乳糖研磨改性降低紅景天提取物吸濕性的工藝與原理研究

張定堃+張芳+林俊芝+韓麗+伍振峰+楊迎光+楊明

[摘要] 該文以強(qiáng)吸濕性的紅景天提取物為研究對(duì)象，以乳糖為改性劑，考察研磨改性法對(duì)紅景天提取物吸濕性的影響，并通過(guò)粒徑分布、微觀結(jié)構(gòu)、紅外光譜、表面性質(zhì)等方面對(duì)改性物予以表征。結(jié)果表明，紅景天提取物與乳糖UP2等比例研磨5 min制備的改性物的吸濕初速度、吸濕加速度及臨界相對(duì)濕度均顯著低于原提取物及物理混合物；研磨改性物的粒徑小于物理混合物，微觀結(jié)構(gòu)也明顯不同于物理混合物，其紅外光譜及表面性質(zhì)亦與乳糖UP2更為類似。研磨改性使得乳糖粒子附著于紅景天提取物表面是吸濕性顯著降低的重要原因。

[關(guān)鍵詞] 紅景天提取物； 乳糖； 研磨改性； 吸濕性

[收稿日期] 2013-12-29

[基金項(xiàng)目] 國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（30973952，81274098）

[通信作者] 韓麗，教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向?yàn)橹兴幮录夹g(shù)與新制劑研究，Tel： （028）61800127，E-mail： hanliyx@163.com

[作者簡(jiǎn)介] 張定堃，博士研究生，Tel： （028）61800127，E-mail： 465790643@qq.com

紅景天提取物為景天科植物大花紅景天Rhodiola crenulata （Hook.f.et Thoms.）H.Ohba的干燥根和根莖經(jīng)70%乙醇提取，減壓濃縮，噴霧干燥制得的紅棕色粉末，氣清香，味苦澀；功能益氣活血、通脈平喘，常用于氣虛血瘀、胸痹心痛、中風(fēng)偏癱、倦怠氣喘等病癥的治療[1]。紅景天提取物是多種紅景天固體制劑制備的中間體，但該提取物具有很強(qiáng)的吸濕性，暴露在空氣中能在短短幾分鐘內(nèi)顏色變深、發(fā)黏、吸濕液化，對(duì)后續(xù)的生產(chǎn)制備環(huán)境提出了較為苛刻的要求，亦嚴(yán)重影響產(chǎn)品的包裝儲(chǔ)存。

中藥粗提物化學(xué)組成較為復(fù)雜，對(duì)于多糖含量較高的提取物，不但干燥成型困難，吸濕性也普遍較強(qiáng)。通過(guò)對(duì)藥物粉體微觀形態(tài)的研究與分析，課題組認(rèn)為，“提取物表面性質(zhì)是影響其吸濕性的第一環(huán)節(jié)，降低提取物與外界環(huán)境的接觸面積能降低其吸濕性”。基于上述假說(shuō)，利用研磨改性[2]的方法，以防潮輔料乳糖為改性劑，通過(guò)與提取物共同研磨，使部分乳糖粒子附著、粘連于提取物表面，以降低提取物與外界接觸面積，降低其吸濕性。在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，課題組首先建立了紅景天提取物的HPLC指紋圖譜以定性控制其質(zhì)量；以吸濕率為評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)研磨改性的工藝條件進(jìn)行了單因素考察篩選；并對(duì)改性前后提取物的微觀狀態(tài)進(jìn)行了對(duì)比評(píng)價(jià)；以期驗(yàn)證該假說(shuō)的可行性，為中藥提取物防潮問(wèn)題的解決提供新的思路與方法。

1 材料

LC-20AT高效液相色譜儀（日本島津公司），Sartorius-BS110S 1/1萬(wàn)分析天平（德國(guó)賽多利斯公司），SYFM-8Ⅱ型振動(dòng)式藥物超微粉碎機(jī)（濟(jì)南松岳公司），MS2000型激光粒度儀（美國(guó)馬爾文公司），JSM-7500F SEM掃描電鏡（日本電子公司），VERTEX70傅里葉紅外光譜分析儀（德國(guó)布魯克公司），OCA20視頻光學(xué)接觸角測(cè)定儀（德國(guó)Dataphysics公司），DZF-6050型真空干燥箱（上海新苗醫(yī)療器械制造有限公司），制粒篩，扁形稱量瓶，干燥器，研缽。

