AS的病理生理過程。

1 花生四烯酸簡介

花生四烯酸是5，8，11，14－二十碳四烯酸的簡稱，是生物體內(nèi)分布最廣的一種必需多不飽和脂肪酸。它在細胞內(nèi)主要以磷脂化的形式存在于細胞膜內(nèi)表面。當(dāng)細胞受到刺激時，花生四烯酸在磷脂酶A2的作用下被分解成游離形式并釋放到細胞液中，進而在一系列代謝酶的作用下形成上百種生物活性代謝物。目前已知至少有三類酶參與了花生四烯酸的代謝，包括環(huán)氧化酶(cyclooxygenase，COX)、脂氧酶(lipoxygenase，LOX)和細胞色素 P450(cytochrome P450，CYP)。其中，COX和LOX是雙氧化酶，可將花生四烯酸分解成前列腺素、白三烯、羥基二十碳四烯酸(hydroxyeicosatetraenoic acid，HETE)等二十碳衍生物;CYP是單氧化酶，又包括表氧化酶和ω－羥化酶2種，前者將花生四烯酸分解成多種表氧二十碳三烯酸(epoxyeicosatrienoic acids，EETs)，后者將花生四烯酸分解成20－HETE等小分子活性物質(zhì)[2]。下面將對這三種途徑的主要代謝產(chǎn)物在AS中的作用進行簡要介紹，花生四烯酸代謝途徑及主要代謝產(chǎn)物見圖1。

圖1 花生四烯酸代謝途徑及其主要代謝產(chǎn)物

2 COX途徑

現(xiàn)今被發(fā)現(xiàn)的 COX包括兩種亞型:COX－1和COX－2。COX－1在人體生理狀態(tài)下持續(xù)表達于血小板、內(nèi)皮細胞、胃腸道、腎臟等處，而COX－2只有在細胞受到生長因子、細胞因子等刺激時才會表達?；ㄉ南┧嵩贑OX的作用下代謝生成前列腺素G2，進而生成前列腺素H2，并以此為底物生成其他種類的前列腺素產(chǎn)物，包括前列環(huán)素(PGI2)、前列腺素 E2(PGE2)、前列腺素D2(PGD2)、血栓素A2(thromboxane A2，TXA2)等，具體生成哪類前列腺素與細胞的種類和狀態(tài)有關(guān)。

2.1 PGI2與TXA2在AS中的作用

PGI2由花生四烯酸在血管壁中依賴 COX－2和PGI2合成酶生成，有強大的抗血小板聚集的作用;TXA2由花生四烯酸在血小板中依賴COX－2和TXA2合成酶生成，有促進血小板聚集、收縮血管、增強黏附分子和趨化因子的表達、促進白細胞對內(nèi)皮細胞的黏附等作用。PGI2和TXA2的活性作用正好相反。在正常生理狀態(tài)下，循環(huán)血中TXA2和PGI2的水平處于相對平衡狀態(tài)，是維持血液循環(huán)暢通的重要因素之一。如果TXA2/PGI2水平發(fā)生失衡，就會釋放多種炎癥因子，損傷血管壁、誘發(fā)血小板聚集，啟動AS的形成[3]。

2.2 PGE2、PGD2與AS斑塊不穩(wěn)定性的關(guān)系

PGE2在不穩(wěn)定的AS斑塊中主要經(jīng)COX－2/微粒體前列腺素 E 合成酶－1(microsomal PGE synthase－1，mPGES－1)途徑形成，并通過調(diào)節(jié)降解基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix－degrading metalloproteinase，MMP)降低斑塊的穩(wěn)定性。在相對穩(wěn)定的AS斑塊中，完整的纖維帽可避免脂核與血液的接觸，有利于防止血栓形成。MMP可降解細胞外基質(zhì)，使纖維帽中基質(zhì)成分減少、纖維帽變薄，導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定更容易破裂，引起急性缺血事件的發(fā)生。在人的 AS斑塊中，MMP－2、MMP－9起主要作用，巨噬細胞可通過PGE2/cAMP依賴途徑產(chǎn)生MMP－2 和 MMP－9[4]。Cipollone 等[5]的研究表明，他汀類藥物可以直接抑制人頸動脈斑塊中COX－2/mPGES－1的表達，減少PGE2生成，減弱MMP活性，起到穩(wěn)定斑塊的作用;而選擇性血管緊張素1型受體拮抗劑(如厄貝沙坦)可以減少MMP生成，極有可能也是通過抑制 COX－2/mPGES－1 來完成的[6]。

