外科手術(shù)部位感染與抗生素的合理應(yīng)用研究進(jìn)展

，，

[1.陸軍軍醫(yī)大學(xué)(第三軍醫(yī)大學(xué))第一附屬醫(yī)院藥劑科，重慶 400038；2.陸軍軍醫(yī)大學(xué)(第三軍醫(yī)大學(xué))第一附屬醫(yī)院急救部，重慶 400038；3.陸軍軍醫(yī)大學(xué)(第三軍醫(yī)大學(xué))第一附屬醫(yī)院感染控制室，重慶 400038]

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和相關(guān)學(xué)科相互融合，出現(xiàn)了內(nèi)鏡、假體植入、介入治療等新技術(shù)，再加上免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用，外科手術(shù)部位感染(surgical site infection，SSI)已經(jīng)成為外科手術(shù)后最常見的并發(fā)癥。SSI指沒有植入物的患者手術(shù)后30 d或者有植入物的患者手術(shù)后1年發(fā)生的累及深部軟組織與手術(shù)有關(guān)的感染。在高收入國家發(fā)生率為1.2%～5.2%，在中低收入國家高達(dá)11.8%，雖然在發(fā)展中國家SSI的發(fā)生率有明顯降低，但依然是常見的院內(nèi)獲得性感染，在醫(yī)源性感染原因中位列第2，僅次于常見的泌尿系統(tǒng)感染和肺部感染[1-2]。關(guān)節(jié)假體周圍感染發(fā)生率盡管只有1%～2%，卻是全髖關(guān)節(jié)置換翻修的主要原因之一，且有逐年上升趨勢[3]。2017年11月15日美國醫(yī)院評審聯(lián)合委員會發(fā)布了《2018年患者安全目標(biāo)》，明確要求監(jiān)測手術(shù)后30 d或90 d內(nèi)發(fā)生的手術(shù)部位感染，并要求對手術(shù)相關(guān)人員、正在接受手術(shù)的患者及其家屬進(jìn)行預(yù)防手術(shù)部位感染相關(guān)的培訓(xùn)。SSI是導(dǎo)致患者住院時間增加、住院費用增多、病死率增高的常見因素。因此，臨床醫(yī)生、藥劑師、感染控制工作者都必須高度重視對SSI的預(yù)防，從術(shù)前預(yù)防、術(shù)中操作、診斷、處理等各個環(huán)節(jié)降低SSI的發(fā)生率。降低SSI的發(fā)生率措施中最重要的一環(huán)就是應(yīng)用抗生素。據(jù)統(tǒng)計，我國住院患者抗生素使用率為70%～90%[4]。圍手術(shù)期抗生素的應(yīng)用使SSI的發(fā)生率顯著降低，但也造成了抗生素的濫用，表現(xiàn)為用藥選擇不當(dāng)、時間不合理、藥物劑量不正確、術(shù)后用藥時間長，或者感覺預(yù)防用藥效果不理想而頻繁換藥等，使細(xì)菌耐藥性迅猛發(fā)展，其后果是微觀上對患者造成藥源性損害，宏觀上耐藥菌急劇增加、抗生素的藥效降低，最終導(dǎo)致人類無藥可用。世界衛(wèi)生組織于2012年啟動“患者安全”項目，并于2016年出版發(fā)行了全球性SSI預(yù)防指南，該指南推薦在切皮前2 h內(nèi)預(yù)防性應(yīng)用抗生素，但要考慮抗生素的半衰期[5]。本文就SSI與抗生素的合理應(yīng)用研究進(jìn)展綜述如下。

