離心造粒包衣技術(shù)制備姜黃素pH依賴—時(shí)控型結(jié)腸靶向小丸

倪文娟等

[摘要] 目的 探討制備姜黃素pH依賴-時(shí)控型結(jié)腸靶向小丸制備工藝。 方法 采用離心造粒包衣技術(shù)，以粉末層積法制備載姜黃素素丸，再分別包衣EC（時(shí)控內(nèi)層）及Eudragit FS30D（pH依賴外層），得到姜黃素pH依賴-時(shí)控型結(jié)腸靶向小丸，并優(yōu)化最佳制備工藝。結(jié)果 時(shí)控層包衣液由3.0% EC、0.6% 鄰苯二甲酸二乙酯、25%滑石粉乙醇溶液組成，包衣增重2.0%；pH依賴層包衣液由Eudragit FS30D、40%滑石粉和3.0%檸檬酸三乙酯組成，包衣增重4.0%。此小丸在人工胃液2、3 h后累積釋放百分率<15%，在人工結(jié)腸液5 h后累積釋放百分率>85%，有顯著的結(jié)腸定位及釋藥特性。結(jié)論 以EC作為時(shí)控內(nèi)層，Eudragit FS30D作為pH依賴外層，可制備姜黃素結(jié)腸靶向釋藥系統(tǒng)。

[關(guān)鍵詞] 姜黃素；pH依賴；時(shí)控型；結(jié)腸；體外釋藥

[中圖分類號(hào)] R460.6 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2014）06-0071-02

姜黃素具有毒性小、較便宜等優(yōu)點(diǎn)，逐漸被開(kāi)發(fā)應(yīng)用于臨床[1]。小丸是一種多單元?jiǎng)┬?，生理因素?duì)其影響較小，在胃腸道的分布較廣泛且與結(jié)腸黏膜的接觸面積較大，是一種較理想的劑型[2]。將姜黃素制備成結(jié)腸定位口服釋藥小丸，能顯著提高其藥效[3]。本次研究制備姜黃素pH依賴-時(shí)控型結(jié)腸靶向小丸以及并對(duì)其體外釋藥進(jìn)行研究，取得了滿意的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 儀器與材料

離心包衣造粒機(jī)（LLB-400）由成都永泰制藥機(jī)械廠制造，溶出試驗(yàn)儀（ZRS-6G）由天津天大天發(fā)制造，高效液相色譜儀（Agilent 1200）由美國(guó)公司Agilent制造，高速的分散均質(zhì)機(jī)（FJ-200）由上海標(biāo)本模型廠制造，脆碎度測(cè)定儀（CJY-300）由上海黃海藥檢儀器廠制造，試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)篩由浙江上虞市的華康化驗(yàn)儀器公司制造。

姜黃素（批號(hào)20101117，質(zhì)量分?jǐn)?shù)90%）由浙江省溫州市東升試劑廠提供；Eudragit FS30D （批號(hào)G10365040）由德國(guó)Rohm公司提供；HPMC（5cps）由上海Colorcon公司提供；滑石粉（1250目）由上海昌為醫(yī)藥輔料技術(shù)有限公司提供；檸檬酸三乙酯由德國(guó)公司W(wǎng)arck提供；乙基纖維素（EC）由山東瑞泰化工集團(tuán)提供；無(wú)水乙醇、鄰苯二甲酸二乙酯均由北京化學(xué)試劑廠提供。

2 制備方法

2.1 色譜條件

色譜柱：依利特Hypersil BDS C18柱（250 mm×4.6 mm， 5 μm）；流動(dòng)相：甲醇-5%醋酸（65∶35）；檢測(cè)波長(zhǎng)：260 nm；流速：1.0 mL/min；柱溫：30 ℃；進(jìn)樣量：20 μL。

