胱抑素C與高血壓的關(guān)系

劉振良 綜述 胡立祿 向乾才 審校

(中國核工業(yè)部416 醫(yī)院心內(nèi)科，四川 成都 610051)

1 胱抑素C 的生化特征

隨著對高血壓病研究的不斷深入，胱抑素C(cystain C)也日益成為臨床研究的熱點之一。胱抑素C是胱氨酸蛋白酶的一種抑制劑，是半胱氨酸蛋白酶抑制物超家族的成員之一。由于胱抑素C 基因?qū)佟肮芗一颉?，能在幾乎所有的有核?xì)胞表達(dá)，無組織學(xué)特異性，故機(jī)體胱抑素C 產(chǎn)生率相當(dāng)恒定，不受年齡、性別、飲食、炎癥等因素的影響［1］。它是由Anastasi 等于1983年在雞蛋清中分離純化得到的半胱氨酸蛋白酶抑制劑(CPI)后被命名為胱抑素C，廣泛地存在于各種體液中，如腦脊液、血液、唾液、精漿等，是一種低分子量、分泌性、堿性非糖化蛋白質(zhì)，相對分子量為13 000，有120 個氨基酸殘基組成的非糖化多肽鏈［2］，等電點(PI)9.3。在生理條件下，胱抑素C 的重要功能是抑制內(nèi)源性半胱氨酸酶的活性，影響中性粒細(xì)胞的遷移，參與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移、炎癥過程和一些神經(jīng)性疾病。胱抑素C 還參與細(xì)胞內(nèi)外蛋白水解調(diào)控，保護(hù)細(xì)胞免受不適當(dāng)?shù)膬?nèi)源性和外源性蛋白的水解。是目前發(fā)現(xiàn)的對組織蛋白酶B 抑制作用最強(qiáng)的抑制物，對木瓜酶、無花果蛋白酶、組織蛋白酶H/L 也有抑制作用。

2 促進(jìn)高血壓的發(fā)生發(fā)展

胱抑素C 與原發(fā)性高血壓病的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后相關(guān)。近年來研究表明，胱抑素C 與動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，當(dāng)機(jī)體胱抑素C 水平降低時，其抑制某些半胱氨酸蛋白酶，尤其是抑制組織蛋白酶的功能下降，從而導(dǎo)致組織蛋白酶活性相對增強(qiáng)，進(jìn)而造成病理性損害，加速了動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。血清胱抑素C 水平與尿白蛋白分泌率、左心室心肌重量指數(shù)、頸動脈內(nèi)-中膜厚度和24 h 平均血壓相關(guān)。高血壓患者微量白蛋白值尚正常時，胱抑素C 水平已明顯升高，血清胱抑素C 水平可評估原發(fā)性高血壓患者靶器官損害程度，對高血壓的預(yù)后評估及臨床治療有一定的指導(dǎo)意義。研究顯示，高血壓患者血清胱抑素C 水平增高，可預(yù)測高血壓患者的心血管事件，估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)無預(yù)測價值［3］，并隨血壓的升高而增加，隨著高血壓嚴(yán)重程度的增加，血清胱抑素C 異常檢出率增加。血清胱抑素C 水平可作為高血壓診斷及判斷疾病進(jìn)展的輔助指標(biāo)。

3 胱抑素C 和血壓對心臟和腎臟等重要器官的影響

高血壓是以血壓升高為主要臨床表現(xiàn)的一組綜合征［4］，是多種心腦血管疾病的重要病因及危險因素之一，而胱抑素C 可加重影響心臟、腎臟和腦等重要器官的結(jié)構(gòu)與功能。

3.1 胱抑素C 與高血壓左室重構(gòu)

高血壓對心臟重構(gòu)有顯著的影響。心室重構(gòu)的病理改變包括心肌細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)兩方面。細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)的發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明。但已知，細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)的發(fā)生，是心肌膠原合成與降解失衡的結(jié)果。當(dāng)心肌膠原合成大于降解時，產(chǎn)生的間質(zhì)和血管周圍堆積的膠原導(dǎo)致心肌纖維化;而當(dāng)膠原降解大于合成時，則會導(dǎo)致原有的生理膠原支架破壞。高血壓患者血清胱抑素C 可能參與了心室重構(gòu)的發(fā)生［5］。胱抑素C 及半胱氨酸蛋白酶(如組織蛋白酶B 、S 、K)也參與到膠原的降解過程，且這兩大蛋白質(zhì)家族表達(dá)的失衡，又會導(dǎo)致心室重構(gòu)［6］。近年來有研究結(jié)果提示，血清胱抑素C 可獨立于其他干擾因素作為心臟重構(gòu)改變的相關(guān)指標(biāo)［7］，隨著血清胱抑素C 的增高，心腔呈擴(kuò)大趨勢，心臟重量趨于增大，心室重構(gòu)程度增加［8］。在高血壓合并左室肥厚患者中，胱抑素C 升高，且和室間隔厚度、左室后壁厚度和左室質(zhì)量指數(shù)相關(guān)［9］。