1　SSI危險因素

1.1　患者自身影響因素

外科手術(shù)后發(fā)生SSI與患者年紀(jì)大合并基礎(chǔ)疾病、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、急診手術(shù)、切口類型、切口長度、手術(shù)方法、手術(shù)時間、住院時間等多種因素有關(guān)[6]。年紀(jì)大的患者常常合并有糖尿病、高血壓等基礎(chǔ)疾病，外周血管已經(jīng)發(fā)生了病理性改變，手術(shù)創(chuàng)傷后影響手術(shù)部位局部的血液循環(huán)，免疫球蛋白分泌減少易發(fā)生SSI，延遲傷口的愈合，患者機(jī)體免疫力更差，進(jìn)一步降低抗感染能力，形成惡性循環(huán)。同樣，肥胖的患者一方面皮下脂肪厚、手術(shù)切口血液循環(huán)不良，另一方面豐厚的脂肪組織影響手術(shù)視野，使術(shù)者操作困難，間接地延長了手術(shù)時間。BMI高的患者術(shù)后發(fā)生SSI的概率要比體質(zhì)量正常的患者高，年齡大于45歲的患者SSI的發(fā)生率為20%[7]。

1.2　手術(shù)影響因素

急診手術(shù)患者SSI發(fā)生率高于擇期手術(shù)患者。因為急診手術(shù)大多為外傷、胃穿孔、內(nèi)臟外傷性破裂等污染手術(shù)，病情重、手術(shù)難度大；再加上術(shù)前準(zhǔn)備不夠充分，麻醉時間長及患者機(jī)體抵抗力的下降，術(shù)后發(fā)生SSI概率高[8]。手術(shù)持續(xù)時間長使患者SSI發(fā)生率高的原因是手術(shù)野長時間暴露，手術(shù)操作又使手術(shù)創(chuàng)面的細(xì)菌量增加，導(dǎo)致患者免疫力的下降而發(fā)生感染。據(jù)統(tǒng)計手術(shù)時間每增加1 h，切口感染的危險度就增加1.451倍[9]，所以傳統(tǒng)手術(shù)與微創(chuàng)手術(shù)比較，SSI發(fā)生率高于微創(chuàng)手術(shù)，其原因可能是微創(chuàng)手術(shù)時間短、創(chuàng)傷小、術(shù)中出血少、術(shù)后恢復(fù)快，進(jìn)而縮短住院時間，減少了SSI的發(fā)生。同樣的，備皮時間和住院時間長的患者手術(shù)恢復(fù)慢，SSI風(fēng)險高。

切口分類是決定圍手術(shù)期是否預(yù)防性使用抗生素的重要依據(jù)[10]。例如，甲狀腺手術(shù)屬典型的清潔手術(shù)(Ⅰ類切口手術(shù))術(shù)后發(fā)生感染極少，感染率小于0.3%，圍手術(shù)期不應(yīng)用抗生素并不會影響患者的預(yù)后，且能縮短療程，降低醫(yī)療費[11]。另外，有些患者手術(shù)后放置引流物，目的是為了將患者體腔中積聚的液體導(dǎo)引至體外，防止術(shù)后感染，但引流物對患者來說是異物，放置在體內(nèi)時間越長，病原菌進(jìn)入患者機(jī)體的概率越大，導(dǎo)致手術(shù)部位發(fā)生感染的風(fēng)險越高[12]。

2　SSI危險因素的預(yù)防

2.1　圍手術(shù)期預(yù)防處理能降低患者術(shù)后發(fā)生SSI的風(fēng)險

術(shù)前對患者進(jìn)行全面檢查，評估SSI發(fā)生風(fēng)險，主要措施有：①老年患者及營養(yǎng)不良患者術(shù)前改善營養(yǎng)狀態(tài)，給予高營養(yǎng)飲食，糖尿病患者把血糖調(diào)控在合理范圍；②盡量減少住院時間，降低院內(nèi)感染風(fēng)險，入院之前在門診完善術(shù)前檢查；③患者有其他部位感染時應(yīng)控制感染后再擇期手術(shù)；④有些手術(shù)部位不建議常規(guī)備皮，毛發(fā)稀疏處術(shù)前沐浴即可，以降低皮膚破損造成的感染風(fēng)險[13]；⑤避免患者低體溫，轉(zhuǎn)運(yùn)過程中注意保暖，手術(shù)中加強(qiáng)保溫措施；在輸液、輸血過程中盡量將液體、庫存血進(jìn)行復(fù)溫后輸入；為減少體熱的散失，手術(shù)中腹腔沖洗用溫?zé)岬囊后w，并隨時用溫?zé)峒啿几采w臟器。