紅景天提取物，實(shí)驗(yàn)室自制。將大花紅景天藥材干燥，粉碎成粗粉，加70%乙醇浸泡12 h，回流提取2次，每次1.5 h，濾過(guò)，合并濾液，70 ℃減壓濃縮至相對(duì)密度1.15（70 ℃），噴霧干燥（進(jìn)風(fēng)口溫度270 ℃、風(fēng)機(jī)效率100%、泵液速度1.0 mL·min^-1）制得。不同粒徑的乳糖，取乳糖瓶裝市售品（無(wú)水α-乳糖，純度99%，試劑級(jí)，原粉末）300 g，共4份，分別投入超微振動(dòng)磨中超微粉碎1，2，3，4 min，振動(dòng)磨參數(shù)均為介質(zhì)填充率80%，柱狀不銹鋼介質(zhì)，振幅5.5 mm；制得4種乳糖微粉（UP1，UP2，UP3，UP4）。甲醇，NaCl，KNO₃，K2CO₃，KCl，NaBr，LiNO₃（分析純，成都科龍化工有限公司）。乙腈（色譜純），甲酰胺（分析純），純水（自制）。

2 方法與結(jié)果

2.1 紅景天提取物的指紋圖譜定性鑒別

精密稱取紅景天提取物0.2 g于25 mL量瓶中，加入70%甲醇適量，超聲使溶解，放冷后定容，過(guò)0.45 μm微孔濾膜，即得供試品溶液。Welchrom C₁₈色譜柱（4.6 mm×250 mm，5 μm）；UV檢測(cè)器，檢測(cè)波長(zhǎng)275 nm；柱溫30 ℃；流速0.9 mL·min^-1；流動(dòng)相乙腈（A）-水（B），梯度洗脫（0～60 min，7%～35% A；60～70 min，35% A；70～72 min，35%～95% A；72～77 min，95%～7% A）。紅景天提取物的指紋圖譜見(jiàn)圖1。

2.2 吸濕速率的測(cè)定方法

在恒溫恒濕條件下（溫度25 ℃，相對(duì)濕度75%）測(cè)定各組粉末的吸濕速率。實(shí)驗(yàn)前，將各組粉末放置于真空干燥箱中脫濕24 h（真空度-0.09 MPa，關(guān)閉溫度，內(nèi)置500 g干燥變色硅膠），平衡初始水分。在已恒重的扁稱量瓶中放入厚約3 mm的已平衡水分的粉末，精密稱定質(zhì)量，將稱量瓶放入裝有氯化鈉過(guò)飽和溶液的干燥器中，揭開(kāi)稱量瓶的蓋子，在恒溫恒濕條件下保存，定時(shí)（4，8，12，24，48，72，96 h）取出，精密稱定質(zhì)量，并照下式計(jì)算吸濕率。每組平行測(cè)定3份。吸濕率=（吸濕后質(zhì)量-吸濕前質(zhì)量）/吸濕前質(zhì)量×100%。

采用二項(xiàng)式模型對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合，得到吸濕方程及相關(guān)系數(shù)R²，對(duì)吸濕方程進(jìn)行求導(dǎo)處理，得到吸濕速率方程、吸濕加速度（α）及吸濕初速度（V₀）[3]。

2.3 原、輔料的粒徑及吸濕率測(cè)定endprint

取紅景天提取物與不同粒徑的乳糖，分別測(cè)定其粒徑及96 h后的吸濕率。粒徑分布測(cè)定方法[4]：馬爾文粒徑測(cè)定儀干法測(cè)定，樣品測(cè)定時(shí)間12 s，背景時(shí)間8 s，普通模式，采樣信號(hào)強(qiáng)度0.5～6；分散進(jìn)樣控制：空氣壓力200 kPa，進(jìn)樣速度50%；依上述條件建立測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)操作測(cè)量程序SOP。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。

從粒徑角度看，紅景天提取物的粒徑遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于乳糖原料及4種微粉；乳糖微粉化后，其粒徑不斷降低，當(dāng)微粉化時(shí)間進(jìn)行到3～4 min時(shí)，發(fā)現(xiàn)d_0.1與d_0.5略有增大，但d_0.9仍在減小，說(shuō)明此時(shí)乳糖微粉盡管整體粒徑在減小，卻已開(kāi)始表現(xiàn)出團(tuán)聚增大的趨勢(shì)。從吸濕性角度看，紅景天提取物的吸濕性極強(qiáng)，4 d后吸濕增重22%，提取物放置1 d內(nèi)就已吸濕液化。乳糖市售品原料及其4種微粉在測(cè)定條件下幾乎不吸濕，微粉化后其吸濕性并未發(fā)生明顯變化；提示乳糖微粉可用于紅景天提取物的防潮。