在該色譜條件下進(jìn)行專屬性、線性關(guān)系、精密度及回收率測(cè)定。

2.2 包衣效率

采用基于包衣微丸的衣膜增重百分?jǐn)?shù)間接測(cè)定包衣效率。將包衣微丸40 ℃塑化6 h，稱重，計(jì)算包衣效率。計(jì)算公式如下。其中，w0為未包衣小丸重量；w為包衣小丸重量。

2.3 姜黃素pH依賴-時(shí)控型結(jié)腸靶向小丸的制備

2.3.1 姜黃素素丸制備 采用粉末層積法載藥：稱取500 g 32-40目MCC空白丸芯，置離心造粒機(jī)內(nèi)，將250 g過(guò)80目篩的姜黃素粉末置加料斗內(nèi)，以5% HPMC（5 cps）水溶液為黏合劑層積藥物。啟動(dòng)離心造粒機(jī)，設(shè)置參數(shù)：主機(jī)轉(zhuǎn)速120 rpm，噴漿轉(zhuǎn)速15 rpm，噴氣壓力0.3 MPa，噴槍距微丸10 cm，供姜黃素粉速度8～10 rpm。在供藥物前先開(kāi)啟噴漿，噴霧黏合劑2 min，再開(kāi)始供姜黃素粉，至粉末全部層積到微丸后降低噴漿轉(zhuǎn)速至5 rpm，繼續(xù)拋光2 min，出料，室溫晾至近干，40 ℃烘箱中烘干12 h，即得姜黃素素丸。

2.3.2 時(shí)控層包衣制備 選取500 g姜黃素素丸，置離心造粒包衣機(jī)中，噴霧時(shí)控層包衣液，主要參數(shù)設(shè)定為：主機(jī)轉(zhuǎn)速為80 rpm，漿泵轉(zhuǎn)速為7 rpm，噴氣壓力為0.4 MPa，包衣溫度為30 ℃。包衣過(guò)程不斷攪拌包衣液，包衣完成后取出時(shí)控層小丸，40 ℃塑化6 h，篩分出18～24目的時(shí)控層小丸。

2.3.3 pH 依賴層包衣制備 選取500 g時(shí)控層小丸，置離心造粒包衣機(jī)中，噴霧pH依賴層包衣液，主要參數(shù)設(shè)定為：主機(jī)轉(zhuǎn)速為80 rpm，漿泵轉(zhuǎn)速為7 rpm，噴氣壓力為0.4 MPa，包衣溫度為30 ℃。包衣過(guò)程不斷攪拌包衣液，包衣完成后取出小丸，40 ℃塑化6 h，篩分出18～24目的姜黃素pH依賴-時(shí)控型結(jié)腸靶向小丸。

2.4 體外釋放度測(cè)定

依據(jù)2010《中國(guó)藥典》二部附錄中的XC 轉(zhuǎn)籃法進(jìn)行測(cè)定。

姜黃素素丸體外釋放介質(zhì)：含1.5%的聚山梨酯80及0.6%抗壞血酸的pH 1.2 HCl；取樣時(shí)間：10、20、30、40、60、90、120 min取樣，補(bǔ)充同體積介質(zhì)。測(cè)定含量，并計(jì)算累計(jì)釋放率。

時(shí)控層小丸體外釋放介質(zhì)：含1.5%的聚山梨酯80及0.6%抗壞血酸的pH 1.2 HCl；取樣時(shí)間：1、1.5、2、4、5、6、8、10、12 h取樣，補(bǔ)充同體積介質(zhì)。測(cè)定含量，并計(jì)算累計(jì)釋放率。

pH依賴-時(shí)控型結(jié)腸靶向小丸釋放介質(zhì)：含1.5%的聚山梨酯80及0.6%抗壞血酸，其中pH 1.2 HCl（0～2 h）、pH 6.8 PBS（2～5 h）及pH7.4 PBS（5～12 h）；取樣時(shí)間：1、1.5、2、4、5、6、8、10、12 h取樣，補(bǔ)充同體積介質(zhì)。測(cè)定含量，并計(jì)算累計(jì)釋放率。

