Neurotropin 聯(lián)合 Celecoxib 治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的療效觀察

曹代桂 馮世慶 周先虎 周恒星 張超 褚天慈 姚立煒 郝巖

Neurotropin 聯(lián)合 Celecoxib 治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的療效觀察

曹代桂 馮世慶 周先虎 周恒星 張超 褚天慈 姚立煒 郝巖

目的觀察 Neurotropin 聯(lián)合 Celecoxib 治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎 ( knee osteoarthritis，KOA ) 的療效和安全性。方法采用隨機(jī)、平行對(duì)照研究臨床方法，將 130 例膝關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎患者隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組和試驗(yàn)組各為 65 例。對(duì)照組給予口服 Celecoxib，實(shí)驗(yàn)組給予口服 Celecoxib 和 Neurotropin，共治療4 周，停藥后繼續(xù)觀察 2 周。采用 Lequesne 指數(shù)作為療效評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，觀察服藥前后膝關(guān)節(jié)癥狀變化：包括休息痛、運(yùn)動(dòng)痛、壓痛、腫脹、晨僵和行走能力的改善程度，記錄治療效果、不良反應(yīng)及實(shí)驗(yàn)室生化指標(biāo)等。結(jié)果治療后 4 周，兩組 Lequesne 總指數(shù)與治療前相比，均明顯下降。繼續(xù)觀察 2 周，兩組都能維持原有的治療效果。治療后 6 周，試驗(yàn)組總有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組 ( 94% 比 88% )。安全性方面兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論Neurotropin 聯(lián)合 Celecoxib 治療 KOA，能明顯改善患者的臨床癥狀，并不增加副反應(yīng)，療效優(yōu)于單純的 Celecoxib 治療。

骨關(guān)節(jié)炎，膝；膝關(guān)節(jié)；治療結(jié)果；神經(jīng)妥樂平；塞來昔布

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎 ( knee osteoarthritis，KOA )是以關(guān)節(jié)軟骨進(jìn)行性退變?yōu)樘卣鞯囊环N疾病，70 歲以上的老年人患病率可達(dá) 40%，成為危害中老年人身心健康的主要疾病之一[1]。到目前為止，臨床治療的首要目標(biāo)是緩解臨床癥狀，減輕疼痛對(duì)患者工作、生活能力的影響[2]。非甾體類抗炎藥因快速緩解骨關(guān)節(jié)炎癥狀而被大范圍使用。Celecoxib 作為特異性環(huán)氧合酶 -2 ( Cox-2 ) 抑制性 NSAIDs 藥，可以起到對(duì)癥止痛作用，同時(shí)降低了其胃腸道不良反應(yīng)；但隨著對(duì)患者心、腎事件風(fēng)險(xiǎn)的深入研究，證實(shí) Cox-2 特異性抑制劑也有心血管事件增加的風(fēng)險(xiǎn)[3]，且 NSAIDs 也不能阻止骨關(guān)節(jié)炎的病理發(fā)展。而 Neurotropin ( NTP ) 為牛痘疫苗接種致炎的家兔皮膚組織中，分離提純而成的一種非蛋白小分子生物活性物質(zhì)，具有鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)植物神經(jīng)功能紊亂、改善末梢循環(huán)及修復(fù)細(xì)胞損傷等作用，具有良好的療效和安全性。國內(nèi)，Neurotropin 治療 KOA 的研究較少，已有基礎(chǔ)研究證實(shí) NTP 能減慢關(guān)節(jié)軟骨中蛋白多糖含量的下降[4]，同時(shí)研究證實(shí) KOA 疼痛與神經(jīng)損傷有關(guān)[5]，而 Neurotropin 治療神經(jīng)損傷療效確切。而在臨床上，單一用藥治療骨性關(guān)節(jié)炎，療效往往不佳。因此，本研究采用隨機(jī)、對(duì)照的方法，評(píng)估 Neurotropin 聯(lián)合 Celecoxib 治療 KOA 的有效性和安全性。