3.2 胱抑素C 與高血壓腎病

3.2.1 高血壓性腎病

高血壓性腎病是高血壓最常見和最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。高血壓主要表現(xiàn)為體循環(huán)動脈血壓持續(xù)升高，腎臟受損是其最常見的并發(fā)癥之一［10］，主要表現(xiàn)為入球小動脈硬化及腎小管損傷，后者又可促進(jìn)血壓的進(jìn)一步增高，造成惡性循環(huán)。高血壓通過引起良性小動脈腎硬化而導(dǎo)致高血壓慢性腎損害。

3.2.2 傳統(tǒng)評價腎功能受損的指標(biāo)的局限性

目前臨床評價腎功能受損的指標(biāo)有尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate，UAER)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、血清肌酐(serum creatinine，Scr)、尿微量白蛋白(microalbuminuria，mAlb)、內(nèi)生肌酐清除率(creatinine clearance rate，Ccr)、和eGFR。UAER 可用來檢測高血壓性及糖尿病等疾病的早期腎損傷，但UAER 晝夜存在不同，也容易受留取標(biāo)本不嚴(yán)格、尿路感染、運動等因素的干擾。而BUN 和Scr 由于腎臟有強(qiáng)大的代償功能，早期腎功能受損時這些指標(biāo)可不升高。mAlb 是目前公認(rèn)診斷腎臟早期損害的靈敏指標(biāo)，但單獨檢測尿mAlb 易受尿路感染、經(jīng)期、運動及血壓等因素的影響。Ccr 是目前臨床上常用的評估腎小球濾過率(GFR)的指標(biāo)，但由于近端腎小管的排泌功能，血肌酐水平明顯上升時，尿肌酐水平也會增高，Ccr 往往會過高估算GFR。因此Ccr 并不能準(zhǔn)確反映GFR。eGFR 是臨床用于反映腎功能最重要的指標(biāo)，用簡化的腎病膳食改良實驗(MDRD)方程計算，易受Ccr 的影響。外源性標(biāo)志物測定腎清除率的方法被視為GFR 評定，但其測定方法有許多不足，首先是實驗操作繁瑣，其次是同位素標(biāo)記的物質(zhì)涉及放射暴露問題。測定需特殊儀器設(shè)備，加之受年齡、性別和體表面積的影響，尤其無法實現(xiàn)危重癥患者檢測的及時性，且費用昂貴，從而限制其在臨床的應(yīng)用。

3.2.3 高血壓腎損害機(jī)制

高血壓腎病損傷起病隱匿，腎功能損害的較早期，腎臟一般無明顯的結(jié)構(gòu)和功能改變，沒有或極少有臨床癥狀和體征，肌酐(Cr)、BUN 值正常，尿常規(guī)檢查蛋白質(zhì)陰性，但如果用比較敏感的檢查手段仍能發(fā)現(xiàn)一些異常，提示腎小球、腎小管功能已有減退。早期通過腎小球高壓力和高灌注造成的腎組織損傷，腎組織中細(xì)胞外基質(zhì)的積聚及細(xì)胞因子也參與高血壓所致的腎損害;另外腎小動脈對高血壓反應(yīng)十分敏感，容易產(chǎn)生腎細(xì)小動脈硬化，導(dǎo)致腎小管及腎小球功能慢性損害，腎功能的損害又可加重高血壓病，高血壓又可引導(dǎo)腎小球硬化和間質(zhì)纖維化的發(fā)生;最后，高血壓患者的腎血液循環(huán)和腎臟局部的腎素-血管緊張素系統(tǒng)過度激活，可加速腎小球動脈和小葉間動脈的硬化并發(fā)生玻璃樣變性，引起腎實質(zhì)缺血、萎縮、纖維化和壞死，導(dǎo)致慢性腎功能不全;而腎功能損害的加重，高血壓的嚴(yán)重程度和難治程度也加重，二者互為因果，形成惡性循環(huán)［11］，但高血壓對腎臟的損害有一個持久、緩進(jìn)的過程，高血壓—腎小動脈硬化癥—慢性腎功能不全，是一個比較漫長的過程，故對早期腎功能損害作出診斷并加以治療非常重要。因高血壓腎損害導(dǎo)致的終末期腎病呈逐年上升的趨勢，最終導(dǎo)致尿毒癥或腎功能衰竭的發(fā)生。因此，腎損害的早期診斷和治療是防止腎損害進(jìn)展的關(guān)鍵。