2.4 研磨改性工藝對(duì)紅景天提取物吸濕速率的影響考察

2.4.1 乳糖類型的考察 控制空氣濕度為50%。改性物的制備：按2∶1分別稱取提取物與不同粒徑的乳糖，將乳糖平鋪于研缽底部，加入提取物，研磨5 min，研磨方向一致；此時(shí)，肉眼觀察提取物與乳糖的研磨改性物顏色均一。物理混合物的制備：采用過(guò)篩混合的方式，將提取物與乳糖原料（市售品）按2∶1置于4號(hào)篩上，篩上物強(qiáng)制過(guò)篩，如此反復(fù)混合，以顏色均一為度。參照2.2項(xiàng)下方法測(cè)定吸濕率，結(jié)果見(jiàn)圖2。提取物的吸濕性極強(qiáng)，與乳糖過(guò)篩混合后吸濕性明顯降低。提取物與4種乳糖微粉研磨改性后，各改性物組的吸濕率均顯著降低。其中，乳糖UP1，UP2與UP3研磨改性物吸濕規(guī)律幾乎一致，明顯低于提取物、物理混合物以及乳糖UP4研磨改性物。從吸濕曲線可看出，乳糖UP2研磨改性后的吸濕率最低，故選擇乳糖UP2為改性劑。此外，隨著乳糖微粉化時(shí)間的延長(zhǎng)，UP2，UP3，UP4組的吸濕性依次增強(qiáng)，這可能是由于在該單因素實(shí)驗(yàn)條件下，乳糖粒徑越小，研磨過(guò)程中產(chǎn)生的助磨作用越強(qiáng)，經(jīng)歷相同的研磨改性時(shí)間后，改性物最終的粒徑越小，比表面積越大，暴露在空氣中的提取物斷面增多，吸濕性反而增強(qiáng)。

2.4.2 提取物與乳糖比例的考察 控制空氣濕度為50%。分別考察提取物與乳糖UP2的比例（4∶1，2∶1，1∶1，1∶2，1∶4）對(duì)研磨改性后提取物吸濕性的影響。按上述比例先稱取乳糖UP2平鋪于研缽中，再加入提取物，研磨5 min，研磨方向一致，得到5種研磨改性物。參照2.2項(xiàng)下方法測(cè)定吸濕率，結(jié)果見(jiàn)圖3。隨著乳糖UP2用量的增加，研磨改性物的吸濕率不斷降低，當(dāng)兩者比例達(dá)到1∶4時(shí)，改性物的吸濕率很小，小于2.5%；鑒于提取物后續(xù)還要進(jìn)行制粒等成型工藝操作，乳糖用量太大會(huì)限制后續(xù)其他輔料的使用，綜合考慮工藝及成本因素，將提取物與乳糖的比例設(shè)定為1∶1，在該條件下，一般不會(huì)增加制劑的服用量。

2.4.3 研磨時(shí)間的考察 控制空氣濕度為50%。分別考察研磨改性的時(shí)間（1，3，5，7，9 min）對(duì)提取物與乳糖UP2研磨改性物吸濕性的影響。按1∶1先稱取乳糖UP2平鋪于研缽中，再加入提取物，按上述時(shí)間分別研磨改性，研磨方向一致，得到5種研磨改性物。參照2.2項(xiàng)下方法測(cè)定吸濕率，結(jié)果見(jiàn)圖4。研磨1，3 min時(shí)，改性物的吸濕性的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)差較大，這是由于研磨時(shí)間過(guò)短，提取物與乳糖UP2未完全研磨改性均勻，取樣時(shí)樣品不均勻造成的。當(dāng)研磨改性時(shí)間大于或等于5 min時(shí)，改性物的外觀均勻，顏色一致。研磨5，7 min組吸濕曲線基本一致，且標(biāo)準(zhǔn)差均較?。谎心? min時(shí)，吸濕率反而增大，這可能與研磨時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，改性物的粒徑降低，比表面積增大有關(guān)。因此，綜合考慮吸濕率及研磨時(shí)間，選擇5 min 為最優(yōu)研磨時(shí)間。