資料與方法

一、臨床資料

2011 年 1 月至 2013 年 1 月，天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院骨科門診收治的年齡 45～75 歲、早中期 KOA患者，共入選 151 例。根據(jù)美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：( 1 ) 近 1 個(gè)月內(nèi)膝關(guān)節(jié)反復(fù)疼痛；( 2 ) X 線片提示骨贅形成；( 3 ) 符合下列條件之一：晨僵在30 min 之內(nèi)，運(yùn)動(dòng)時(shí)關(guān)節(jié)有摩擦音，年齡＞45 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：( 1 ) 4 周之內(nèi)有口服皮質(zhì)類固醇激素；( 2 ) 3 個(gè)月之內(nèi)有膝關(guān)節(jié)注射或吸入＞2 g / 天皮質(zhì)類固醇激素；( 3 ) 對(duì)非甾體類抗炎藥過敏；( 4 ) 有胃腸道并發(fā)癥歷史或活動(dòng)性胃腸道疾?。恍呐K、腎臟、肝臟疾病或未控制的高血壓患者 ( 收縮壓 / 舒張壓＞160、95 mm Hg ) 或身體指數(shù) ( body mass index，BMI ) ≥40 mg / kg2[7]。

二、治療方法

采用隨機(jī)、平行對(duì)照研究方法，進(jìn)行為期 6 周的臨床研究。對(duì)照組：口服 Celecoxib 膠囊 200 mg /次，1 次 / 天，飯后服用。實(shí)驗(yàn)組：口服 Celecoxib ( 用法同對(duì)照組 )，Neurotropin8 Neurotropin 單位 /次，2 次 / 天。兩試驗(yàn)組均服藥 4 周，停藥后繼續(xù)觀察 2 周，共 6 周。治療期間禁用其它能改善骨性關(guān)節(jié)炎癥狀的藥物或措施，如其它非甾體類抗炎藥，糖皮質(zhì)激素，理療等。

三、療效評(píng)價(jià)

采用國際 KOA 的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn) Lequesne 指數(shù)[8]：( 1 ) 膝關(guān)節(jié)休息痛：正常為 0 分；輕度疼痛、不影響工作為 1 分；較重、不影響睡眠為 2 分；重、影響睡眠為 3 分。( 2 ) 膝關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)痛：正常為 0 分；上下樓有癥狀、屈伸無影響為 1 分；上下樓有癥狀、下蹲疼痛為 2 分；行走時(shí)疼痛為 3 分。( 3 ) 壓痛：正常為 0 分；重壓時(shí)疼痛為 1 分；中度壓力疼痛為 2 分；輕壓疼痛 3 分。( 4 ) 腫脹：正常為0 分；稍腫、膝眼清楚為 1 分；軟組織腫脹、膝眼不太清楚為 2 分；膝眼不清、浮髕試驗(yàn) ( + ) 為3 分。( 5 ) 晨僵：正常為 0 分；屈伸僵硬但很快恢復(fù) ( ＜10 min ) 為 1 分；僵硬、短時(shí)可恢復(fù) ( 10～30 min ) 為 2 分；僵硬、較長時(shí)間才恢復(fù) ( ＞30 min )為 3 分。( 6 ) 行走能力：沒有限制為 0 分；超過1 km，但受限制為 1 分；大約 1 km 或步行 15 min為 2 分；500～900 m 或 8～15 min 為 3 分；300～500 m 為 4 分；100～300 m 為 5 分；＜100 m 為6 分；使用單拐加 1 分；使用雙拐加 2 分。分別于治療前和治療后 4 周及停藥 2 周，評(píng)定上述 6 項(xiàng)癥狀評(píng)分，以 6 項(xiàng)評(píng)分之和為 Lequesne 總指數(shù)，降低表明病情改善，變化＜30% 被認(rèn)為無效，＞30% 被認(rèn)為改善?？傆行时硎緸椋焊纳苹颊邤?shù) / 總患者數(shù)×100%。

