糖皮質(zhì)激素治療老年大皰性類天皰瘡的效果

李曉天 孫 寒 王延龍 李博平 巫 毅

(長春醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校，吉林 長春 130051)

大皰性類天皰瘡(BP) 好發(fā)于老年人，該病的治療長期以系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素為主，但長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素會產(chǎn)生許多不良反應(yīng)，尤其是對于老年人，甚至導(dǎo)致死亡率增加。所以，正確應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的初始量，病情控制后適時減量及皮損消退后維持治療尤為重要。對于診斷明確的患者合理用藥，可以縮短病程，提高生活質(zhì)量。本文旨在進(jìn)一步探討B(tài)P的臨床特征和合理治療方案。

1 臨床資料

1.1一般情況 2011年3月至2013年9月吉大二院皮膚科住院BP患者50例，男28例，女22例；BP發(fā)病年齡52～88歲，平均73.5歲；BP診斷前病程0.6～18個月，平均(3.4±1.2)個月。患者均全身受累，表現(xiàn)為紅斑、丘皰疹、水皰、大皰，尼氏征(-)，以四肢為重，僅2例有口腔黏膜損害，其余無黏膜損害，均經(jīng)臨床、組織病理學(xué)檢查確診。發(fā)病年齡≤60歲10例(20%)；61～70歲15例(30%)；71～80歲13例(26%)；>80歲12例(24%)；病情25 d～1.5年，平均3.5月。

1.2臨床表現(xiàn) 瘙癢是所有患者共有的自覺癥狀，有6例(12%)患者因劇烈瘙癢影響生活和睡眠。皮損表現(xiàn)為四肢及軀干出現(xiàn)水皰、紅色斑丘疹、丘皰疹多數(shù)融合成片，其中6例(12%) 水皰發(fā)生在正常皮膚上，31例(62%)水皰發(fā)生在紅斑上，7例(14%)具有環(huán)狀排列米?；蜥樇獯笮∷?。2例(4%)伴發(fā)口腔糜爛的皮損。

1.3實(shí)驗(yàn)室檢查 50例患者中白細(xì)胞升高18例，中性粒細(xì)胞升高13 例，嗜酸粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)升高11例，血沉增快25例，低蛋白血癥32 例，尿蛋白陽性4例，肝酶升高13例，血膽固醇升高9例。5例患者均行皮損組織病理學(xué)檢查，均見表皮下水皰，符合BP組織病理改變。

1.4治療方法 50例患者中聯(lián)合用抗感染治療47例。單用糖皮質(zhì)激素32例，單用支持治療2例，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑18例(包括環(huán)孢素A7例，雷公藤多苷11例)，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合支持治療(主要指血漿或人體白蛋白)8例；糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑及支持治療8例。50例中中度患者6例，重度患者43例，均接受糖皮質(zhì)激素治療，中、重度患者各2例接受地塞米松治療，糖皮質(zhì)激素用量均轉(zhuǎn)換成相當(dāng)于潑尼松劑量。輕癥1例未用激素治療。49例接受糖皮質(zhì)激素治療的患者中6例中度BP患者糖皮質(zhì)激素起始劑量相當(dāng)于潑尼松30～60 mg/d，但治療中有2例病情未控制，于治療后3～7 d糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑加量后癥狀控制，故中度組糖皮質(zhì)激素控制量約40～60 mg/d；43例重度組糖皮質(zhì)激素起始劑量為80 mg/d，其中3例5～7 d未控制病情，加量至100 mg/d或免疫抑制劑加量后癥狀控制。輕癥患者僅1例，未系統(tǒng)接受糖皮質(zhì)激素治療，采用局部糖皮質(zhì)激素治療及靜脈應(yīng)用復(fù)方甘草酸苷治療好轉(zhuǎn)。50例患者中有18例(36%)接受合并免疫抑制劑治療，其中11例口服雷公藤多苷20 mg、3次/d，7例口服環(huán)孢素50 mg、2次/d，以后視病情在糖皮質(zhì)激素減量中間斷使用。49例患者糖皮質(zhì)激素治療控制病情(約10～15 d)后，即水皰干涸結(jié)痂并脫落，紅斑消退，脫屑，呈淡紅色或正常皮色，無新皮損出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素可以減量，減少20 mg/d，繼續(xù)維持治療7～10 d后可再減20 mg/d，如病情無反復(fù)可繼續(xù)減至40～30 mg/d后改用口服治療，劑量為甲潑尼龍片24 mg/d，以后每7～10 d減4 mg，減至12 mg/d后每半月減2 mg，減至8 mg/d后暫時不減，維持3～6個月后酌減，一般維持治療需2年左右。在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療過程中，由于患者皮損廣泛、破損多，故聯(lián)合應(yīng)用抗生素預(yù)防細(xì)菌感染；給予抗真菌藥物預(yù)防真菌感染；補(bǔ)充鈣和鉀；保護(hù)胃腸道黏膜，以防胃腸道潰瘍、出血的發(fā)生；治療期間監(jiān)測血壓及血糖，有變化及時糾正。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS11.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。