2.4.4 優(yōu)選工藝驗(yàn)證 根據(jù)上述單因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果，確定改性物的最優(yōu)工藝為紅景天提取物與乳糖UP2按1∶1研磨改性，研磨時(shí)間為5 min。按照提取物與乳糖UP2 1∶1，分別放大制備研磨改性物、物理混合物，對(duì)比紅景天提取物、物理混合物以及研磨改性物的吸濕率，并按照二項(xiàng)式模型擬合計(jì)算吸濕方程。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2，圖5。與提取物比較，物理混合物與研磨改性物均能降低吸濕率，而研磨改性物又明顯低于物理混合物。從二項(xiàng)式擬合結(jié)果可以看出，研磨改性物能顯著降低提取物的吸濕初速度與吸濕加速度的絕對(duì)值。

2.5 臨界相對(duì)濕度對(duì)比

稱取3種粉末各7份，每份約2 g，平鋪于已干燥的扁形稱量瓶中，按2.2項(xiàng)下方法進(jìn)行脫濕處理，達(dá)脫濕平衡。將裝有上述粉末的扁形稱量瓶分別置于7種濕度不同的干燥器中，在25 ℃條件下保存7 d，取出稱量瓶，精密稱定，計(jì)算吸濕率。以吸濕率為縱坐標(biāo)，相對(duì)濕度為橫坐標(biāo)作圖，并計(jì)算臨界相對(duì)濕度，結(jié)果見(jiàn)圖6。紅景天提取物的臨界相對(duì)濕度約為61%，物理混合物的臨界相對(duì)濕度約為70%，研磨改性物的臨界相對(duì)濕度約為73%。研磨改性后能提高提取物的臨界相對(duì)濕度。

2.6 紅景天提取物、物理混合物及研磨改性物的粉體學(xué)性質(zhì)對(duì)比

以紅景天提取物、乳糖UP2、物理混合物及研磨改性物為研究對(duì)象，分別測(cè)定其粒徑分布、微觀結(jié)構(gòu)、紅外光譜、接觸角，研究四者在微觀結(jié)構(gòu)及表面特征上的差異，以期闡明研磨改性的原理。

2.6.1 粒徑分布測(cè)定 參照2.3項(xiàng)下方法進(jìn)行，結(jié)果見(jiàn)表3，圖7。d_0.5，d_0.9分別為中位粒徑與眾位粒徑，d_0.5與d_0.9越小，表示粉末的粒徑越小。紅景天提取物的粒徑最大，粒徑跨度最廣，其次為物理混合物、乳糖UP2和研磨混合物。紅景天提取物粒度譜上的雙峰現(xiàn)象是由噴霧干燥過(guò)程造成的，盡管霧化器能將浸膏分散能幾十微米甚至更小的霧滴，但由于提取物易熱熔性黏壁，會(huì)造成提取物互相粘連成團(tuán)。乳糖UP2粒度譜中大于100 μm的一個(gè)小峰，可能是由于乳糖在超微粉碎過(guò)程中部分粒子因表面自由能增高而團(tuán)聚造成。研磨混合物的粒徑最小，可能是由乳糖UP2與提取物共同研磨過(guò)程中產(chǎn)生的助磨效應(yīng)造成的。從粒度分布也可看出，研磨改性不同于普通的過(guò)篩混合。endprint

2.6.2 微觀形態(tài)測(cè)定[4] 分別取4種粉末各少許，固定于導(dǎo)電膠上，置于離子濺射裝置中，使粉末表面鍍金，掃描電鏡觀察外觀形貌特征，結(jié)果見(jiàn)圖8。紅景天提取物粒徑大小不等，大顆粒表面分布有球狀凸起及諸多大大小小的孔隙；小粒子為球狀或類球狀，表面光滑。乳糖UP2中粒子棱角較為分明，性狀較為規(guī)則，部分粒子表面光滑，也有部分粒子表面周?chē)性S多小粒子附著。物理混合物為紅景天提取物與乳糖原粉的過(guò)篩混合物，圖中可清晰地區(qū)分出具有球狀凸起的提取物及性狀規(guī)則的乳糖粒子，亦能發(fā)現(xiàn)部分提取物表面有少量的細(xì)小粒子附著。改性物的粒子大小不等，能觀察到許多極?。ㄐ∮?0 μm）的粒子，大粒子表面則全附著或部分附著有細(xì)小粒子，形成了不規(guī)則的類包覆結(jié)構(gòu)，這可能是研磨過(guò)程中乳糖UP2的部分小粒子附著于紅景天提取物表面形成的。這種結(jié)構(gòu)的形成可能與提取物吸濕性降低密切相關(guān)。