四、安全性評(píng)價(jià)

不良事件發(fā)生率、生命體征及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的異常變化。檢測全部受試者在治療前后的血壓、血常規(guī)、尿常規(guī)、便潛血等指標(biāo)，觀察是否有變化。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、臨床療效

入組時(shí)，對(duì)照組 74 例、實(shí)驗(yàn)組 77 例，實(shí)驗(yàn)期間，因隨訪丟失，對(duì)照組脫落 9 例，實(shí)驗(yàn)組脫落12 例，最后完成實(shí)驗(yàn)對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組均為 65 例。對(duì)照組 65 例，男 11 例，女 54 例，平均年齡 ( 59± 10 ) 歲，病程 ( 53±31 ) 個(gè)月。試驗(yàn)組 65 例，男9 例，女 56 例，平均年齡 ( 62±10 ) 歲，病程 ( 57± 26 ) 個(gè)月。兩組患者的性別、年齡、病程及癥狀評(píng)價(jià) ( 以局部及總體 Lequesne 指數(shù)的基礎(chǔ)值表示 ) 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 ( P＞0.05 )。從治療 1 周起，兩組患者的臨床癥狀均開始緩解解，經(jīng)過 4 周治療，患者的休息痛、運(yùn)動(dòng)痛、壓痛、腫脹、晨僵及行走能力得到顯著改善，對(duì)照組 Lequesne 總指數(shù)從9.74±3.05 降至 4.78±1.79 ( 與基礎(chǔ)值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05 )；實(shí)驗(yàn)組從 10.23±2.63 降至4.40±1.67 ( 與基礎(chǔ)值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05 )。停藥 2 周后，上述指標(biāo)基本維持在 4 周治療的同樣水平，對(duì)照組和試驗(yàn)組 Lequesne 總指數(shù)分別為 4.55±1.85 和 4.12±1.63 ( 與基礎(chǔ)值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05 ) ( 表1 )。組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 ( P＞0.05 ) ( 表2 )。兩組在止痛效果比較 ( 休息痛＋運(yùn)動(dòng)時(shí)痛＋關(guān)節(jié)壓痛 )，實(shí)驗(yàn)組明顯優(yōu)于對(duì)照組 ( 圖1 )。治療后 6 周，試驗(yàn)組總有效率 ( 94% ) 明顯高于對(duì)照組 ( 88% )，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 ( P＞0.05 ) ( 圖2 )。

二、不良反應(yīng)

在治療期間本研究 130 例中，共計(jì) 11 例出現(xiàn)不良反應(yīng)，對(duì)照組：7 例，2 例出現(xiàn)輕度腹瀉，2 例出現(xiàn)輕度飽脹感，3 例出現(xiàn)惡心，嘔吐；實(shí)驗(yàn)組：4 例，1 例出現(xiàn)輕度腹瀉，2 例出現(xiàn)惡心，嘔吐，1 例出現(xiàn)便秘。所有患者均未出現(xiàn)心血管不良事件，所有癥狀未經(jīng)特殊處理，繼續(xù)用藥，1～2 周后癥狀消失。考慮不良反應(yīng)系藥物所致。對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為 10.8% 和 6.2%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 ( 卡方檢驗(yàn)，χ2＝0.89，P＝0.34＞0.05 )。全部患者治療前后的血壓、脈搏、心電圖、大便潛血、血常規(guī)、尿常規(guī)以及生化指標(biāo)等均未有臨床意義上的變化。

表2 治療前、治療 4 周-及停藥后 2 周各組 Lequesne 指數(shù)總分之間進(jìn)行組間比較 ( 分，±s )Tab.2 Comparison of the Lequesne’s total scores in both groups before the treatment, after 4 weeks of treatm-ent and at the 2nd week after the discontinuation of treatment ( point,±s )