3.2.4 胱抑素C 評價早期腎功能受損的優(yōu)勢

胱抑素C 是近年發(fā)現(xiàn)的一種反映腎小球濾過功能變化的內(nèi)源性標(biāo)志物，不受年齡、性別、肌肉量、飲食、炎癥、膽紅素、溶血、腫瘤及三酰甘油等因素的影響［12］。血清中的胱抑素C 幾乎全部由腎小球濾過，不被腎小管重吸收和分泌，可以理想反映GFR，是早期腎功能受損的標(biāo)志物。腎臟是其唯一的濾過和代謝器官［13］。胱抑素C 生成率穩(wěn)定［14］，當(dāng)腎小球出現(xiàn)輕微損傷時血清胱抑素C 可升高，且隨著病情的加重而逐漸升高，反映GFR 的水平較Cr、BUN 為好，胱抑素C 是反映GFR 理想的內(nèi)源性標(biāo)志物，是評價腎功能的重要指標(biāo)。高血壓病患者中血清胱抑素C 增高而肌酐正常者在所有高血壓患者中所占比例達(dá)44.3%。所以通過檢測高血壓患者的血清胱抑素C 有助于發(fā)現(xiàn)血清肌酐正常的早期腎功能損害。近年來國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)胱抑素C 隨著腎病嚴(yán)重程度加重水平逐漸升高，可用于腎病分期和判斷疾病預(yù)后，尤其對早期腎損害較為敏感，同時，胱抑素C 對較嚴(yán)重的腎衰竭診斷要比肌酐診斷早1～3 d［15］。尤其對于老年人而言，GFR 和肌肉量隨著年齡的增長而逐漸衰退，而胱抑素C 不為之改變。所以它對于老年人腎組織損傷的早期診斷非常有優(yōu)勢［16］。胱抑素C 水平與Scr、Ccr和UAER 呈正相關(guān)，與GFR 呈負(fù)相關(guān)［17］。研究發(fā)現(xiàn)，血清胱抑素C 是反映腎功能損害的敏感標(biāo)志物，2004年美國食品藥品管理局批準(zhǔn)將它作為檢測腎功能的指標(biāo)之一。在尿素和肌酐都正常的情況下，血清胱抑素C 的升高可視為高血壓病的早期腎損害。而且高血壓患者血清胱抑素C 的陽性率明顯高于其血尿素和血肌酐。胱抑素C 作為反映腎小球濾過功能的內(nèi)源性標(biāo)志物［18］，有著其他標(biāo)志物不可比擬的特點，胱抑素C 在檢測GFR 方面具有較肌酐更高的敏感度與特異度。因此，胱抑素C 是反映早期腎小球濾過功能受損的一個更理想、更可靠的指標(biāo)。