2.6.3 紅外光譜鑒別[5] 取干燥的光譜純KBr約60 mg，分別加入上述4種樣品約1 mg，在瑪瑙研缽中混合研磨至顏色一致，壓片。用FTIR-650傅里葉紅外光譜測(cè)定儀測(cè)定，比較4種樣品紅外譜圖的差異，結(jié)果見(jiàn)圖9。紅景天提取物與乳糖UP2的特征吸收存在一定的差異，紅景天提取物在1 697，1 614，1 515，1 450 cm^-1存在特征吸收，而乳糖UP2在3 526，2 933，2 900 cm^-1存在特征吸收，此外，乳糖UP2在1 296～1 036 cm^-1存在一連串較強(qiáng)的吸收峰，而紅景天提取物在這段波數(shù)內(nèi)僅有1 238，1 037 cm^-1處較強(qiáng)吸收，上述差別可用于研磨改性物、物理混合物特征吸收的對(duì)比。研磨改性物在3 526，2 933，2 900 cm^-1有明顯的吸收，而物理混合物不明顯；物理混合物在1 697，1 614 cm^-1處特征明顯，非常類似于紅景天提取物，研磨改性物在1 697 cm^-1處強(qiáng)度很弱，1 614 cm^-1處吸收強(qiáng)度也很弱；在1 500～1 000 cm^-1物理混合物則與紅景天提取物相似，乳糖UP2的一連串特征峰較弱，而研磨改性物的圖譜與乳糖UP2更相似，能明顯觀察到乳糖UP2的一連串特征峰。由紅外圖譜可以看出，研磨改性物與物理混合物在結(jié)構(gòu)上存在明顯的差異，其表觀特征更類似于乳糖UP2。

2.6.4 接觸角的測(cè)定[5]各組樣品采用TR-D8壓片機(jī)壓制成直徑為10 mm，壓力為50 N的平片，采用OCA20視頻光學(xué)接觸角測(cè)定接觸角。測(cè)定時(shí)，選擇片劑的下表面做測(cè)試面，測(cè)試液為甲酰胺[6]，每次測(cè)試液體積為50 μL，速率為0.3 μL·s^-1。固定針尖下端與片子頂端的距離約為1.5 cm。每種粉體測(cè)5次，待水滴在片子表面形成較固定的接觸角時(shí)，每次固定時(shí)間30 s，結(jié)果見(jiàn)表4。由于乳糖溶于水，故選擇甲酰胺為測(cè)試液進(jìn)行接觸角測(cè)定。甲酰胺在乳糖表面完全鋪展?jié)櫇瘢佑|角為0°；甲酰胺在紅景天提取物表面的接觸角約為15°，研磨改性物表面接觸角遠(yuǎn)小于提取物及物理混合物，更接近于乳糖表面，說(shuō)明研磨改性物的表面性質(zhì)與乳糖類似，表面有乳糖分布存在。

3 結(jié)論與討論

3.1 紅景天提取物吸濕性強(qiáng)的機(jī)制分析

紅景天吸濕性強(qiáng)與其復(fù)雜的化學(xué)組成、制備工藝及存在狀態(tài)密切相關(guān)。紅景天提取物由70%乙醇提取而成，大極性組分（單糖、多糖、糖苷類、酚類等）被大量提取。依據(jù)Elder假說(shuō)，水溶性混合物的臨界相對(duì)濕度等于各組分臨界相對(duì)濕度的乘積，而與各組分的量無(wú)關(guān)，由于臨界相對(duì)濕度小于1，所以混合物的臨界相對(duì)濕度低于單一組分的臨界相對(duì)濕度，數(shù)值更低[7]。通過(guò)HPLC指紋圖譜可發(fā)現(xiàn)不低于30種組分，且極性均較大，故表現(xiàn)出很強(qiáng)的吸濕性。