2.5 處方因素影響

時(shí)控層包衣液由3.0% EC、0.6% 鄰苯二甲酸二乙酯、25%滑石粉乙醇溶液組成，包衣增重2.0%；pH依賴層包衣液由Eudragit FS30D、40%滑石粉和3.0%檸檬酸三乙酯組成，包衣增重4.0%。endprint

時(shí)控層包衣液處方優(yōu)化：①時(shí)控層包衣增重選擇：增重1.0%、2.0%、3.0%；②鄰苯二甲酸二乙酯含量選擇：0.2%、0.6%、1.0%；③滑石粉含量選擇：10%、25%、50%。

pH依賴層包衣液處方優(yōu)化：①pH依賴層包衣增重選擇：增重2.0%、4.0%、6.0%；②檸檬酸三乙酯含量選擇：1.0%、3.0%、5.0%；③滑石粉含量選擇：20%、40%、60%。

2.6 工藝重復(fù)性

以最優(yōu)處方工藝，制備3批姜黃素pH依賴-時(shí)控型結(jié)腸靶向小丸，分別測(cè)其在2、5及12 h內(nèi)累積釋放率。

3 結(jié)果

3.1 色譜條件

按“2.1色譜條件”項(xiàng)下方法測(cè)定，以峰面積A為縱坐標(biāo)，濃度C為橫坐標(biāo)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。姜黃素在（1.00～50.00） μg/mL范圍內(nèi)A和C呈良好的線性關(guān)系，回歸方程：A = 43.25 C-1.78，r = 0.9999（n=6）。精密度、回收率均符合要求，在12 h內(nèi)樣品穩(wěn)定。

3.2 姜黃素素丸、時(shí)控小丸、結(jié)腸靶向小丸體外釋放度

稱取一定量的姜黃素素丸、時(shí)控小丸、結(jié)腸靶向小丸。分別按“2.4 體外釋放度測(cè)定” 項(xiàng)下方法測(cè)定，計(jì)算累計(jì)釋放率。結(jié)果見(jiàn)圖1。

從圖1可知，姜黃素素丸在30 min釋放超過(guò)85%，表明素丸對(duì)藥物釋放無(wú)影響。當(dāng)時(shí)控層包衣液（由3% EC、0.6% 鄰苯二甲酸二乙酯、25%滑石粉乙醇溶液組成）包衣增重2.0%時(shí)，具有較好的時(shí)控作用；再在時(shí)控層微丸基礎(chǔ)上包衣pH依賴層（由Eudragit FS30D、40%滑石粉和3.0%檸檬酸三乙酯組成），當(dāng)pH依賴包衣液包衣增重4.0%，此小丸在人工胃液2 h后、人工腸液3 h后累積釋放百分率<15%，在人工結(jié)腸液5 h后累積釋放百分率>85%，有顯著的結(jié)腸定位及釋藥的特性。

3.3 重復(fù)性實(shí)驗(yàn)

以確定的包衣處方制備3批樣品，計(jì)算累積釋放率，繪制釋放曲線。結(jié)果見(jiàn)圖2。

由圖2可知，制備的姜黃素pH依賴-時(shí)控型結(jié)腸靶向小丸在5 h前累積釋放度少于15%，5 h后釋放明顯加快，10 h后釋放超過(guò)85%，符合結(jié)腸靶向釋藥特征。釋放曲線無(wú)顯著差異，表明制備處方工藝可行、穩(wěn)定。

