糖皮質(zhì)激素在心臟移植中的應(yīng)用

黃潔，鄭哲，胡盛壽（北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院國(guó)家心臟病中心，阜外心血管病醫(yī)院心血管病研究所心臟移植中心，北京 100037）

近些年心臟移植患者治療方案雖然已經(jīng)明顯減少了急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率，但是對(duì)患者長(zhǎng)期預(yù)后的改善作用有限。目前免疫抑制劑應(yīng)用方面的一個(gè)主要挑戰(zhàn)是療效和毒性之間的治療窗狹窄。為了減少不良反應(yīng)，提高長(zhǎng)期生存率，多個(gè)研究試圖減少或停用特定的免疫抑制藥物，通常將目標(biāo)指向糖皮質(zhì)激素。在腎移植患者中對(duì)是否需要應(yīng)用或減少劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素預(yù)防排斥反應(yīng)方面存在的爭(zhēng)議，在心臟移植患者應(yīng)用中同樣存在。由于糖皮質(zhì)激素的免疫抑制機(jī)制、藥代動(dòng)力學(xué)與臨床用藥相關(guān)，本文將其與糖皮質(zhì)激素應(yīng)用期限和劑量，臨床療效和不良反應(yīng)一并進(jìn)行敘述。

1 免疫抑制機(jī)制

潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍都是合成的糖皮質(zhì)激素。糖皮質(zhì)激素在器官移植的作用主要與免疫抑制及抗炎反應(yīng)有關(guān)。糖皮質(zhì)激素通過(guò)抑制炎癥因子如白細(xì)胞三烯、前列腺素等發(fā)揮抗炎作用，并通過(guò)誘導(dǎo)脂皮質(zhì)素的產(chǎn)生抑制磷脂酶A2。毫無(wú)疑問(wèn)，這些作用對(duì)于逆轉(zhuǎn)排異反應(yīng)非常重要，但是臨床應(yīng)用大劑量甲潑尼龍時(shí)，1～2小時(shí)即可出現(xiàn)明顯作用（有時(shí)甚至明顯改善血流動(dòng)力學(xué)），這種作用絕不能單純通過(guò)免疫抑制的作用來(lái)解釋。

糖皮質(zhì)激素的免疫抑制作用非常復(fù)雜。它可以通過(guò)減慢編碼參與免疫反應(yīng)的細(xì)胞因子的基因轉(zhuǎn)錄，作用于T細(xì)胞，糖皮質(zhì)激素進(jìn)入細(xì)胞后，與胞漿內(nèi)受體結(jié)合，形成糖皮質(zhì)激素-受體復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核，通過(guò)增強(qiáng)或抑制活化T細(xì)胞的核因子（NFAT）減慢基因轉(zhuǎn)錄，從而抑制白細(xì)胞介素-2（IL-2）和其他細(xì)胞因子，包括IL-1、IL-3、IL-6、腫瘤壞死因子（TNF-α、TNF-γ）。糖皮質(zhì)激素的其他作用還包括：抑制巨噬細(xì)胞的作用、減少黏附分子釋放、抑制白細(xì)胞移至血管外、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、減少主要組織相容性復(fù)合物表達(dá)。

2 藥代動(dòng)力學(xué)

潑尼松和潑尼松龍可在上消化道迅速被吸收，口服后在1～3小時(shí)內(nèi)血藥濃度達(dá)到峰值，潑尼松經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化為潑尼松龍而發(fā)揮生物效應(yīng)。平均生物利用度是口服潑尼松龍劑量的80%。糖皮質(zhì)激素以結(jié)合型和游離型兩種形式存在于血漿中，通常情況下，90%以上的潑尼松龍與血漿糖皮質(zhì)激素結(jié)合白蛋白/球蛋白相結(jié)合，糖皮質(zhì)激素受體只能與游離型潑尼松龍結(jié)合。糖皮質(zhì)激素結(jié)合球蛋白具有低結(jié)合能力和高親和力的特點(diǎn)，與糖皮質(zhì)激素結(jié)合白蛋白剛好相反。循環(huán)中血漿白蛋白狀態(tài)發(fā)生變化將對(duì)游離的糖皮質(zhì)激素的生物利用度產(chǎn)生較明顯的影響。某些情況下（如妊娠），血漿結(jié)合蛋白結(jié)合力提高，則糖皮質(zhì)激素的生物利用度降低；而另外一些情況下（如低蛋白血癥），血漿結(jié)合蛋白結(jié)合力下降，則糖皮質(zhì)激素的生物利用度提高，將導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生。