表2 治療前、治療 4 周-及停藥后 2 周各組 Lequesne 指數(shù)總分之間進(jìn)行組間比較 ( 分，±s )Tab.2 Comparison of the Lequesne’s total scores in both groups before the treatment, after 4 weeks of treatm-ent and at the 2nd week after the discontinuation of treatment ( point,±s )

組別 例數(shù) 治療前 治療 4 周 停藥 2 周對(duì)照組 65 9.74±3.05 4.78±1.79 4.55±1.85試驗(yàn)組 65 10.23±2.63 4.40±1.67 4.12±1.63 P 值 0.24 0.49 0.17

討 論

KOA 是多發(fā)于中年以后的慢性、變形性關(guān)節(jié)疾病，病因尚不明確，其發(fā)生與年齡、肥胖、雌激素水平、關(guān)節(jié)松弛、過度機(jī)械負(fù)荷、遺傳等因素有關(guān)[1]。臨床上主要表現(xiàn)包括關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)壓痛、關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)受限以及不同程度的關(guān)節(jié)炎癥和關(guān)節(jié)積液。KOA 的病理主要變化為關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)內(nèi)蛋白多糖減少、軟骨表面膠原纖維變性退化等最后導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨的退行性變和消失。正常關(guān)節(jié)軟骨沒有神經(jīng)分布，軟骨本身的損傷不會(huì)直接產(chǎn)生疼痛[9-10]。骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)軟骨的軟化、破潰和局部剝脫導(dǎo)致軟骨下骨暴露，關(guān)節(jié)腔中的炎癥因子刺激關(guān)節(jié)周圍組織( 軟骨下骨、骨膜、韌帶等 ) 神經(jīng)末梢[11-14]，這些部位的神經(jīng)末梢感受器可以感受并傳到傷害性信息至大腦痛覺中樞，產(chǎn)生痛覺感受。同時(shí)研究也證實(shí)，骨性關(guān)節(jié)炎由早期的炎癥性疼痛逐漸導(dǎo)致神經(jīng)損傷，致后期神經(jīng)損傷性疼痛，痛閾明顯降低[5]。

表1 治療 4 周及停藥后 2 周各組臨床局部癥狀 Lequesne 指數(shù)與基礎(chǔ)值比較 ( 分，±s )Tab.1 Comparison of the Lequesne’s scores of local clinical symptoms and basic values in both groups after 4 weeks of treatment and at the 2nd week after the discontinuation of treatment ( point,±s )

表1 治療 4 周及停藥后 2 周各組臨床局部癥狀 Lequesne 指數(shù)與基礎(chǔ)值比較 ( 分，±s )Tab.1 Comparison of the Lequesne’s scores of local clinical symptoms and basic values in both groups after 4 weeks of treatment and at the 2nd week after the discontinuation of treatment ( point,±s )

注：與基礎(chǔ)值比較，*P ＜ 0.05Notice: When compared with the basic values,*P＜0.05

組別 例數(shù) 休息時(shí)痛 運(yùn)動(dòng)時(shí)痛 關(guān)節(jié)壓痛 關(guān)節(jié)腫脹 關(guān)節(jié)僵硬 行走能力 Lequesne 總指數(shù)對(duì)照組 65基礎(chǔ)值 0.97±0.85 2.40±0.70 1.55±0.73 0.82±0.86 1.02±0.82 2.98±1.64 9.74±3.05治療 4 周 0.28±0.60 1.20±0.67 0.78±0.72 0.40±0.61 0.95±0.89 1.17±0.86 4.78±1.79*停藥后 2 周 0.28±0.60 1.11±0.62 0.72±0.74 0.35±0.51 0.88±0.93 1.22±1.05 4.55±1.85*試驗(yàn)組 65基礎(chǔ)值 1.05±0.80 2.49±0.71 1.62±0.72 0.91±0.82 1.09±0.79 3.08±1.71 10.23±2.63治療 4 周 0.17±0.42 1.26±0.76 0.74±0.78 0.32±0.50 0.83±0.86 1.08±0.62 4.40±1.67*停藥后 2 周 0.15±0.36 1.06±0.68 0.72±0.74 0.31±0.50 0.82±0.86 1.06±0.63 4.12±1.63*