4 討論

姜黃素主要是從姜科及天南星科等植物的塊根中提取出的一種有效化學(xué)成分，在此類植物中的含量較高[4，5]。研究表明，其具有抗炎、降血脂、抗氧化、利膽及抗腫瘤等藥理作用[6]。該類化合物是二酮類化合物之一，屬于較稀少的具有二酮結(jié)構(gòu)的色素。其水溶性較差，導(dǎo)致其在體內(nèi)的吸收難，無(wú)法得到較理想的藥效[7，8]。同時(shí)其體內(nèi)半衰期較短，很難到達(dá)結(jié)腸部位，因此需要制備靶向的口服制劑以增加生物利用度。結(jié)腸定位的釋藥系統(tǒng)可使藥物在胃、空腸、十二指腸及回腸前端不釋放，待到達(dá)回盲部后再進(jìn)行釋藥，起到靶向治療的作用[9]。

本次研究表明，制備載藥小丸及時(shí)控層和pH依賴層進(jìn)行包衣時(shí)均可在同臺(tái)設(shè)備上完成，其差異性較小，且工藝的重現(xiàn)性也較好。在對(duì)時(shí)控層包衣增重時(shí)發(fā)現(xiàn)，隨著增重增加，其釋藥的速度逐漸減慢，主要是因?yàn)殡S著包衣膜的厚度不斷增加，導(dǎo)致介質(zhì)至包衣膜內(nèi)滲透的速率下降，同時(shí)也使包衣膜抗張的強(qiáng)度上升[10]。

體外釋放度實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，此次制備的姜黃素pH依賴-時(shí)控型結(jié)腸靶向小丸有顯著的結(jié)腸定位及釋藥的特性。在制備姜黃素pH依賴-時(shí)控型結(jié)腸靶向小丸過(guò)程中可以通過(guò)對(duì)時(shí)控層和pH依賴層的包衣厚度的調(diào)整，制備釋藥良好并且靶向結(jié)腸的小丸。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 胡萬(wàn)楊，昝日增. 口服結(jié)腸靶向制劑中輔料的應(yīng)用[J]. 中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2010，16（10）：210-213.

[2] 金劍，李偉寧，李琦，等. 口服結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展[J].中國(guó)臨床藥學(xué)雜志，2011，20（3）：184-187.

[3] 王海鷗，李攀，張良珂，等. 載姜黃素的可生物降解微球的制備及其體外釋藥研究[J].中國(guó)中藥雜志，2009，34（23）：3021-3024.

[4] 單敏，李鋒武. 總姜黃素脂質(zhì)體的包封率和體外釋藥測(cè)定[J].藥物分析雜志，2007，27（10）：1598-1600.

[5] 張華， 張良珂， 袁佩，等. 姜黃素白蛋白納米混懸劑的制備和體外釋藥研究[J]. 中國(guó)中藥雜志，2011，36（2）：132-135.

[6] 吳麗莎，喻紅英，曾慶冰. 姜黃素mPEG114 -PCL36納米膠束的制備及體外釋藥考察[J]. 中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2013，19（12）：53-58.

[7] 劉文利，張良珂，賈運(yùn)濤，等. 姜黃素自微乳化釋藥系統(tǒng)處方優(yōu)化及體外評(píng)價(jià)[J]. 中國(guó)藥學(xué)雜志，2011，46 （22）：1730-1733.

[8] 俞佳，楊民鋒，張敏. 姜黃素結(jié)腸定位給藥片的處方工藝研究[J]. 中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2010，28（12）：2565-2567.

[9] 孫冬妮，吳燁，牛壘，等. 姜黃素長(zhǎng)循環(huán)固體脂質(zhì)納米粒的制備及其理化性質(zhì)[J]. 中國(guó)藥劑學(xué)雜志，2011，9（6）：105-112.

[10] 葉曉莉，王選深，王彬輝，等. p依賴-時(shí)滯型大黃素結(jié)腸定位微丸的制備及體外釋藥研究[J]. 中草藥，2011， 42（10）：1956-1962.