2.2　手術(shù)方式的選擇與手術(shù)操作規(guī)范將影響SSI的發(fā)生率

老年、肥胖、糖尿病患者術(shù)后發(fā)生SSI的風(fēng)險高，而這些危險因素恰好能凸顯微創(chuàng)外科手術(shù)的優(yōu)點。微創(chuàng)手術(shù)具有手術(shù)切口小、出血少、對組織損傷小、恢復(fù)快等優(yōu)勢，很多手術(shù)可在腔鏡下通過trocar孔完成手術(shù)，手術(shù)野在空氣中暴露時間較短，還有的手術(shù)部分甚至沒有暴露在空氣中。諸多研究也證實微創(chuàng)手術(shù)可使SSI的發(fā)生率降低[14]。SSI與手術(shù)操作規(guī)范程度息息相關(guān)，如果手術(shù)技術(shù)欠佳，術(shù)中止血不徹底、手術(shù)野暴露時間過長、手術(shù)部位存留死腔等，必定導(dǎo)致細(xì)菌入侵，降低了患者手術(shù)部位及全身的抵抗力，進(jìn)而增加SSI發(fā)生率[15]。Chowdhury等[16]的研究也發(fā)現(xiàn)SSI與手術(shù)技巧有一定的關(guān)系，其對50例剖宮產(chǎn)手術(shù)后低熱的患者行磁共振檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有32例(64%)膀胱腹膜反折處有血腫，3例(6%)宮旁組織有水腫，2例(4%)有盆腔血腫。只有嚴(yán)格遵循無菌技術(shù)原則、手術(shù)中操作輕柔、避免擠壓，盡量縮短手術(shù)部位暴露時間，才能降低SSI的發(fā)生率。傳統(tǒng)手術(shù)一般使用縫合絲線，而縫合絲線是無法吸收的，容易在手術(shù)部位形成異物吸附細(xì)菌；現(xiàn)在臨床上盡可能地使用可吸收縫線，并且連續(xù)縫合切口各層，這也是預(yù)防SSI的有效措施[17]。近年來，達(dá)芬奇機(jī)器人手術(shù)系統(tǒng)已在臨床上應(yīng)用，因其具有放大3D視覺，鏡下局部解剖結(jié)構(gòu)觀察得更加仔細(xì)，使手術(shù)操作更精確，SSI發(fā)生率更低，將成為今后外科手術(shù)治療的新方向。

3　SSI的預(yù)測及診斷

3.1　術(shù)前SSI危險因素評估

術(shù)前，手術(shù)醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者的情況對SSI存在的危險因素進(jìn)行評估，主要內(nèi)容有：①評估患者術(shù)前健康狀態(tài)和不良生活方式改善情況，如血糖控制、營養(yǎng)改善、停止吸煙飲酒、選擇合適的備皮方式等；②對手術(shù)風(fēng)險進(jìn)行評估。目前，美國的醫(yī)院感染檢測系統(tǒng)中手術(shù)風(fēng)險分級標(biāo)準(zhǔn)(NNIS)是國內(nèi)外用來評估術(shù)后切口感染風(fēng)險較好工具，NNIS由3個預(yù)測指標(biāo)組成，即手術(shù)切口清潔程度、麻醉分級(ASA分級)和手術(shù)持續(xù)時間。NNIS有嚴(yán)格的評分標(biāo)準(zhǔn)，例如手術(shù)切口類型為Ⅱ類以上記1分；根據(jù)手術(shù)的持續(xù)時間將患者分為手術(shù)在標(biāo)準(zhǔn)時間內(nèi)完成組和手術(shù)超過標(biāo)準(zhǔn)時間完成組，手術(shù)超過標(biāo)準(zhǔn)時間完成組手術(shù)時間長于75%標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)時間(一般標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)時間規(guī)定為3 h)記1分[18]。利用NNIS評分系統(tǒng)對SSI發(fā)生危險因素進(jìn)行評分，將患者3項預(yù)測指標(biāo)的得分相加即為SSI危險因素得分，得分越大表示發(fā)生SSI的風(fēng)險就越高，可對患者術(shù)后發(fā)生SSI風(fēng)險提前預(yù)警。