潑尼松龍的半衰期約3小時(shí)，糖皮質(zhì)激素在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化為潑尼松龍方可發(fā)揮生物效應(yīng)，因此，肝功能損傷可延長(zhǎng)糖皮質(zhì)激素的半衰期，某些可以促進(jìn)肝酶釋放的藥物如苯妥英鈉、巴比妥、利福平等使其半衰期縮短。

心臟移植術(shù)后不同的用藥方案中糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用劑量不一，目前尚無(wú)特異指標(biāo)來(lái)評(píng)價(jià)糖皮質(zhì)激素的有效性及毒性。每毫克潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍的免疫抑制作用強(qiáng)度基本相似，因此，由靜脈甲潑尼龍改為口服潑尼松或潑尼松龍時(shí)，藥物劑量不變。

3 心臟移植患者糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用

心臟移植患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素主要在以下3個(gè)方面：① 誘導(dǎo)治療；② 免疫抑制常規(guī)治療；③ 急性排異反應(yīng)沖擊治療。見(jiàn)表1。

表1 心臟移植患者糖皮質(zhì)激素常用治療方法

3.1 糖皮質(zhì)激素作為誘導(dǎo)治療

通常情況下于移植術(shù)前靜脈給予大劑量甲潑尼龍〔250～500 mg（或5～10 mg/kg）〕，術(shù)后立即再給予相同劑量的甲潑尼龍1次；隨后的24～48小時(shí)內(nèi)每8小時(shí)靜脈給予1次120 mg的甲潑尼龍 。

3.2 糖皮質(zhì)激素用于免疫抑制常規(guī)治療

免疫抑制常規(guī)治療的個(gè)體化治療差異較大。標(biāo)準(zhǔn)治療方案是：潑尼松口服起始劑量為0.5～1 mg/（kg· d），共1～3周，隨后逐漸減至每日低劑量維持〔成人10 mg/d，兒童0.1 mg/（kg·d）〕，隔日口服或停用。

3.2.1 撤除糖皮質(zhì)激素的免疫抑制方案

潑尼松是移植術(shù)后即刻及術(shù)后維持免疫治療不可缺少的一部分。2013年國(guó)際心肺移植學(xué)會(huì)（ISHLT）的年度報(bào)告顯示，全球7 804例心臟移植術(shù)后1年的患者中有80.9%在服用激素治療，4 821例術(shù)后5年的患者中有48.3%仍在服用激素［1］。然而，考慮到長(zhǎng)期服用激素可能導(dǎo)致的不良反應(yīng)，一些心臟移植中心采用減少潑尼松至隔日1次，以非常低的劑量維持（＜0.1 mg/kg）或術(shù)后6個(gè)月后停用激素。但是，許多患者停用激素后反復(fù)發(fā)生嚴(yán)重的排異反應(yīng)，必須長(zhǎng)期服用激素。而心臟移植患者應(yīng)該在術(shù)后早期還是晚期撤除激素治療是一個(gè)尚未完全解決的問(wèn)題。對(duì)于處在低排異風(fēng)險(xiǎn)的患者，包括無(wú)抗供體HLA抗體的患者，無(wú)多次妊娠史的女性，無(wú)排異病史的患者，年齡大的心臟移植患者，可以考慮予以快速減少糖皮質(zhì)激素劑量或停用激素。對(duì)于心臟移植患者，HLA錯(cuò)配位點(diǎn)多是撤除糖皮質(zhì)激素的不利因素，因此在決定個(gè)體化糖皮質(zhì)激素撤除策略時(shí)，應(yīng)該將HLA錯(cuò)配位點(diǎn)的多少考慮在內(nèi)。ISHLT于2010年公布的指南［2］認(rèn)為，在維持抑制治療中避免應(yīng)用激素，早期撤除激素或非常低劑量維持都是可接受的治療方法 （Ia類推薦，證據(jù)水平B）。如果已經(jīng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，有顯著的糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)和近期（例如6個(gè)月內(nèi)）無(wú)排斥反應(yīng)發(fā)生時(shí)，可以嘗試撤除激素治療（Ia類推薦，證據(jù)水平C）。