（收稿日期：2013-10-29）endprint

時(shí)控層包衣液處方優(yōu)化：①時(shí)控層包衣增重選擇：增重1.0%、2.0%、3.0%；②鄰苯二甲酸二乙酯含量選擇：0.2%、0.6%、1.0%；③滑石粉含量選擇：10%、25%、50%。

pH依賴層包衣液處方優(yōu)化：①pH依賴層包衣增重選擇：增重2.0%、4.0%、6.0%；②檸檬酸三乙酯含量選擇：1.0%、3.0%、5.0%；③滑石粉含量選擇：20%、40%、60%。

2.6 工藝重復(fù)性

以最優(yōu)處方工藝，制備3批姜黃素pH依賴-時(shí)控型結(jié)腸靶向小丸，分別測(cè)其在2、5及12 h內(nèi)累積釋放率。

3 結(jié)果

3.1 色譜條件

按“2.1色譜條件”項(xiàng)下方法測(cè)定，以峰面積A為縱坐標(biāo)，濃度C為橫坐標(biāo)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。姜黃素在（1.00～50.00） μg/mL范圍內(nèi)A和C呈良好的線性關(guān)系，回歸方程：A = 43.25 C-1.78，r = 0.9999（n=6）。精密度、回收率均符合要求，在12 h內(nèi)樣品穩(wěn)定。

3.2 姜黃素素丸、時(shí)控小丸、結(jié)腸靶向小丸體外釋放度

稱取一定量的姜黃素素丸、時(shí)控小丸、結(jié)腸靶向小丸。分別按“2.4 體外釋放度測(cè)定” 項(xiàng)下方法測(cè)定，計(jì)算累計(jì)釋放率。結(jié)果見(jiàn)圖1。

從圖1可知，姜黃素素丸在30 min釋放超過(guò)85%，表明素丸對(duì)藥物釋放無(wú)影響。當(dāng)時(shí)控層包衣液（由3% EC、0.6% 鄰苯二甲酸二乙酯、25%滑石粉乙醇溶液組成）包衣增重2.0%時(shí)，具有較好的時(shí)控作用；再在時(shí)控層微丸基礎(chǔ)上包衣pH依賴層（由Eudragit FS30D、40%滑石粉和3.0%檸檬酸三乙酯組成），當(dāng)pH依賴包衣液包衣增重4.0%，此小丸在人工胃液2 h后、人工腸液3 h后累積釋放百分率<15%，在人工結(jié)腸液5 h后累積釋放百分率>85%，有顯著的結(jié)腸定位及釋藥的特性。

3.3 重復(fù)性實(shí)驗(yàn)

以確定的包衣處方制備3批樣品，計(jì)算累積釋放率，繪制釋放曲線。結(jié)果見(jiàn)圖2。

由圖2可知，制備的姜黃素pH依賴-時(shí)控型結(jié)腸靶向小丸在5 h前累積釋放度少于15%，5 h后釋放明顯加快，10 h后釋放超過(guò)85%，符合結(jié)腸靶向釋藥特征。釋放曲線無(wú)顯著差異，表明制備處方工藝可行、穩(wěn)定。

4 討論

姜黃素主要是從姜科及天南星科等植物的塊根中提取出的一種有效化學(xué)成分，在此類植物中的含量較高[4，5]。研究表明，其具有抗炎、降血脂、抗氧化、利膽及抗腫瘤等藥理作用[6]。該類化合物是二酮類化合物之一，屬于較稀少的具有二酮結(jié)構(gòu)的色素。其水溶性較差，導(dǎo)致其在體內(nèi)的吸收難，無(wú)法得到較理想的藥效[7，8]。同時(shí)其體內(nèi)半衰期較短，很難到達(dá)結(jié)腸部位，因此需要制備靶向的口服制劑以增加生物利用度。結(jié)腸定位的釋藥系統(tǒng)可使藥物在胃、空腸、十二指腸及回腸前端不釋放，待到達(dá)回盲部后再進(jìn)行釋藥，起到靶向治療的作用[9]。