與PGE2相反，PGD2具有抗炎作用。核轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclear factor kappa B，NF－κB)在 AS 的炎癥反應(yīng)中起著重要作用[7]，PGD2衍生出的 15d－PGJ2(15－deoxy－α12，14－PGJ2)可以抑制 NF－κB，并激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ來發(fā)揮抗AS炎癥反應(yīng)的作用[8]。在體外實驗中，AS病變部位的腫瘤壞死因子－α可減少PGD2合成而增加PGE2合成，糖皮質(zhì)激素則有相反的作用[9]。在 Cipollone[10]的另一項研究中，通過對60例頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)后患者的AS斑塊進行分析，發(fā)現(xiàn)無腦部缺血事件患者的斑塊以前列腺素D合成酶(PGD synthase，PGDS)表達為主，而有腦部缺血事件患者的斑塊則以mPGES－1表達為主。由此可推斷，當(dāng)mPGES－1的表達高于PGDS時，PGE2合成多于PGD2，PGE2依賴的MMP合成增加，斑塊容易不穩(wěn)定并引發(fā)缺血事件，COX－2途徑表現(xiàn)為促進炎癥反應(yīng)及AS斑塊破裂的效應(yīng);而當(dāng)PGDS表達高于mPGES－1時，PGD2合成增加，COX－2主要表現(xiàn)為抗炎效應(yīng)。mPGES－1和PGDS之間的平衡決定了COX－2在斑塊不穩(wěn)定性中的作用。

3 LOX途徑

在人體參與花生四烯酸代謝的LOX主要包括:5－LOX、12－LOX、15－LOX 等?；ㄉ南┧岜?5－LOX 氧化，在5－脂氧酶激活蛋白(FLAP)的輔助下，生成不穩(wěn)定的白三烯A4(leukotreines A4，LTA4)。LTA4一方面可以被LTA4水解酶水解成白三烯B4(LTB4)，另一方面通過白三烯C4(LTC4)合成酶與谷胱甘肽結(jié)合生成LTC4，繼而生成白三烯D4、白三烯E4?，F(xiàn)在有越來越多的證據(jù)證實白三烯在AS中的重要作用，其中，LTB4的地位尤為重要。

3.1 LTB4在AS中的作用

LTB4在AS斑塊中表達異常豐富。LTB4可以增強細胞間黏附分子－1(ICAM－1)和血管內(nèi)皮細胞黏附分子－1與單核/巨噬細胞膜的親和力，促使單核細胞更易黏附于血管內(nèi)皮。LTB4還可以強烈誘導(dǎo)單核細胞趨化蛋白－1的表達，使其趨化效應(yīng)放大。LTB4同時可上調(diào)單核/巨噬細胞膜表面氧化低密度脂蛋白受體CD36的表達，促進單核/巨噬細胞轉(zhuǎn)化為泡沫細胞，促進脂質(zhì)堆積，參與AS斑塊的形成和發(fā)展[11]。

除5－LOX外，LTB4的合成還需要另外兩個關(guān)鍵蛋白——FLAP和LTA4水解酶(LTA4H)。Spanbroek等[12]發(fā)現(xiàn)在人體主動脈、頸動脈及冠狀動脈的AS斑塊中，5－LOX、FLAP、LTA4H 都有不同程度的高表達，且隨著病變程度加重，表達5－LOX的細胞數(shù)量也會增多。Qiu等[13]發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，這三種蛋白的mRNA在人體頸動脈AS斑塊的巨噬細胞中表達明顯升高。此外，在近期有腦部缺血事件患者的AS斑塊中，5－LOX和LTA4H表達顯著增多，且事件發(fā)生時間越近，其mRNA水平越高。在這些不穩(wěn)定的AS斑塊里同樣發(fā)現(xiàn)MMP－2、MMP－9的增加，它們可降解 AS斑塊纖維帽中的基質(zhì)成分使斑塊變得不穩(wěn)定，并與5－LOX一起共同定位于巨噬細胞。綜上可見5－LOX和LTB4不僅參與了AS斑塊形成，也影響了AS斑塊的不穩(wěn)定性。

3.2 LTC4在AS中的作用

LTC4主要集中分布在血管平滑肌細胞聚集、內(nèi)膜增厚以及AS斑塊形成的部位，參與了AS斑塊的形成和發(fā)展。在載脂蛋白E(apoE)基因敲除(ApoE－/－)小鼠建立的AS動物模型中，LTC4合成酶和LTC4受體的基因表達上調(diào)，且在給予低氧刺激后其水平進一步升高;當(dāng)給予ApoE－/－小鼠LTC4受體阻滯劑孟魯司特后，血管產(chǎn)生的活性氧減少，AS斑塊的形成可減少61%[14]。而在合并慢性心臟缺血患者的心肌中，LTC4合成酶和LTC4受體的mRNA水平也比心臟無缺血的患者顯著升高。