文獻(xiàn)報(bào)道，在抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）或抗CD3單克隆抗體（OKT3）誘導(dǎo)的心臟移植患者，術(shù)后1個(gè)月早期撤除激素的成功率達(dá)49%～70%［3-6］。由于大多數(shù)的急性排異反應(yīng)發(fā)生在心臟移植術(shù)后的開始6個(gè)月，此后約80%的患者，包括那些之前未接受過(guò)ATG或OKT3誘導(dǎo)治療的患者都可以成功撤除糖皮質(zhì)激素治療［6-9］。

但是應(yīng)該注意到標(biāo)準(zhǔn)的糖皮質(zhì)激素撤除方案是在一系列心肌活檢的監(jiān)測(cè)下實(shí)施的。必須牢記長(zhǎng)期服用激素進(jìn)行維持免疫抑制治療的患者，在撤除激素后幾個(gè)月內(nèi)，發(fā)生排異反應(yīng)和移植物功能喪失的風(fēng)險(xiǎn)增加。所以，在術(shù)后第1年用潑尼松維持免疫治療的過(guò)程中，激素撤除應(yīng)該非常謹(jǐn)慎。由此，我們認(rèn)為除非有并發(fā)癥出現(xiàn)，應(yīng)該避免晚期（＞2年）激素撤除，而選擇晚期激素減量的目標(biāo)，即隔日服用潑尼松5～10 mg。一項(xiàng)納入心臟移植低風(fēng)險(xiǎn)的受體的臨床研究，將受體隨機(jī)分為ATG誘導(dǎo)后避免應(yīng)用激素組和不用ATG誘導(dǎo)的長(zhǎng)期應(yīng)用激素組，臨床結(jié)果表明兩組排異反應(yīng)發(fā)生率相似，但長(zhǎng)期的安全性和避免應(yīng)用激素的益處仍有待于進(jìn)一步研究［10］。

3.2.2 撤除糖皮質(zhì)激素的方法

撤除糖皮質(zhì)激素的方法包括：① 移植后不用激素維持；② 在術(shù)后第1個(gè)月撤除激素；③ 在移植后3～6個(gè)月撤除激素；④ 晚期 （1年后） 撤除激素。沒(méi)有明確的證據(jù)顯示哪種方法更優(yōu)越。但是建議成人大約移植后3周開始減激素劑量，然后在3～6個(gè)月后撤除激素。在發(fā)生以下情況時(shí)激素不能完全被撤除：① 在減量過(guò)程中有兩次排異反應(yīng)出現(xiàn)；② 有任何疑似影響血液動(dòng)力學(xué)的排異反應(yīng)發(fā)生；③ 任何一次的心內(nèi)膜心肌活檢發(fā)現(xiàn)有血管炎，嚴(yán)重的（ISHLT的3級(jí)）排異反應(yīng)。