本次研究表明，制備載藥小丸及時(shí)控層和pH依賴層進(jìn)行包衣時(shí)均可在同臺(tái)設(shè)備上完成，其差異性較小，且工藝的重現(xiàn)性也較好。在對(duì)時(shí)控層包衣增重時(shí)發(fā)現(xiàn)，隨著增重增加，其釋藥的速度逐漸減慢，主要是因?yàn)殡S著包衣膜的厚度不斷增加，導(dǎo)致介質(zhì)至包衣膜內(nèi)滲透的速率下降，同時(shí)也使包衣膜抗張的強(qiáng)度上升[10]。

體外釋放度實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，此次制備的姜黃素pH依賴-時(shí)控型結(jié)腸靶向小丸有顯著的結(jié)腸定位及釋藥的特性。在制備姜黃素pH依賴-時(shí)控型結(jié)腸靶向小丸過(guò)程中可以通過(guò)對(duì)時(shí)控層和pH依賴層的包衣厚度的調(diào)整，制備釋藥良好并且靶向結(jié)腸的小丸。

[參考文獻(xiàn)]

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[3] 王海鷗，李攀，張良珂，等. 載姜黃素的可生物降解微球的制備及其體外釋藥研究[J].中國(guó)中藥雜志，2009，34（23）：3021-3024.

[4] 單敏，李鋒武. 總姜黃素脂質(zhì)體的包封率和體外釋藥測(cè)定[J].藥物分析雜志，2007，27（10）：1598-1600.

[5] 張華， 張良珂， 袁佩，等. 姜黃素白蛋白納米混懸劑的制備和體外釋藥研究[J]. 中國(guó)中藥雜志，2011，36（2）：132-135.

[6] 吳麗莎，喻紅英，曾慶冰. 姜黃素mPEG114 -PCL36納米膠束的制備及體外釋藥考察[J]. 中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2013，19（12）：53-58.

[7] 劉文利，張良珂，賈運(yùn)濤，等. 姜黃素自微乳化釋藥系統(tǒng)處方優(yōu)化及體外評(píng)價(jià)[J]. 中國(guó)藥學(xué)雜志，2011，46 （22）：1730-1733.

[8] 俞佳，楊民鋒，張敏. 姜黃素結(jié)腸定位給藥片的處方工藝研究[J]. 中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2010，28（12）：2565-2567.

[9] 孫冬妮，吳燁，牛壘，等. 姜黃素長(zhǎng)循環(huán)固體脂質(zhì)納米粒的制備及其理化性質(zhì)[J]. 中國(guó)藥劑學(xué)雜志，2011，9（6）：105-112.

[10] 葉曉莉，王選深，王彬輝，等. p依賴-時(shí)滯型大黃素結(jié)腸定位微丸的制備及體外釋藥研究[J]. 中草藥，2011， 42（10）：1956-1962.

（收稿日期：2013-10-29）endprint

時(shí)控層包衣液處方優(yōu)化：①時(shí)控層包衣增重選擇：增重1.0%、2.0%、3.0%；②鄰苯二甲酸二乙酯含量選擇：0.2%、0.6%、1.0%；③滑石粉含量選擇：10%、25%、50%。

pH依賴層包衣液處方優(yōu)化：①pH依賴層包衣增重選擇：增重2.0%、4.0%、6.0%；②檸檬酸三乙酯含量選擇：1.0%、3.0%、5.0%；③滑石粉含量選擇：20%、40%、60%。

2.6 工藝重復(fù)性

以最優(yōu)處方工藝，制備3批姜黃素pH依賴-時(shí)控型結(jié)腸靶向小丸，分別測(cè)其在2、5及12 h內(nèi)累積釋放率。

3 結(jié)果

3.1 色譜條件

按“2.1色譜條件”項(xiàng)下方法測(cè)定，以峰面積A為縱坐標(biāo)，濃度C為橫坐標(biāo)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。姜黃素在（1.00～50.00） μg/mL范圍內(nèi)A和C呈良好的線性關(guān)系，回歸方程：A = 43.25 C-1.78，r = 0.9999（n=6）。精密度、回收率均符合要求，在12 h內(nèi)樣品穩(wěn)定。