2 結(jié) 果

50例BP患者出院時臨床治愈(皮疹完全消退，有色素沉著斑)44例，好轉(zhuǎn)5例(無新發(fā)水皰出現(xiàn)，70%的皮疹消退)，死亡1例(該患病情已控制，減量過程中因原有酒精性肝硬化低蛋白血癥合并感染臟器衰竭死亡)。中、重度組接受糖皮質(zhì)激素治療的劑量有顯著性差異(P<0.05)。少數(shù)患者住院期間出現(xiàn)由于糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑導(dǎo)致的副作用有：高血壓3例、糖尿病2例、口腔真菌感染1例，不良反應(yīng)及并發(fā)癥發(fā)生率為12%，均經(jīng)對癥治療及激素減量后治愈。

3 討 論

BP好發(fā)于老年，是一種與抗半橋?？乖瑽P180和BP230抗體相關(guān)的自身免疫性大皰病，性別上無明顯差異。長期以來，一直將系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素作為治療BP的首選治療方法。國內(nèi)的常規(guī)劑量為潑尼松1 mg·kg-1·d-1，控制病情后逐漸減量維持。維持量因人而異，平均服藥時間為2年。但是BP患者以老年人為主，對于系統(tǒng)應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素的耐受力差。Khumalo等〔1〕對BP進(jìn)行的回顧性研究指出，應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素與BP患者的高死亡率有一定關(guān)系。他們指出因?yàn)锽P 病程呈某種程度的自限性，所以系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素時，潑尼松的起始劑量應(yīng)<0.75 mg·kg-1·d-1，對于重癥病例可以加用其他治療控制病情，如外用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、靜脈內(nèi)注射免疫球蛋白等。Loo等〔2〕研究指出，在老年人應(yīng)考慮將外用糖皮質(zhì)激素作為一線治療方案，當(dāng)皮損范圍小時應(yīng)及早外用強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素，對于皮損面積較大患者可聯(lián)合系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、靜脈應(yīng)用免疫球蛋白等方案。

最近許多國外研究證實(shí)了局部外用強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素治療BP的安全性和有效性，部分學(xué)者認(rèn)為可以將外用糖皮質(zhì)激素作為治療BP的一線方案〔3〕。

BP的炎癥反應(yīng)主要局限于皮膚。系統(tǒng)應(yīng)用免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素治療BP有許多遠(yuǎn)期不良反應(yīng)，而外用糖皮質(zhì)激素治療BP的有效性和安全性已被越來越多的學(xué)者認(rèn)可。Stockman等〔3〕外用強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素治療10例BP 患者并進(jìn)行24～72個月的隨訪，發(fā)現(xiàn)皮損面積<20%的患者僅局部外用強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素即可治愈，皮損面積20%～40% 的患者聯(lián)合系統(tǒng)應(yīng)用四環(huán)素可治愈，皮損面積超過40% 的患者需要聯(lián)合系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，但可減少系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的劑量。Joly等〔4〕的大規(guī)模隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，局部外用強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素(丙酸氯倍他索) 不僅可以較好控制病情，而且可以降低BP患者的病死率和并發(fā)癥。Khumalo等〔1〕對BP的回顧性研究，也指出了外用強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素的安全性和有效性。他們認(rèn)為對老年BP患者治療，應(yīng)將外用糖皮質(zhì)激素作為一線治療方案，輔以其他治療。Schmidlt 等〔5〕將氨苯砜1.0～ 1.5 mg·kg-1·d-1與外用糖皮質(zhì)激素(皮損處每天應(yīng)用一次強(qiáng)效激素)和口服甲潑尼龍0.5 mg·kg-1·d-1聯(lián)合治療62例BP患者，治療20 d后全部病人無新發(fā)皮損出現(xiàn)，治療3個月，71%的患者甲潑尼龍減量至10 mg/d。