減少甚至不用激素的主要原因是考慮到相關(guān)的不良反應(yīng)。一些患者不用激素進(jìn)行維持免疫治療已取得了很好的效果，但是在另一些患者中一旦停用激素即反復(fù)發(fā)生排異反應(yīng)。在一些特殊的人群，如兒童、絕經(jīng)后婦女、嚴(yán)重骨質(zhì)疏松的婦女、糖尿病和過(guò)度肥胖患者，如果病情允許應(yīng)該避免使用激素。停用激素對(duì)移植術(shù)后血管病變的作用尚未確定。據(jù)報(bào)道60%～80%的移植術(shù)后患者存在高脂血癥。雖然已有證據(jù)顯示撤出激素可降低血膽固醇水平。但是必須權(quán)衡撤除激素對(duì)降低膽固醇水平的益處，與這些患者可能出現(xiàn)反復(fù)的排異反應(yīng)及移植相關(guān)的血管病變的風(fēng)險(xiǎn)。臨床研究顯示，早期撤除激素能夠減少消化系統(tǒng)并發(fā)癥［11］，降低移植后糖尿病的發(fā)生率［12］。一項(xiàng)大規(guī)模對(duì)腎臟和心臟移植受體的前瞻性研究表明，撤除激素患者術(shù)后第一年白內(nèi)障和骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生率降低［13］。另一些研究表明，撤除激素能夠成功逆轉(zhuǎn)骨質(zhì)疏松癥［14］。

3.3 糖皮質(zhì)激素在排異反應(yīng)治療中的應(yīng)用

靜脈或口服激素治療通常可以抑制排異反應(yīng)的進(jìn)程。2013年ISHLT年報(bào)報(bào)道，心臟移植術(shù)后1年各年齡段中以19～39歲受體的排異反應(yīng)發(fā)生率最高，其需要治療的排異反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)28%［1］。急性排異反應(yīng)發(fā)生的次數(shù)和嚴(yán)重程度與移植心臟血管病變（CAV）的發(fā)生和病死率密切相關(guān)。急性細(xì)胞排異反應(yīng)可能有癥狀或發(fā)生移植心臟功能不全，也可能沒(méi)有任何癥狀而通過(guò)常規(guī)進(jìn)行心內(nèi)膜心肌活檢時(shí)被發(fā)現(xiàn)。

3.3.1 血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的急性細(xì)胞排異反應(yīng)

發(fā)生急性細(xì)胞排異反應(yīng)患者伴隨的癥狀通常是由移植心臟功能不全引起。發(fā)生血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定（低血壓、低心排血量，顯著升高的肺毛細(xì)血管楔壓）的急性排斥反應(yīng)將顯著增加短期和長(zhǎng)期發(fā)病率和病死率，且經(jīng)常遺留不可逆的心肌損傷［15］。大劑量靜脈激素沖擊（ 甲潑尼龍1 000 mg/d，連續(xù)3天）是對(duì)有癥狀的急性細(xì)胞排斥反應(yīng)（無(wú)論是ISHLT的1級(jí)、2級(jí)或3級(jí)）的一線治療方法［16］，并在ISHLT于2010年公布的指南中定為Ia類推薦（證據(jù)水平C）。對(duì)于隨后是逐漸減量還是直接恢復(fù)到排異前的潑尼松維持劑量尚未達(dá)成共識(shí)［17］。

3.3.2 無(wú)癥狀的急性細(xì)胞排異反應(yīng)

大約占95%的急性排異反應(yīng)是發(fā)生在血流動(dòng)力學(xué)正常的情況下。無(wú)癥狀的急性細(xì)胞排斥反應(yīng)是由心內(nèi)膜心肌活檢診斷的。治療無(wú)癥狀排異的理由是為了防止其進(jìn)一步惡化，引起移植物功能障礙。ISHLT于2010年公布指南中的Ia類推薦（證據(jù)水平C）包括：治療無(wú)血流動(dòng)力學(xué)改變的嚴(yán)重的（ISHLT的 3級(jí)）排異反應(yīng)應(yīng)該采用高劑量靜脈激素沖擊治療（甲潑尼龍1 000 mg/d，連續(xù)3天）；對(duì)于中度的（ISHLT的 2級(jí)）急性細(xì)胞排異反應(yīng)可以采用高劑量靜脈激素沖擊治療（250～1 000 mg/d，連續(xù)3天）或低劑量靜脈激素沖擊治療〔潑尼松1～3 mg/（kg·d），共3～5天〕。治療中度急性細(xì)胞排異的必要性決定于多種危險(xiǎn)因素，包括移植術(shù)后時(shí)間、最近一次的病理分級(jí)、維持免疫抑制劑的劑量和血藥濃度水平、臨床癥狀或體征等。在移植術(shù)后開始的6個(gè)月內(nèi)超過(guò)25%的中度（ISHLT的2級(jí)）急性細(xì)胞排異反應(yīng)，在隨后活檢中，證實(shí)進(jìn)展為嚴(yán)重（ISHLT的 3級(jí)）排異反應(yīng)。相比之下，術(shù)后1年之后這種進(jìn)展的可能性降低至7%以下。此外，2010年公布指南中的Ⅱa類推薦（證據(jù)水平C）認(rèn)為絕大多數(shù)無(wú)癥狀的輕度細(xì)胞排斥反應(yīng)（ISHLT的1級(jí)）不需要治療。