3.2　SSI的診斷依據(jù)

SSI的診斷依據(jù)主要依靠臨床表現(xiàn)和實驗室檢驗結(jié)果。嚴(yán)密監(jiān)測患者術(shù)后體溫、心率等全身情況，觀察手術(shù)切口是否愈合、手術(shù)部位引流是否通暢、傷口是否紅腫。當(dāng)出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)、易疲勞感、手術(shù)部位疼痛或疼痛緩解一段時間后又復(fù)發(fā)、傷口裂開，要警惕有發(fā)生感染的可能。血常規(guī)檢查、C應(yīng)蛋白(CRP)及穿刺引流液檢測等為診斷SSI提供重要參考。術(shù)后聯(lián)合檢測CRP和降鈣素原(PCT)可對診斷SSI提供重要的信息，血液中PCT在細(xì)菌感染早期(2～3 h)即可升高，8～24 h維持高水平，對預(yù)測SSI的發(fā)生具有重要價值，可輔助判斷術(shù)后感染的發(fā)生及嚴(yán)重程度[19]。如果再有超聲、CT等影像學(xué)輔助檢查，更有利于及時發(fā)現(xiàn)腹腔深部感染、腸瘺膿腫、包塊等，有助于早期診斷SSI。

4　SSI預(yù)防性抗生素的合理應(yīng)用

4.1　嚴(yán)格掌握SSI預(yù)防性抗生素的用藥指征

在臨床上，大部分醫(yī)師在選擇抗生素時不重視病原微生物學(xué)檢查，根據(jù)自身經(jīng)驗或者習(xí)慣大劑量使用廣譜抗生素，或者幾種抗生素聯(lián)合應(yīng)用，導(dǎo)致大量耐藥菌產(chǎn)生，使難治性感染越來越多[20]。抗生素不良反應(yīng)已成為危及人類健康的主要殺手[21]。其實，并不是所有外科手術(shù)都要應(yīng)用抗生素，像閉合性骨折、疝修補(bǔ)手術(shù)、甲狀腺手術(shù)等Ⅰ類切口，術(shù)后感染率較低(小于0.3%)，圍手術(shù)期預(yù)防性應(yīng)用抗生素并不能防止感染的發(fā)生，與術(shù)中使用抗生素效果相比并無統(tǒng)計學(xué)差異[22-24]。另外，有些患者術(shù)后持續(xù)低熱不一定是感染所致，盲目連續(xù)用抗生素多日，甚至有的患者使用抗生素時間持續(xù)到皮膚切口拆線。如果不查找到低熱的原因，持續(xù)使用抗生素不一定能降低SSI發(fā)生率[25]。