3.3 胱抑素C 水平與高血壓伴冠心病關(guān)系

胱抑素C 水平與高血壓伴冠心病發(fā)病率和病死率相關(guān)。測定高血壓病患者血清胱抑素C 水平對冠心病的發(fā)病機(jī)制的研究及病情嚴(yán)重程度判斷具有十分重要的臨床意義?？勺鳛楣跔顒用}(冠脈)病變的預(yù)測因子之一，顯示了很好的應(yīng)用前景［19］。前瞻性研究發(fā)現(xiàn)胱抑素C 與心血管事件的危險性相關(guān)［20］，而肌酐與心血管事件發(fā)生無關(guān)。提示胱抑素C 與肌酐不同，可獨立于腎功能，與冠心病相關(guān)。眾所周知，炎癥是動脈硬化發(fā)生和進(jìn)展的重要因素。研究表明胱抑素C 基因在心臟的表達(dá)，在病理狀態(tài)調(diào)節(jié)下胱抑素C被釋放出來，并且對從壞死和/或炎癥細(xì)胞釋放出來的組織蛋白酶活性起到調(diào)節(jié)作用。胱抑素C 及其片段還可能影響粒細(xì)胞的吞噬與趨化作用，參與炎癥過程。血清胱抑素C 水平與冠心病的病變程度、血漿同型半胱氨酸水平以及傳統(tǒng)心血管危險因素獨立相關(guān)［21］。盡管冠脈造影是診斷冠脈病變的金標(biāo)準(zhǔn)，然而胱抑素C 等生化標(biāo)志物可能捕捉到在造影中難以發(fā)現(xiàn)的血管細(xì)微早期的變化，反映其中的病理生理改變，如炎癥紊亂等。從而可能提高冠心病預(yù)測能力并發(fā)現(xiàn)新的治療機(jī)制，有效預(yù)防和治療冠心病。低胱抑素C 水平提示穩(wěn)定冠心病的嚴(yán)重程度，而高水平表明冠心病的不穩(wěn)定斑塊;研究發(fā)現(xiàn)胱抑素C 與動脈粥樣斑塊的消退及其穩(wěn)定性有關(guān)［22］，提示胱抑素C 參與動脈粥樣硬化形成。胱抑素C 水平可用來反映炎癥程度，與C 反應(yīng)蛋白呈正相關(guān)。因此胱抑素C 的測定對冠心病有很重要的參考價值，可作為心血管患者發(fā)病率及病死率的較好危險標(biāo)志物［23］。有研究表明，胱抑素C 水平是心功能正?；蜉p度降低的急性冠脈綜合征患者發(fā)生心血管并發(fā)癥和死亡的獨立預(yù)測因素［24］，也是急性冠脈綜合征發(fā)生主要心血管不良事件的長期預(yù)測指標(biāo)［25-26］。胱抑素C 與冠心病的關(guān)系還需更深入的研究，進(jìn)一步明確其作用的確切機(jī)制。

3.4 胱抑素C 水平與高血壓伴心力衰竭的關(guān)系

近年的研究提示，胱抑素C 與動脈粥樣硬化、冠心病、高血壓、心力衰竭等的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后密切相關(guān)，這種相關(guān)性反映了胱抑素C 在心血管病的發(fā)生和發(fā)展中，有腎性和非腎性的作用［27］。2003年NYHA發(fā)表了一次聲明，認(rèn)為慢性腎功能不全是未來發(fā)生心血管事件的高危因素之一，故早期發(fā)現(xiàn)及阻止腎功能的進(jìn)展，對心力衰竭患者病情變化及預(yù)后有重要的臨床意義。胱抑素C 可判斷高血壓伴心力衰竭的預(yù)后及病死率和高血壓左室舒張功能不全的相關(guān)性［28］。

4 腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑對Cr、BUN 正常而胱抑素C 升高高血壓患者的關(guān)系

高血壓腎病對患者的生存質(zhì)量構(gòu)成了嚴(yán)重威脅，早期發(fā)現(xiàn)疾病，并制定科學(xué)有效的治療方案，是阻止疾病進(jìn)展的關(guān)鍵。原發(fā)性高血壓患者的Cr、BUN 值尚正常時，血清胱抑素C 水平已明顯升高，提示存在有早期腎損害。血清胱抑素C 是一種較理想的評價腎功能早期損害的指標(biāo)，它的敏感性、穩(wěn)定性及特異性使它有很大的應(yīng)用前景。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI/ARB)的早期應(yīng)用能有效控制血壓，還能降低血清胱抑素C 水平，提高GFR，延緩腎功能損害，提示其具有降壓外效應(yīng)，值得臨床應(yīng)用和推廣。ACEI/ARB 主要分別通過抑制血管緊張素Ⅱ和拮抗血管緊張素Ⅱ1 型受體達(dá)到降壓作用，同時能選擇性擴(kuò)張腎小球的出球小動脈，降低腎小球毛細(xì)血管壓，減少了蛋白濾過，還能防止腎小球基底膜負(fù)電荷的喪失，保持腎小球基底膜結(jié)構(gòu)的完整性，降低其通透性，減少蛋白的排泄，改善腎功能。高血壓患者腎血管阻力升高，血流量下降，腎小球壓力增高，球內(nèi)高壓導(dǎo)致腎小球臟層上皮細(xì)胞損傷，基底膜通透性增加，引起蛋白尿［29］。ACEI/ARB 能有效地逆轉(zhuǎn)已損害的腎功能，能有效地降低血清胱抑素C，改善腎臟微循環(huán)，改善腎血管重構(gòu)，有效地提高GFR，減少蛋白尿，保護(hù)腎功能。

5 總結(jié)