3.2 姜黃素素丸、時(shí)控小丸、結(jié)腸靶向小丸體外釋放度

稱取一定量的姜黃素素丸、時(shí)控小丸、結(jié)腸靶向小丸。分別按“2.4 體外釋放度測(cè)定” 項(xiàng)下方法測(cè)定，計(jì)算累計(jì)釋放率。結(jié)果見(jiàn)圖1。

從圖1可知，姜黃素素丸在30 min釋放超過(guò)85%，表明素丸對(duì)藥物釋放無(wú)影響。當(dāng)時(shí)控層包衣液（由3% EC、0.6% 鄰苯二甲酸二乙酯、25%滑石粉乙醇溶液組成）包衣增重2.0%時(shí)，具有較好的時(shí)控作用；再在時(shí)控層微丸基礎(chǔ)上包衣pH依賴層（由Eudragit FS30D、40%滑石粉和3.0%檸檬酸三乙酯組成），當(dāng)pH依賴包衣液包衣增重4.0%，此小丸在人工胃液2 h后、人工腸液3 h后累積釋放百分率<15%，在人工結(jié)腸液5 h后累積釋放百分率>85%，有顯著的結(jié)腸定位及釋藥的特性。

3.3 重復(fù)性實(shí)驗(yàn)

以確定的包衣處方制備3批樣品，計(jì)算累積釋放率，繪制釋放曲線。結(jié)果見(jiàn)圖2。

由圖2可知，制備的姜黃素pH依賴-時(shí)控型結(jié)腸靶向小丸在5 h前累積釋放度少于15%，5 h后釋放明顯加快，10 h后釋放超過(guò)85%，符合結(jié)腸靶向釋藥特征。釋放曲線無(wú)顯著差異，表明制備處方工藝可行、穩(wěn)定。

4 討論

姜黃素主要是從姜科及天南星科等植物的塊根中提取出的一種有效化學(xué)成分，在此類植物中的含量較高[4，5]。研究表明，其具有抗炎、降血脂、抗氧化、利膽及抗腫瘤等藥理作用[6]。該類化合物是二酮類化合物之一，屬于較稀少的具有二酮結(jié)構(gòu)的色素。其水溶性較差，導(dǎo)致其在體內(nèi)的吸收難，無(wú)法得到較理想的藥效[7，8]。同時(shí)其體內(nèi)半衰期較短，很難到達(dá)結(jié)腸部位，因此需要制備靶向的口服制劑以增加生物利用度。結(jié)腸定位的釋藥系統(tǒng)可使藥物在胃、空腸、十二指腸及回腸前端不釋放，待到達(dá)回盲部后再進(jìn)行釋藥，起到靶向治療的作用[9]。

本次研究表明，制備載藥小丸及時(shí)控層和pH依賴層進(jìn)行包衣時(shí)均可在同臺(tái)設(shè)備上完成，其差異性較小，且工藝的重現(xiàn)性也較好。在對(duì)時(shí)控層包衣增重時(shí)發(fā)現(xiàn)，隨著增重增加，其釋藥的速度逐漸減慢，主要是因?yàn)殡S著包衣膜的厚度不斷增加，導(dǎo)致介質(zhì)至包衣膜內(nèi)滲透的速率下降，同時(shí)也使包衣膜抗張的強(qiáng)度上升[10]。

體外釋放度實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，此次制備的姜黃素pH依賴-時(shí)控型結(jié)腸靶向小丸有顯著的結(jié)腸定位及釋藥的特性。在制備姜黃素pH依賴-時(shí)控型結(jié)腸靶向小丸過(guò)程中可以通過(guò)對(duì)時(shí)控層和pH依賴層的包衣厚度的調(diào)整，制備釋藥良好并且靶向結(jié)腸的小丸。

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（收稿日期：2013-10-29）endprint