切口分類是決定圍手術(shù)期是否預(yù)防性使用抗生素的重要依據(jù)[26]。與人工材料相關(guān)的手術(shù)、Ⅱ類切口、Ⅲ類切口患者是感染高危人群，是預(yù)防性應(yīng)用抗生素的適應(yīng)證。Ⅱ類切口一般用第二代頭孢菌素，污染較嚴(yán)重的Ⅲ類切口可選用抗菌譜較廣、組織滲透力強(qiáng)、有效血藥濃度保持時間長的第三代頭孢菌素。趙狀平[27]對1 021例行婦產(chǎn)科手術(shù)患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，得出在麻醉前應(yīng)用頭孢菌素有效安全的結(jié)論。Cochrane系統(tǒng)評價也證實在剖宮產(chǎn)中預(yù)防性使用抗生素可減少術(shù)后發(fā)熱、宮內(nèi)膜炎、尿路感染、切口感染以及其他嚴(yán)重感染[28]。值得重視的是SSI的發(fā)生率與手術(shù)野所受的污染程度有關(guān)。例如剖宮產(chǎn)術(shù)后感染主要是需氧菌和厭氧菌引起的混合感染，應(yīng)根據(jù)手術(shù)部位細(xì)菌的耐藥性選用頭孢曲松、慶大霉素、甲硝唑等殺菌活性強(qiáng)的、相對廣譜的抗生素。

抗生素聯(lián)合使用是嚴(yán)重感染治療中經(jīng)常涉及的問題。目前，在臨床治療工作中，針對高血壓、糖尿病、冠心病以及腫瘤等合并感染患者聯(lián)合用藥現(xiàn)象較為普遍。臨床上部分醫(yī)生為了增加保險系數(shù)而增加抗生素劑量或者是聯(lián)合使用抗生素，特別是不同作用靶位的抗生素聯(lián)合常被推薦用于防治難治性感染，有可能使多重耐藥細(xì)菌的出現(xiàn)更加迅速。朱福[29]報道，地高辛與紅霉素聯(lián)合應(yīng)用后對患者代謝產(chǎn)生明顯的抑制作用，使其血液中濃度升高，從而引起患者地高辛中毒。為了避免盲目聯(lián)合用藥，臨床醫(yī)生在給藥時應(yīng)對抗生素的藥物配伍禁忌以及藥物代謝學(xué)有足夠的了解，可以單一給藥的盡量不要聯(lián)合給藥，從小劑量開始，并且稀釋后靜脈滴注，注意給藥劑量、間歇以及療程。

預(yù)防性使用抗生素不僅要考慮切口分類、手術(shù)部位常見病原菌種類、患者的經(jīng)濟(jì)條件、既往用藥史、醫(yī)院環(huán)境條件等，還要充分認(rèn)識到人體免疫力的重要性，對患者進(jìn)行綜合調(diào)理，盡最大努力改善全身狀況，抗生素的藥效才能發(fā)揮到最佳。陳勇川等[30]研究顯示細(xì)菌的耐藥水平與醫(yī)院抗生素的使用有密切的量化關(guān)系，為了降低病原菌耐藥水平，減少耐藥株感染發(fā)生，可通過調(diào)查醫(yī)院抗生素使用的品種、數(shù)量和細(xì)菌耐藥情況，根據(jù)細(xì)菌的耐藥水平有計劃地、主動地調(diào)整醫(yī)院藥房抗生素使用品種、數(shù)量。

4.2　圍手術(shù)期使用抗生素的時機(jī)