胱抑素C 與心血管疾病的關(guān)系相當(dāng)復(fù)雜，還需要更深入的研究，以進(jìn)一步明確其作用機(jī)制，既有腎性作用，又有非腎性作用，胱抑素C 能最早反映早期腎損害。很重要的是，這個時期的腎功能改變可以逆轉(zhuǎn)。一旦發(fā)生持續(xù)性蛋白尿則病情不可逆轉(zhuǎn)，往往呈進(jìn)行性發(fā)展直至發(fā)生終末期腎功能衰竭。所以，治療該類患者首先選擇既能降壓又能保護(hù)腎臟的降壓藥物。胱抑素C 在腎小球滲透率的檢測中作用顯著。近年來在高血壓腎病患者診斷中也發(fā)揮了重要價值，具有非常重要的臨床意義，是至今基本滿足理想內(nèi)源性GFR 標(biāo)志物要求的內(nèi)源性物質(zhì)，是新近發(fā)展起來評估腎功能的一種敏感性好、特異性高的指標(biāo)［30］。胱抑素C 非腎性作用:促進(jìn)高血壓、冠心病、心力衰竭的發(fā)生，具體機(jī)制不明。胱抑素C 是心血管事件的一個新的標(biāo)志物，根據(jù)胱抑素C 測得的GFR 在預(yù)測心血管事件方面超過eGFR［31］。

6 展望

盡管對胱抑素C 的確切生理功能了解不多，近年來研究發(fā)現(xiàn)胱抑素C 參與了心血管系統(tǒng)諸多的病理、生理過程，胱抑素C 與動脈粥樣硬化包括高血壓、冠心病以及外周動脈疾病等的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。這種相關(guān)性反映了胱抑素C 生物學(xué)作用的非腎性方面。它的作用機(jī)制涉及抗炎、抑制酶原與激素前體的活性等，而且由于它產(chǎn)生的恒定性有可能在某些心血管疾病中成為診斷與檢測的分子指標(biāo)，從而可指導(dǎo)高血壓藥物的選擇，反映冠心病斑塊不穩(wěn)定，是冠心病干預(yù)的新靶點，為開發(fā)心血管藥物提供了新思路。

［1］Stevens LA，Coresh J，Schmid CH，et al.Estimating GFR using serum cystatin C alone and in combination with serum creatinine:a pooled analysis of 3，418 individuals with CKD［J］.Am J kidney Dis，2008，51(3):395-406.

［2］Urbschat A，Obermuller N，Haferkamp A，et al.Biomarker of kidney injury［J］.Biomarker，2011，16(Suppl 1):S22-S30.

［3］Otsuka T，Kato K，Kachi Y，et al.Serum cystatin C，creatinine-based estimated glomerular filtration rate，and the risk of incident hypertension in middleaged men［J］.Am J Hypertens，2014，27(4):596-602.

［4］James PA，Oparil S，Carter BL，et al.2014 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults:report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8)［J］.JAMA，2014，311(5):507-520.

［5］Javiel D.Altered degradation of extracellular matrix in myocardial remodeling:the growing role of cathepsins and cystatins C［J］.Cardiovasc Res，2010，87:591-592.

［6］Cheng XW，Obata K，Kuzuya M，et al.Elastolytic cathepsin induction/activation system exists in myocardium and is up regulated in hypertensive heart failure［J］.Hypertension，2006，48:979-987.

［7］Lida M，Yamamoto M，Ishiguro YS，et al.Utility of cystatin C as a marker for the severity of aortic regurgitation in hypertensive patients［J］.Clin Chim Acta，2013，425:259-264.

［8］Ix JH，Shlipak MG，Cheow GM，et al.Association of cystatin C with mortality，cardiovascular events，and incident heart failure among persons with coronary heart disease:data from the Heart and Soul Study［J］.Circulation，2007，l15(2):173-179.

［9］Li X，Zhu H，Li P，et al.Serum cystatin C concentration as an independent marker for hypertensive left ventricular hypertrophy［J］.J Geriatr Cardiol，2013，10(3):286-290.

［10］中國高血壓防治指南修訂委員會.中國高血壓防治指南2010年修訂版［J］.高血壓雜志，2010，13:1-40.

［11］彭慧玲，孫衛(wèi)東.高血壓與腎功能的關(guān)系研究［J］.實用心腦肺血管病雜志，2011，19(2):256-257.

［12］Bolbrinker J，Schedensack G，Klzsch M，et al.Antihypertensive drug treatment and renal function in geriatric emergency patients［J］.Dtsch Med Wochenschr，2009，134(16):802-806.