3.3.3 抗體介導(dǎo)的排異反應(yīng)的糖皮質(zhì)激素治療

3.3.3.1 超急性排異反應(yīng)

發(fā)生在心臟移植后幾分鐘或幾小時(shí)內(nèi)，由受體體內(nèi)預(yù)存的抗供體ABO或HLA抗原的抗體介導(dǎo)的超急性排異反應(yīng)雖然已經(jīng)非常罕見(jiàn)，但臨床上表現(xiàn)為嚴(yán)重移植心臟功能不全的過(guò)程異常兇險(xiǎn)，必須盡快診斷和治療［18］。大劑量靜脈激素沖擊治療（甲潑尼龍1 000 mg/d，連續(xù)3天）與血漿置換、靜脈免疫球蛋白、溶細(xì)胞的免疫抑制治療、靜脈鈣調(diào)素抑制劑和代謝循環(huán)抑制劑，靜脈正性肌力藥和縮血管藥以及機(jī)械循環(huán)系統(tǒng)的支持在2010年ISHLT公布的指南中定為Ⅱa類推薦治療方法（證據(jù)水平 C）。

3.3.3.2 急性抗體介導(dǎo)的排異反應(yīng)和混合性排異反應(yīng)

急性抗體介導(dǎo)的排異反應(yīng)通常發(fā)生在術(shù)后開始幾周和幾個(gè)月內(nèi)，一般伴有移植心臟功能不全的癥狀和體征?；旌闲耘女惙磻?yīng)是指心內(nèi)膜心肌活檢的組織病理顯示細(xì)胞排異和體液排異同時(shí)存在。

治療策略主要是消除和減少血液循環(huán)中的抗體，同時(shí)減少異體抗體的合成。個(gè)體治療方法和持續(xù)期限的選擇應(yīng)遵循癥狀嚴(yán)重程度而定。血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者短期和長(zhǎng)期病死率極高，應(yīng)該積極治療。最初的治療，尤其是當(dāng)存在血流動(dòng)力學(xué)改變時(shí)應(yīng)該包括高劑量靜脈糖皮質(zhì)激素沖擊治療（甲潑尼龍1 000 mg/d，共3天）以及溶細(xì)胞的免疫抑制治療，在ISHLT指南中定為Ⅱa類推薦（證據(jù)水平C）治療方法。

4 結(jié) 論

糖皮質(zhì)激素作為預(yù)防實(shí)體器官移植排斥反應(yīng)發(fā)生的一線藥物之一，甲潑尼龍和潑尼松常常作為免疫抑制藥物方案的一部分。雖然近些年對(duì)類固醇藥物的使用不斷減少，但人們所期待新的免疫抑制藥物能夠改善移植物存活所可能存在的優(yōu)勢(shì)并沒(méi)有見(jiàn)到。在低于歷史標(biāo)準(zhǔn)劑量情況下使用，糖皮質(zhì)激素仍可發(fā)揮免疫抑制作用，因此僅僅因?yàn)榉菄?yán)重的不良反應(yīng)就放棄使用此類藥物是不合理的。