手術(shù)中各種外源性或者是內(nèi)源性細(xì)菌都可以對切口造成污染，發(fā)生細(xì)菌污染的高危期是從皮膚切開后到皮膚縫合結(jié)束這段時間，以手術(shù)末期的危險最大。為了確?？股氐目咕Ч?，應(yīng)用藥物后藥物峰值的濃度與細(xì)菌對組織攻擊時間要一樣，即在皮膚切開后到皮膚縫合結(jié)束這段時間內(nèi)患者手術(shù)部位和血液中的抗生素能維持在有效濃度以上。所以，把握好給藥的時機(jī)顯得非常重要。世界衛(wèi)生組織《全球預(yù)防SSI指南》推薦預(yù)防性使用抗生素的最佳時機(jī)是在皮膚切開前2 h內(nèi)，但要考慮抗生素的半衰期[5]。王艷琴[31]認(rèn)為在皮膚切開前2 h之內(nèi)靜脈輸入抗生素，手術(shù)部位感染率最低。甄國慶等[32]也認(rèn)為對于Ⅱ類切口、Ⅲ類切口，在皮膚切開前0.5～1 h用藥，如果手術(shù)持續(xù)時間大于4 h再追加1次劑量最為合適，保證術(shù)中抗生素的血藥有效濃度，從而達(dá)到預(yù)防感染的目的。至于術(shù)前1～2 d或者是更早時間給藥的行為，很多專家持反對意見，認(rèn)為這樣用藥不僅不能夠達(dá)到預(yù)防手術(shù)部位感染的目的，還會使患者機(jī)體出現(xiàn)菌群失調(diào)，甚至產(chǎn)生抗藥菌株[33]。目前，大部分的專家認(rèn)為皮膚切開前0.5～1 h預(yù)防性使用抗生素效果很好，因為皮膚切開前0.5～1 h給藥可以覆蓋皮膚切開后到皮膚縫合結(jié)束之后的4 h，從而有效預(yù)防感染。對于短半衰期的抗生素，例如頭孢唑啉、頭孢西丁、青霉素等半衰期為1.2～2.2 h，應(yīng)用更接近切開皮膚的時間，如果手術(shù)持續(xù)時間大于4 h再追加1個劑量。

5　結(jié)束語

隨著微創(chuàng)外科的快速發(fā)展，手術(shù)難度及復(fù)雜度越來越高，給SSI的預(yù)防帶來了新的挑戰(zhàn)。美國醫(yī)院評審聯(lián)合委員會發(fā)布《2018年患者安全目標(biāo)》建議對手術(shù)人員、患者及其家屬進(jìn)行預(yù)防手術(shù)部位感染的培訓(xùn)，也只有推廣規(guī)范化的診治措施，加強(qiáng)圍手術(shù)期管理、術(shù)中操作、抗生素的合理應(yīng)用等諸多環(huán)節(jié)綜合管理，才能有效減少SSI的發(fā)生。在降低SSI的同時，抗生素的合理應(yīng)用是繞不開的話題，因為抗生素使用不合理及細(xì)菌耐藥性增加已不是簡單的醫(yī)學(xué)問題，而是越來越危險的社會問題。在全世界每年有30%的抗生素被濫用，而中國高達(dá)80%，導(dǎo)致臨床致病菌的耐藥性迅猛發(fā)展[34]。細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生是細(xì)菌適應(yīng)環(huán)境改變的一種生存方式。人類抗生素的應(yīng)用與細(xì)菌對抗生素的耐藥幾乎同時出現(xiàn)。歷史的經(jīng)驗告訴我們，人類發(fā)現(xiàn)和生產(chǎn)一個新抗生素的速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于細(xì)菌對其產(chǎn)生耐藥性的速度[35]。國家衛(wèi)生部高度重視對抗生素的合理使用，修訂完善了《抗生素臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，細(xì)化了抗生素臨床應(yīng)用和細(xì)菌耐藥數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析，制定抗生素使用管理制度，抗生素應(yīng)用符合安全、有效、經(jīng)濟(jì)的要求，遵循最小有效劑量、最短必須療程的原則選用抗生素。臨床合理使用抗生素的前提是及時獲得病原學(xué)診斷以指導(dǎo)臨床用藥，因為醫(yī)院抗生素的使用與病原菌的耐藥水平有密切的量化關(guān)系。藥學(xué)人員有責(zé)任和義務(wù)有計劃地根據(jù)病原學(xué)診斷適時適量調(diào)整醫(yī)院抗生素的種類、數(shù)量，以減少耐藥株感染發(fā)生。只有廣大的外科醫(yī)師、執(zhí)業(yè)藥師和感染控制專家共同努力，合理應(yīng)用抗生素，降低全球SSI的發(fā)生率，縮短病程和改善患者預(yù)后，才能減輕國家、醫(yī)院和患者的負(fù)擔(dān)。

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