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      糖皮質(zhì)激素在肺移植中的臨床應(yīng)用

      2014-04-05 14:48:59劉東陳靜瑜南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫市人民醫(yī)院江蘇省人體器官移植重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室江蘇無(wú)錫214023
      實(shí)用器官移植電子雜志 2014年2期
      關(guān)鍵詞:排異潑尼松移植術(shù)

      劉東,陳靜瑜(南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫市人民醫(yī)院,江蘇省人體器官移植重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,江蘇 無(wú)錫 214023)

      糖皮質(zhì)激素已經(jīng)在臨床使用了近80年,在器官移植領(lǐng)域使用的糖皮質(zhì)激素主要包括潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍。在器官移植中,糖皮質(zhì)激素起到了抗炎和免疫抑制的作用。其作用機(jī)制包括[1]:① 糖皮質(zhì)激素受體在胞質(zhì)內(nèi)廣泛表達(dá),將信號(hào)導(dǎo)入細(xì)胞核,從而干擾抗原提呈、細(xì)胞因子的產(chǎn)生、增殖反應(yīng)的起始。② 糖皮質(zhì)激素能促使循環(huán)中的淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞重新分布,從外周循環(huán)聚集到淋巴結(jié)和淋巴器官,從而阻止淋巴細(xì)胞識(shí)別、提呈抗原。③ 糖皮質(zhì)激素還能減少前列腺素和其他炎性介質(zhì)的產(chǎn)生,這些炎性介質(zhì)會(huì)強(qiáng)化免疫效應(yīng)細(xì)胞對(duì)移植物的作用,上調(diào)異種抗原的和共刺激分子的表達(dá)。因此,糖皮質(zhì)激素被廣泛應(yīng)用于器官移植領(lǐng)域,在肺移植中,術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后都有糖皮質(zhì)激素的參與。

      1 糖皮質(zhì)激素在肺移植術(shù)前的應(yīng)用

      一些終末期肺病患者需要長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素治療,比如慢性阻塞性肺疾病、肺結(jié)節(jié)病、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、結(jié)締組織病相關(guān)性肺纖維化等,另外一些感染性疾病,也需要糖皮質(zhì)激素控制癥狀。但是激素對(duì)手術(shù)傷口的愈合有重要影響[2],會(huì)導(dǎo)致吻合口裂開(kāi)、狹窄等并發(fā)癥。這些并發(fā)癥是肺移植術(shù)后早期的嚴(yán)重并發(fā)癥,一旦發(fā)生將是致命的。

      由于糖皮質(zhì)激素對(duì)移植肺吻合口的影響在幾天內(nèi)并不能逆轉(zhuǎn),因此術(shù)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素將會(huì)明顯增加術(shù)后吻合口并發(fā)癥。因此,在肺移植開(kāi)展的早期,許多肺移植中心將術(shù)前長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素作為肺移植的一個(gè)相對(duì)禁忌證[3]。近年來(lái),隨著經(jīng)驗(yàn)的積累、移植技術(shù)的成熟,術(shù)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素不再是肺移植的禁忌證。1992年Sch?fers等[4]研究了13例術(shù)前3個(gè)月無(wú)糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的患者(無(wú)激素組)和14例使用糖皮質(zhì)激素直到手術(shù)的患者(激素組),兩組患者各有3例發(fā)生吻合口狹窄,無(wú)激素組有1例發(fā)生吻合口裂開(kāi),從而得出結(jié)論,術(shù)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素在0.3 mg/(kg·d)的劑量并不增加術(shù)后并發(fā)癥。2001年P(guān)ark等[5]研究了73例患者,其中26例患者術(shù)前使用糖皮質(zhì)激素1.5~40 mg/d,直到肺移植手術(shù)(激素組);47例患者完全不使用糖皮質(zhì)激素或者術(shù)前3個(gè)月未使用糖皮質(zhì)激素(無(wú)激素組)。研究發(fā)現(xiàn)兩組都沒(méi)有發(fā)生吻合口裂開(kāi),兩組的住院時(shí)間、重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)停留時(shí)間、術(shù)后肺功能比較沒(méi)有明顯差異,巨細(xì)胞病毒(CMV)感染、急性排異、閉塞性細(xì)支氣管炎的發(fā)生率在兩組之間相似。但是在術(shù)后3年,無(wú)激素組的支氣管狹窄的發(fā)生率較高。根據(jù)我們的治療經(jīng)驗(yàn),在術(shù)前一周將糖皮質(zhì)激素降至15 mg/d,對(duì)術(shù)后吻合口沒(méi)有明顯影響,且術(shù)后并發(fā)癥與沒(méi)有使用激素的患者相比沒(méi)有明顯增加,近年來(lái)我們已經(jīng)不將術(shù)前使用激素作為肺移植手術(shù)的禁忌證。