提取物中富含糖類、糖苷類等大極性組分，采用常規(guī)的常壓或減壓干燥，干燥時(shí)間很長(zhǎng)。筆者認(rèn)為，這與糖類成分在干燥過(guò)程中作用有關(guān)。多糖分子表面親水性基團(tuán)很多，在濃縮過(guò)程中鏈狀分子隨著水分的蒸發(fā)而相互靠近，互相纏結(jié)，親水性基團(tuán)間距縮短，與周?chē)鷼埩舻乃肿有纬奢^強(qiáng)的分子間作用力，阻礙水分子的逃逸，難以干燥；而小分子單糖由于其他成分的存在，導(dǎo)致其結(jié)晶度低，玻璃化轉(zhuǎn)變溫度低，干燥過(guò)程受熱易熔化，吸附空氣中的水分，產(chǎn)生引濕性[7]。為了解決干燥難題，工業(yè)上多采用噴霧干燥的方式來(lái)解決該問(wèn)題。噴霧干燥利用霧化器將浸膏霧化分散成幾十微米甚至更小的霧滴，通過(guò)與熱空氣的熱交換帶走水分，旋風(fēng)分離，收集干粉。因霧滴粒徑小，比表面積大，熱交換面積大，能快速干燥浸膏，得到無(wú)定形態(tài)浸膏粉[8]。無(wú)定形態(tài)是與結(jié)晶態(tài)相對(duì)而言的。影響藥物結(jié)晶的因素很多，如結(jié)晶溶劑、濃度、結(jié)晶的條件與速度、是否存在表面活性劑或高分子物質(zhì)[9]。紅景天提取液成分種類多，含量低，又常常伴隨有皂苷類表面活性物質(zhì)或蛋白質(zhì)、多糖等高分子物質(zhì)的存在，這些因素的共同作用使得各類成分在干燥過(guò)程中互相分散、抑制其他成分，降低其他成分的結(jié)晶濃度，無(wú)法形成晶核，打斷了藥物內(nèi)部結(jié)構(gòu)中質(zhì)點(diǎn)的規(guī)則排列，導(dǎo)致單一成分的結(jié)晶度降低，提取物最終呈現(xiàn)出低結(jié)晶態(tài)或無(wú)定形態(tài)。藥物的結(jié)晶程度越低，玻璃化轉(zhuǎn)變溫度越低，藥物越容易吸濕。若對(duì)粗提物進(jìn)行純化，如采用大孔吸附樹(shù)脂除去大極性的糖類，能提高其他成分的結(jié)晶程度，降低吸濕性；提取物越純化，成分類別越少，結(jié)晶度越高，吸濕性越低[7]。由此可知，提取物的不定型態(tài)可能是其吸濕性強(qiáng)的重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

此外，由于部分小分子單糖的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度低，在噴霧干燥中容易熱熔性黏壁[7]，導(dǎo)致制備出的噴干粉互相粘連，大小不均，并不與霧化器分散的霧滴粒徑相當(dāng)，這也解釋了提取物粒徑分布圖上出現(xiàn)雙峰的原因。另外，前期實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，噴霧干燥與減壓干燥制備的粉末在微觀形貌上存在較大差異。噴霧干燥的粉末[8]多呈大小不等的球形或類球形，粒子間相互團(tuán)聚，伴隨較多孔隙，比表面積大；而減壓干燥的粉末[5]多呈不規(guī)則的塊狀，表面光潔致密，幾乎觀察不到孔隙的存在，比表面積?。灰蚨?，噴霧干燥的粉末比減壓干燥的粉末吸濕性更強(qiáng)。endprint

3.2 研磨改性降低吸濕性的原理分析

采用輔料混合方法降低提取物的吸濕性是最為常用的制劑學(xué)手段，國(guó)內(nèi)學(xué)者在這方面亦做了大量研究，但多集中在輔料的種類與比例篩選[10]。對(duì)于輔料的粒徑因素，混合的方式及參數(shù)等細(xì)節(jié)較為忽略。提取物的吸濕是由于提取物表面對(duì)空氣中水分子的固-氣吸附形成的，且基本屬于多分子層吸附[11]；提取物表面暴露得越多，吸濕性就越強(qiáng)。