近年來許多輔助療法也被越來越多地應(yīng)用于BP的治療，如免疫抑制劑(環(huán)孢素A、雷公藤多苷等)、免疫調(diào)節(jié)劑、免疫吸附劑、靜脈內(nèi)注射免疫球蛋白等。治療BP傳統(tǒng)的免疫抑制劑主要有硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素A、甲氨蝶呤、雷公藤多苷等。很多研究已表明了它們治療BP的有效性，并指出因?yàn)槊庖咭种苿┌l(fā)揮作用較慢，所以在治療BP初期即應(yīng)與糖皮質(zhì)激素同時使用，這樣可以較好控制病情，又可減少糖皮質(zhì)激素的總用量，從而降低并發(fā)癥和病死率。近年來，對BP治療傾向于選擇低毒性、耐受性好的療法。免疫調(diào)節(jié)劑因此被廣泛應(yīng)用于臨床治療BP。常用的免疫調(diào)節(jié)劑有氨苯砜、煙酰胺、四環(huán)素、來氟米特等。

本文報(bào)道的50例患者中、重度患者占有相當(dāng)大的比例，可能與未能及時就診或延誤病情有關(guān)；也與入院前在院外不規(guī)則應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療有關(guān)〔6〕。糖皮質(zhì)激素一般首選潑尼松，在治療中強(qiáng)調(diào)遵循早期、足量、規(guī)律服藥原則〔7〕。但在治療中發(fā)現(xiàn)，部分病人尤其是重癥病人初始劑量的糖皮質(zhì)激素控制并不理想，在糖皮質(zhì)激素加量或加用免疫抑制劑后癥狀才能得以控制?？紤]與病情的嚴(yán)重性及既往曾接受大劑量不規(guī)范使用糖皮質(zhì)激素治療有關(guān)，導(dǎo)致治療困難。有些病例在潑尼松治療無效的情況下改用強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素如地塞米松和(或)加用免疫抑制劑才能使病情得以控制。甲潑尼龍沖擊療法在治療BP時應(yīng)用相對較少，而且從本組病例來看，對于中、重度患者糖皮質(zhì)激素已用大劑量而病情控制仍不滿意者，考慮與患者淋巴細(xì)胞的皮質(zhì)類固醇受體有關(guān)，此時即使成倍加大糖皮質(zhì)激素劑量也不能奏效，反而增加了糖皮質(zhì)激素用量過大的危險(xiǎn)性〔8〕。在此情況下，加用免疫抑制劑較為合適，且免疫抑制劑作為糖皮質(zhì)激素的輔助治療方法，可以減少糖皮質(zhì)激素的用量，減輕副反應(yīng)的發(fā)生。

4 參考文獻(xiàn)

1Khumalo N，Kirtschig G，Middleton P，etal.Interventions for bullous pemphigoid〔J〕.Cochrane Database Syst Rev,2005；20(3)：CD002292.

2Loo WJ，Burrows NP.Management of autoimmune skin disorders in the elderly〔J〕.Drugs Aging，2004；21(12)：767-77.

3Stockman A，Beele H，Vanderhaeghen Y.Topical class I corticosteroids in 10 patients with bullous pemphigoid：correlation of the outcome with the severity degree of the disease and review of the literature〔J〕.J Eur Acad Dermatol Venereol，2004；18(12)：164-8.

4Joly P，F(xiàn)ontaine J，Roujeau JC.The role of topical corticosteroids in bullous pemphigoid in the elderly〔J〕.Drugs Aging，2005；22(7)：571-6.

5Schmidt E，Kraensel R，Goebeler M.Treatment of bullous pemphigoid with dapsone，methylprednisolone，and topical clobetasol propionate：a retrospective study of 62 cases〔J〕.Cutis，2005；76(3)：205-9.

6王月華，楊芝香，葉 紅，等.28 例中老年天皰瘡和類天皰瘡死因及相關(guān)因素分析〔J〕.上海醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2000；27(3)：222-5.

7Cooper SM，Wojnarowska F.Treatments of choice for bullous pemphigoid〔J〕.Skin Therapy Lett，2002；7(1)：4-6.

8朱學(xué)駿，李冠群，郭英年.52 例大皰性類天皰瘡的預(yù)后及其影響因素分析〔J〕.中華皮膚科雜志，1997；30(2)：116-7.