      2 糖皮質(zhì)激素在肺移植術(shù)中的應(yīng)用

      在肺移植手術(shù)過(guò)程中,糖皮質(zhì)激素仍是不可或缺的一部分。通常,在術(shù)中,應(yīng)用大劑量的甲潑尼龍(500或1 000 mg),然后逐漸減量至5 ~ 10 mg/d潑尼松。我們?cè)?013年前采用雙肺移植1 000 mg甲潑尼龍、單肺移植500 mg甲潑尼龍的術(shù)中免疫抑制的方案,均在一側(cè)移植肺灌注時(shí)靜脈滴注500 mg甲潑尼龍。后來(lái)在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn),此方案術(shù)后感染發(fā)生率較高。2013年后無(wú)論雙肺移植還是單肺移植,我們均采用500 mg甲潑尼龍靜脈滴注方案,大大減少了感染的發(fā)生率。

      3 糖皮質(zhì)激素在肺移植術(shù)后的應(yīng)用

      糖皮質(zhì)激素在肺移植術(shù)后作為一個(gè)常規(guī)三聯(lián)免疫抑制劑〔他克莫司(FK506)、嗎替麥考酚酯(MMF)、潑尼松〕中的一個(gè)部分,通常在肺移植術(shù)后逐漸減量至0.25 mg/kg,然后長(zhǎng)期維持。但是由于長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素帶來(lái)的一系列副作用,許多肺移植中心正在研究不包含激素的免疫抑制方案。

      糖皮質(zhì)激素另一個(gè)重要的作用就是應(yīng)用于肺移植術(shù)后急性排異。肺移植術(shù)后發(fā)生急性排斥反應(yīng)的可能性比其他器官移植要多,一項(xiàng)針對(duì)315例肺移植患者的統(tǒng)計(jì)顯示,術(shù)后1年發(fā)生急性排斥反應(yīng)的比例為54%[6],而腎移植1年內(nèi)發(fā)生急性排斥反應(yīng)的比例小于40%,甚至低至17%[7]。肺移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)相對(duì)于其他器官移植來(lái)說(shuō)較多,一方面是由于術(shù)前沒(méi)有預(yù)先進(jìn)行供體與受者的人類(lèi)白細(xì)胞抗原(HLA)配對(duì),導(dǎo)致大量的受者與供體HLA不配對(duì);另一方面,相對(duì)于其他器官,移植肺一直與外界環(huán)境相通,從而暴露于各種吸入性物質(zhì)中,如煙霧、毒素、感染性微生物,還有胃食管反流病,都會(huì)導(dǎo)致局部炎癥,從而啟動(dòng)急性排斥反應(yīng)。而且移植肺包含大量供體抗原提呈細(xì)胞,抗原提呈細(xì)胞不斷的識(shí)別同種異體HLA相關(guān)性抗原,然后提呈給淋巴細(xì)胞,從而啟動(dòng)免疫識(shí)別過(guò)程[8]。大量的研究顯示,急性排異是發(fā)生閉塞性細(xì)支氣管炎(BOS)的一個(gè)重要因素[9]。一篇來(lái)自ISHLT的專(zhuān)家共識(shí)將急性排異作為BOS的高危因素[10];而肺移植術(shù)后死亡的兩個(gè)主要原因就是閉塞性細(xì)支氣管炎和感染[11]。為了提高長(zhǎng)期生存率,對(duì)急性排異的治療顯得尤為重要。急性排斥反應(yīng)的一線(xiàn)治療就是激素沖擊治療,進(jìn)行3~5天的1 g或500 mg的甲潑尼龍沖擊治療,然后改為潑尼松1.0~0.5 mg/(kg·d)口服,逐漸減量至沖擊前的劑量[12]。