［13］Sarnak MJ，Levey AS，Schoolwerth AC，et al.Kidney disease as a risk factor for development of cardiovascular disease:a statement from the American Heart Association Councils on Kidney in Cardiovascular Disease，High Blood Pressure Research，Clinical Cardiology，and Epidemiology and Prevention［J］.Circulation，2003，108(17):2154-2169.

［14］Weinert LS，Camargo EG，Soares AA，et al.Glomerular fileration rate estimation:performance of serum cystatin C-based prediction equtions［J］.Clin Chem Lab Med，2011，49(11):1761-1771.

［15］Peralta CA，Shlipak MG，Judd S，et al.Detection of chronic kidney disease with creatinine，cystatin C，and urine albumin-to-creatinine ratio and association with progression to end-stage renal disease and mortality［J］.JAMA，2011，305(15):1545-1552.

［16］Werner KB，Elmst?hl S，Christensson A，et al.Male sex and vascular risk factors affect cystatin C-derived renal function in older people without diabetes or overt vascular disease［J］.Age Ageing，2014，43(3):411-417.

［17］Warwas M，Piwowar A.Urinary cystatin C as a biomarker of renal tubular injury［J］.Postepy Hig Med Dosw (Online)，2011，65:562-568.

［18］Inker LA，Okparavero A.Cystatin C as a marker of glomerular filtration rate:prospects and limitations［J］.Curr Opin Nephrol Hypertens，2011，20(6):631-639.

［19］Reznichenko NE，Panphilova EIU，Evdokinaova MA，et al.Cystatin C level is independently related to risk of unfavorable outcome after acute coronary syndrome in individuals with normal or moderately reduced renal function［J］.Kardiologiia，2011，51:4-10.

［20］Triki S，F(xiàn)ekih O，Hellara I，et al.Association between serum cystatin C levels and cardiovascular disease in type 2 diabetic patients［J］.Ann Biol Clin (Paris)，2013，71(4):438-442.

［21］Dzielinska Z，Januszewicz A，Wiecek A，et al.Reduced kidney function estimated by cystatin C and clinical outcomes in hypertensive patients with coronary artery disease:association with homocysteine and other cardiovascular risk factors［J］.Kidney Blood Press Res，2010，33(2):139-148.

［22］Doganer YC，Aydogan U，Aydogdu A，et al.Relationship of cystatin C with coronary artery disease and its severity［J］.Coron Artery Dis，2013，24(2):119-126.

［23］Svensson-F?rbom P，Ohlson Andersson M，Almgren P，et al.Cystatin C identifies cardiovascular risk better than creatinine-based estimates of glomerular filtration in middle-aged individuals without a history of cardiovascular disease［J］.J Intern Med，2014，275(5):506-521.

［24］黃紹湘，范文靜，屈順林，等.胱抑素C 在心血管疾病中的作用［J］.中國動脈硬化雜志，2011，19(2):165-168.

［25］Calero-Paniagua I，Ruíz-Chicote AM，Nieto-Rodríguez JA，et al.Usefulness of cystatin C as a prognostic marker in venous thromboembolism［J］.Med Clin(Barc)，2013 Nov 8.pii:S0025-7753(13)00651-9.

［26］Fu Z，Xue H，Guo J，et al.Long-term prognostic impact of cystatin C on acute coronary syndrome octogenarians with diabetes mellitus［J］.Cardiovasc Diabetol，2013，12(1):157.

［27］Zamora E，Lupón J，de Antonio M，et al.Long-term prognostic value for patients with chronic heart failure of estimated glomerular filtration rate calculated with the new CKD-EPI equations containing cystatin C［J］.Clin Chem，2014，60(3):481-489.

［28］López Gómez JM，Sacristán Enciso B，Micó M，et al.Serum cystatin C and microalbum inuria in the detection of vascular and renal damage in early stages［J］.Nefrologia，2011，31(5):560-566.

［29］Kim EH，Yu JH，Lee SA，et al.Lack of association between serum cystatin C levels and coronary artery disease in diabetic patients［J］.Korean Diabetes，2010，34:95-100.

［30］Nast CC.Infection-related glomerulonephritis:changing demographics and outcomes［J］.Adv Chronic Kidney Dis，2012，19(2):68-75.

［31］Shin MJ，Song SH，Kwak IS，et al.Serum cystatin C as a predictor for cardiovascular events in end-stage renal disease patients at the initiation of dialysis［J］.Clin Exp Nephrol，2012，16(3):456-463.