圖 1 藥物治療 4 周，6 周后止痛效果的比較Fig.1 Comparison of analgesic effects in both groups after 4 weeks of treatment and at the 2nd week after the discontinuation of treatment

圖 2 兩組治療前后 Lequesne 有效率 ( % ) 的比較Fig.2 Comparison of the Lequesne’s effective rates in both groups before and after the treatment ( % )

目前，臨床上治療 KOA 的一線藥物有 NSAIDs藥，而胃腸道癥狀是其最主要的不良反應(yīng)。研究證實(shí)：與未服用 NSAIDs 藥患者相比，平均每 1200 例服用 NSAIDs 超過 2 個(gè)月的患者就有 1 例死于該藥引發(fā)的胃腸道合并發(fā)癥，并推測全英每年有 2000 例因此死亡[15]。Cox-2 特異性抑制劑 ( Celecoxib ) 保留了NSAIDs 的療效，同時(shí)降低了其胃腸道不良反應(yīng)。國外對(duì) NSAIDs 的多中心、隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了系統(tǒng)分析證實(shí)，Celecoxib 對(duì)關(guān)節(jié)炎患者的抗炎止痛效果可靠，而與傳統(tǒng) NSAIDs 相比胃腸道并發(fā)癥發(fā)生率明顯減少[16-19]，但研究也證實(shí)高劑量、長時(shí)間應(yīng)用Celecoxib 會(huì)增加心血管不良事件[20]。

Neurotropin 鎮(zhèn)痛作用與麻醉性鎮(zhèn)痛藥及非甾體抗炎藥的作用機(jī)制不同，不受納絡(luò)酮拮抗，也不影響前列腺素的合成。其有效成分化學(xué)結(jié)構(gòu)至今尚未清楚，但多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)其藥理作用包括：能夠減緩關(guān)節(jié)軟骨表面蛋白多糖的減少[4]，同時(shí)也通過抑制激肽酶活性而減少緩激肽的釋放，緩解化學(xué)性刺激，減輕局部軟組織的水腫，達(dá)到鎮(zhèn)痛的效果[21-22]。Miura 等[23]在慢性疼痛性關(guān)節(jié)炎的大鼠模型研究中，發(fā)現(xiàn) NTP 可加強(qiáng)去甲腎上腺素能系統(tǒng)和血清素系統(tǒng)，進(jìn)而激活下行性疼痛抑制通路。而NTP 在我國臨床應(yīng)用 18 年來，未見嚴(yán)重過敏反應(yīng)的報(bào)道。輕微皮疹發(fā)生率約為 0.13%，多在停藥后自行緩解[24]。

雖然 NSAIDs 抗炎藥治療 KOA 療效確切，但最大的副反應(yīng)為胃腸道、心血管和腎等不良事件。越來越多研究證實(shí) KOA 疼痛與神經(jīng)損傷有關(guān)，而Neurotropin 對(duì)神經(jīng)損傷治療效果確切。因此，本研究初步探討通過單獨(dú)使用 Celecoxib 治療 KOA 的療效與 Celecoxib 聯(lián)合 Neurotropin 的療效相比較，結(jié)果顯示 KOA 評(píng)分 Lequesne 總指數(shù)、止疼效果、并發(fā)癥等方面比較，聯(lián)合用藥組療效明顯優(yōu)于單純用藥組?？赡芤?yàn)橛^察時(shí)間短、樣本數(shù)量少而導(dǎo)致最終療效結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究為短期的臨床回顧研究，僅涉及到 Neurotropin 結(jié)合 Celecoxib 對(duì)骨關(guān)節(jié)炎患者癥狀的減輕以及短期治療的低毒副作用，長期應(yīng)用能否改善關(guān)節(jié)軟骨結(jié)構(gòu)、藥物安全性，以及 Neurotropin 使用能否增強(qiáng) Celecoxib 的鎮(zhèn)痛效果，減少 Celecoxib 的使用劑量等還有待進(jìn)一步研究。