3.3 12－LOX和15－LOX途徑在AS中的作用

除了5－LOX，花生四烯酸還可以通過12－LOX和15－LOX生成其他的代謝產(chǎn)物。12－LOX在血小板中含量豐富，它可以將花生四烯酸代謝成為12－HETE;而15－LOX 可以將花生四烯酸代謝成 15－HETE 和 13－羥十八碳二烯酸等代謝產(chǎn)物。它們在AS的炎癥反應(yīng)中有著促炎和抗炎的雙重作用。一方面，在AS的早期階段，12－LOX和15－LOX有促進低密度脂蛋白氧化、單核細胞募集和黏附、泡沫細胞形成以及平滑肌細胞增殖的作用;另一方面，其代謝產(chǎn)物又有抑制炎癥反應(yīng)和舒張血管的作用，如15－HETE可以抑制超氧化物產(chǎn)生和白細胞遷移，13－羥十八碳二烯酸可以抑制白細胞和血小板與內(nèi)皮細胞的黏附作用來減慢AS的進程[15]。15－HETE 還可以被 5－LOX 代謝成脂氧素，發(fā)揮舒張血管、抑制白細胞趨化和黏附、促進巨噬細胞吞噬凋亡細胞，并抵消LTB4的促炎效應(yīng)等作用。

4 CYP途徑

花生四烯酸經(jīng)CYP途徑主要產(chǎn)生兩類產(chǎn)物:通過CYP表氧化酶生成的EETs和通過CYP羥化酶生成的HETE。

4.1 EETs在AS中的作用

EETs有5，6－EET、8，9－EET、11，12－EET 和14，15－EET四種異構(gòu)體，生物體中以11，12－EET和14，15－EET的表達為主。EETs在心腦血管系統(tǒng)發(fā)揮著顯著而多樣的保護作用。EETs通過開放血管平滑肌細胞膜上的Ca2+活化的K+通道，使冠狀動脈平滑肌細胞因K+外流、細胞超極化而引起血管舒張，所以EETs被認(rèn)為是一種不同于一氧化氮和PGI2舒張血管作用的內(nèi)皮衍生性超極化因子。隨后的研究表明在外周動脈EETs也發(fā)揮著同樣的作用，并發(fā)現(xiàn)EETs能激活心肌細胞ATP敏感性鉀離子通道，從而調(diào)節(jié)心肌細胞的電生理特征和舒縮功能，并起到保護心肌的作用[16]。

此外，EETs還可以通過抑制NF－κB激活來起到抗AS的作用。在培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細胞中，11，12－EET可以抑制NF－κB激活，并顯著減少腫瘤壞死因子－α 誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細胞黏附分子－1、ICAM－1、內(nèi)皮細胞選擇素表達[17]，抑制白細胞對血管壁的黏附。因此，EETs可以有效地預(yù)防AS斑塊的形成。EETs在機體中主要經(jīng)可溶性表氧化物水解酶(soluble epoxide hydrolase，sEH)被快速代謝成更穩(wěn)定的低活性物質(zhì)二羥二十碳三烯酸(dihydroxyeicosatrienoicacids，DHETs)。已有試驗證實，sEH抑制劑的應(yīng)用會顯著地減慢AS的進程。Ulu等[18]發(fā)現(xiàn)在 ApoE－/－的 AS模型小鼠中，喂養(yǎng)sEH抑制劑組降主動脈的AS斑塊較對照組減小約53%，同時EETs/DHETs明顯升高，且AS 病變的面積與 11，12－EET/DHETs 和 14，15－EET/DHETs的比值呈顯著負(fù)相關(guān)。Wang等[19]進一步發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，sEH抑制劑組右頸動脈和主動脈弓的AS斑塊大小分別減小33%和39%，腹主動脈瘤的發(fā)生率降低72%。同時，sEH抑制劑還可以降低總膽固醇、低密度脂蛋白，并升高高密度脂蛋白的水平，這可能也是sEH抑制劑抗AS的機制之一。