研磨改性并不等同于藥物與改性劑的物理混合，研磨改性物的性質(zhì)也不是藥物與改性劑性質(zhì)的簡(jiǎn)單加合而是呈現(xiàn)出許多新的特點(diǎn)。研磨改性的過(guò)程較為復(fù)雜，需要機(jī)械力的參與，也需要藥物與改性劑具備一定的特點(diǎn)[2]。紅景天提取物與乳糖的研磨改性過(guò)程是2個(gè)粒子群相互作用的過(guò)程，且2個(gè)粒子群在粒徑分布上都是不均勻的，都包含有大大小小的粒子。d_0.1， d_0.5， d_0.9分別表示粒子群中粒徑排名10%，50%，90%的粒子的粒徑數(shù)值，上述數(shù)值越小，則粒子群整體的粒徑越小。在研磨改性過(guò)程中，乳糖的一些小粒子會(huì)吸附到紅景天提取物的大粒子表面，降低提取物與外界的接觸面積。乳糖的小粒子越多，向大顆粒表面的吸附過(guò)程就越容易實(shí)現(xiàn)，增加乳糖的用量，實(shí)際上就是增加小粒子的數(shù)量。機(jī)械力的作用也非常復(fù)雜，一方面能使乳糖小粒子在提取物上的附著更為緊密，同時(shí)也會(huì)使提取物破裂、變形，提取物甚至?xí)蚴芰Ξa(chǎn)生熱能導(dǎo)致表面融化，促使一些粒徑較大的乳糖與之粘連、嵌合，形成復(fù)雜的微觀形態(tài)；另一方面，也會(huì)使提取物或已形成的復(fù)合粒子破碎，產(chǎn)生新的斷面。由于機(jī)械力的存在，使得乳糖的粒徑與研磨強(qiáng)度、研磨時(shí)間等因素存在復(fù)雜的交互效應(yīng)，故在單因素實(shí)驗(yàn)條件下會(huì)觀察到改性效果隨乳糖粒徑的降低呈現(xiàn)先增加后降低的現(xiàn)象。此外，由于提取物中存在少量小粒子，研磨改性過(guò)程也會(huì)產(chǎn)生部分小粒子，研磨改性物在粉末狀態(tài)仍具有一定的吸濕性，可通過(guò)后續(xù)制粒、壓片等環(huán)節(jié)來(lái)進(jìn)一步降低比表面積，改善制劑的吸濕性。

本文通過(guò)研磨改性的工藝及原理研究，初步證實(shí)了“降低提取物與外界環(huán)境的接觸面積能降低其吸濕性”的理論假說(shuō)，為中藥提取物的防潮提供了新的思路與方法。

[致謝] 四川大學(xué)鄒文銓教授及四川厚德醫(yī)藥科技有限公司郭治平高級(jí)工程師提供了指導(dǎo)與幫助。

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Study on process and principle of lactose grinding modification to decrease

hygroscopic of Rhodiolae Crenulatae Radix et Rhizoma extract

ZHANG Ding-kun， ZHANG Fang， LIN Jun-zhi， HAN Li， WU Zhen-feng ，YANG Ying-guang， YANG Ming

（1.Chengdu University of Traditional Chinese Medicine， College of Pharmacy， Chengdu 611137， China；

2.The Affiliated Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine， Chengdu 610072， China；

3.Key Laboratory of Modern Preparation of Traditional Chinese Medicine under Ministry of Education， Jiangxi University of

Traditional Chinese Medicine， Nanchang 330004， China）

[Abstract] In this paper， Rhodiolae Crenulatae Radix et Rhizoma extract，with high hygroscopic，was selected as research model，while lactose was selected as modifiers to study the effect of the grinding modification method on the hygroscopic. Subsequently， particle size distribution， scannin electron microscopy， infrared spectroscopy and surface properties were adopted for a phase analysis.The results showed that the modified extract， prepared by Rhodiolae Crenulatae Radix et Rhizoma extract grinding 5 min with the same amount of lactose UP2， which hygroscopic initial velocity， acceleration， and critical relative humidity moisture were less than that of Rhodiolae Crenulatae Radix et Rhizoma extract and the mixture dramatically.In addition， compared with the mixture， the size distribution of modified extract was much less， the microstructure was also difference， while the infrared spectroscopy and surface properties were similar with that of lactose. It is the main principle that lactose particle adhered to the surface of Rhodiolae Crenulatae Radix et Rhizoma extract after grinding mofication to decress the moisture obviously.

[Key words] Rhodiolae Crenulatae Radix et Rhizoma extract； lactose； ground modification； hygroscopicity

doi：10.4268/cjcmm20140811

[責(zé)任編輯 馬超一]endprint