      4 糖皮質(zhì)激素的撤除

      患者長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素會(huì)產(chǎn)生很多副作用,包括容貌改變、高血壓、體重增加、高血脂、高膽固醇血癥、增加白內(nèi)障和骨骼并發(fā)癥、糖耐量受損、感染并發(fā)癥、兒童發(fā)育障礙[13]。Vanrenterghem等[14]研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素還會(huì)增加心血管病的發(fā)病率。同時(shí)這些并發(fā)癥會(huì)減少肺移植患者術(shù)后長(zhǎng)期治療的依從性[15],而依從性降低則會(huì)增加急性排異、慢性排異、移植物失功的發(fā)生[16]。對(duì)腎移植患者的調(diào)查中顯示,患者術(shù)后最不愿意服用的免疫抑制藥物就是潑尼松[17]。

      盡管目前大多數(shù)肺移植患者仍然長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素,但是隨著研究的進(jìn)展,無(wú)激素或者減少激素劑量的免疫抑制方案正在逐漸增加,特別是在腹部器官移植中,激素撤除病例數(shù)正在逐漸增加[18]。一項(xiàng)針對(duì)肺移植術(shù)后糖皮質(zhì)激素使用情況的研究顯示,只有2%的患者在一年后成功撤除激素,遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于其他器官移植[18]。

      在肝、腎移植中,關(guān)于撤除糖皮質(zhì)激素的研究得到了令人鼓舞的結(jié)果[19]。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究顯示[20],對(duì)于肝移植患者,術(shù)后以MMF為主,聯(lián)合環(huán)孢素(CsA)或者FK506,或者巴利昔單抗誘導(dǎo)治療之后可以撤除糖皮質(zhì)激素。潛在的獲益包括:改善容貌,降低血壓,減輕體重,降低膽固醇和甘油三酯,更好的糖耐量,減少白內(nèi)障的風(fēng)險(xiǎn),降低骨骼并發(fā)癥,減少感染,提高兒童身高。

      Birkeland[21]報(bào)道了在腎移植患者中成功使用無(wú)激素的免疫抑制方案,在100例患者中,術(shù)后前10天采用抗胸腺細(xì)胞球蛋白的誘導(dǎo)免疫治療,維持免疫抑制采用CsA、MMF。僅有13%的患者發(fā)生急性排異,4年生存率達(dá)到90%,表明無(wú)糖皮質(zhì)激素的免疫抑制方案為腎移植患者提供了一個(gè)較高的長(zhǎng)期生存率和比較低的排異發(fā)生率。

      Shitrit等[22]首次報(bào)道了在肺移植患者中撤除糖皮質(zhì)激素的臨床試驗(yàn)。在35例患者中,撤除糖皮質(zhì)激素的標(biāo)準(zhǔn)為肺功能穩(wěn)定,且在最近6個(gè)月沒(méi)有急性、慢性排異的臨床或者支氣管鏡證據(jù),其中8例患者成功撤除糖皮質(zhì)激素,隨訪(fǎng)時(shí)間為11~23個(gè)月。與維持糖皮質(zhì)激素治療的患者相比,撤除糖皮質(zhì)激素組沒(méi)有明顯的肺功能損害,且血清膽固醇、體重較前者下降,血壓、血糖沒(méi)有明顯改變。Borro等[23]在375例肺移植患者中選擇了34例符合糖皮質(zhì)激素撤除標(biāo)準(zhǔn)的患者,平均年齡42歲,平均激素撤除時(shí)間為881天,激素撤除前的免疫抑制方案為CsA、硫唑嘌呤、小劑量糖皮質(zhì)激素;其中6例患者重新服用糖皮質(zhì)激素,1例患者由于需要腎移植,2例因?yàn)樵\斷為慢性排斥反應(yīng),3例患者診斷為感染(排除了急性排斥反應(yīng)),5例患者的血壓有改善,8例患者的血脂水平好轉(zhuǎn),2例糖尿病患者撤除了胰島素治療。該研究顯示,對(duì)于符合撤除糖皮質(zhì)激素標(biāo)準(zhǔn)的患者,激素撤除2~3年是安全的,但是仍需密切監(jiān)測(cè)肺功能變化。

      目前對(duì)于激素撤除的研究尚無(wú)定論,因此,本肺移植中心目前250余例肺移植病例尚未有早期撤除激素的嘗試,對(duì)于激素撤除后的風(fēng)險(xiǎn)及獲益仍需進(jìn)一步的研究。

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