EETs在缺血再灌注損傷中的心肌保護作用已被證實。無論是在阻塞冠狀動脈血流之前或在再灌注處理之前，11，12－EET 和 14，15－EET 的應(yīng)用都可以顯著減小實驗狗的心肌梗死面積，且其保護作用與缺血預(yù)處理5 min所達到的效果相似[20]。Dhanasekaran等[21]研究發(fā)現(xiàn)，在缺血處理20 min后，sEH表達缺失小鼠的心肌梗死面積比野生型小鼠明顯減小，左心室發(fā)展壓(left ventricular developed pressure)的恢復(fù)也更好，同時，應(yīng)用 11，12－EET、14，15－EET 或 sEH 抑制劑也可以顯著減小心肌梗死面積。

高血壓病、糖尿病是AS的經(jīng)典危險因素，EETs還可以通過降低血壓、改善胰島素抵抗發(fā)揮抗AS的作用。在各種動物模型上已證實，CYP表氧化酶基因的過表達可以升高EETs水平并降低血壓，而通過藥物抑制CYP表氧化酶會使小鼠的血壓顯著升高[22]。sEH抑制劑也可以通過增加循環(huán)中EETs的水平來起到降低血壓的作用[23]。EETs與胰島功能關(guān)系密切，Xu等[24]發(fā)現(xiàn)，給db/db模型小鼠(2型糖尿病模型小鼠)和果糖喂養(yǎng)大鼠注射表達CYP表氧化酶的質(zhì)粒，可逆轉(zhuǎn)db/db小鼠和果糖喂養(yǎng)大鼠中的胰島素抵抗。Luo等[25]研究表明，用鏈脲霉素誘導(dǎo)小鼠出現(xiàn)的高糖血癥，可以被同時給予的sEH抑制劑逆轉(zhuǎn)，同時Ephx2基因(編碼sEH的基因)敲除可以提高胰島素的分泌水平。

綜上，EETs有抗AS斑塊形成、減輕缺血再灌注損傷、舒張血管、降低血壓、改善胰島素抵抗等保護作用，EETs、sEH抑制劑有望成為防治AS相關(guān)疾病的新方法。需要注意的是，EETs還有抑制細胞凋亡、促進細胞分裂、促進新生血管等功能，并在腫瘤細胞的生長中發(fā)揮重要作用。因此，EETs、sEH抑制劑的應(yīng)用需要考慮到其對腫瘤細胞的影響[26]。

4.2 20－HETE在心血管疾病中的作用

近來研究發(fā)現(xiàn)20－HETE可通過多種機制促進AS的發(fā)展。在人臍靜脈內(nèi)皮細胞中，20－HETE水平的升高可以激活 NF－κB 通路，上調(diào) ICAM－1、白介素－8和氧化應(yīng)激水平，促進血管內(nèi)皮的炎癥反應(yīng)，促進AS生成。20－HETE還可以使活性氧自由基增加，引起血管內(nèi)皮氧化應(yīng)激損傷。Han等[27]研究表明，20－HETE 可以通過刺激還原型輔酶Ⅱ氧化酶衍生的超氧化物產(chǎn)生，加重缺血再灌注引起的心肌損傷。此外，20－HETE在血壓調(diào)節(jié)中也扮演著復(fù)雜的角色。在腎小管中，20－HETE通過抑制小管上皮離子通道促進尿鈉排泄引起血壓降低;但在血管中，20－HETE可以通過激活蛋白激酶C、抑制鈣激活的鉀離子通道、損傷一氧化氮依賴的血管舒張功能、誘導(dǎo)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶表達等，使血管平滑肌收縮導(dǎo)致血壓升高[28]。另外，20－HETE還有促進血管內(nèi)皮細胞增殖、促進血管新生等作用[29]。

5 結(jié)語

花生四烯酸的代謝產(chǎn)物在AS的形成、發(fā)展及斑塊不穩(wěn)定性中發(fā)揮著極其重要而復(fù)雜的作用，其代謝途徑中許多分子和受體可作為AS相關(guān)疾病治療的藥物靶點。目前，花生四烯酸的代謝產(chǎn)物主要通過液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法或磁共振波譜技術(shù)進行分析。二者相比，液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法結(jié)合了液相色譜優(yōu)秀的分離能力和質(zhì)譜的高靈敏度、高特異性等優(yōu)點，可以在短時間內(nèi)對花生四烯酸的數(shù)十種代謝產(chǎn)物進行定性和定量分析[30]。對花生四烯酸代謝產(chǎn)物的研究，不僅能更加深入地理解AS的病理生理機制，也有助于找到新的生物學(xué)標(biāo)志物，為心腦血管疾病的診斷和治療提供新思路。

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