中國骨關(guān)節(jié)炎診治指南 ( 2007 年版 ) 強(qiáng)調(diào) OA的治療關(guān)鍵是控制疼痛，緩解癥狀。推薦最小劑量、最短時(shí)間用藥，對(duì)老年人主張使用半衰期較短的藥物，同時(shí)結(jié)合多模式聯(lián)合用藥，即選擇作用機(jī)制不同的藥物聯(lián)合用藥，降低用藥劑量、減少不良反應(yīng)、又可增強(qiáng)止痛效果。結(jié)合患者自身情況 ( 如年齡、性別、體重、自身危險(xiǎn)因素等 )，選擇合適的治療方案[25]。臨床上單一用藥對(duì) KOA 的治療很難獲得理想的療效，聯(lián)合用藥效果較好。Neurotropin 安全性方面還未有報(bào)道出現(xiàn)嚴(yán)重的過敏反應(yīng)、心血管等不良事件。因此，Neurotropin 聯(lián)合 Celecoxib 治療KOA，是一種安全、有效的治療方案。

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為支持多中心協(xié)作研究項(xiàng)目，可以在論文首頁下方腳注“各協(xié)作單位第一作者均為本文的第一作者”。

Clinical observation of neurotropin combined with celecoxib in the treatment of knee osteoarthritis

CAO Dai-gui, FENG Shi-qing, ZHOU Xian-hu, ZHOU Heng-xing, ZHANG Chao, CHU Tian-ci, YAO Li-wei, HAO Yan. Department of Orthopaedics, the General Hospital of Tianjin Medical University, Tianjin, 300052, PRC

ObjectiveTo evaluate the therapeutic effects and safety of a combined therapy of neurotropin ( NTP ) and celecoxib in the treatment of knee osteoarthritis ( KOA ).MethodsA randomized and parallel-controlled clinical trial was performed in 130 patients with KOA, who were randomly divided into 2 groups. The patients in the control group only took celecoxib orally ( n=65 ), and the patients in the experimental group took both NTP and celecoxib orally ( n=65 ). All the patients were treated for 4 weeks, and then were observed for the next 2 weeks. According to Lequesne’s criteria, the improvement in knee joint symptoms were evaluated before and after the treatment, including knee pain at rest, at movement and at pressure, knee swelling, morning stiffness and walking ability. The therapeutic effects, adverse events and biochemical indexes were also recorded.ResultsThe Lequesne’s total scores in both groups were obviously reduced after 4 weeks of treatment when compared with those before the treatment. The therapeutic effects in both groups were maintained for the next 2 weeks after the discontinuation of treatment. The total effective rate in the experimental group ( 94% ) after 6 weeks of treatment was much higher than that in the control group ( 88% ). There were no statistically signifcant differences in the safety between the 2 groups.ConclusionsThe combined therapy of NTP and celecoxib for KOA is signifcantly more effective than the celecoxib alone. The clinical symptoms of the patients can be obviously improved, without new adverse events.

Osteoarthritis, knee; Knee joint; Treatment outcome; Neurotropin; Celecoxib

10.3969/j.issn.2095-252X.2014.04.012

R684.3

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目 ( 81330042、81070982、81171714 )

300052 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院骨科

馮世慶，Email: fengsq@hotmail.com

2013-12-10 )

( 本文編輯：馬超 )

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