帕利哌酮緩釋片治療精神分裂癥的對(duì)照研究

[摘要] 目的 探討帕利哌酮緩釋片治療精神分裂癥的療效和安全性。 方法 86例精神分裂癥患者按治療療法不同分為治療組和對(duì)照組，分別給予帕利哌酮緩釋片和利培酮治療8周，采用陽(yáng)性癥狀和陰性癥狀量表（PANSS）評(píng)定臨床療效，副反應(yīng)量表（TESS）評(píng)定藥物不良反應(yīng)。 結(jié)果 治療8周后兩組療效相當(dāng)，治療組和對(duì)照組的有效率分別為79.07%和76.74%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-0.567，P = 0.571）。治療組不良反應(yīng)的發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=17.12，P = 0.00）。 結(jié)論 帕利哌酮緩釋片治療精神分裂癥起效快，療效確切，不良反應(yīng)輕微，安全性好。

[關(guān)鍵詞] 帕利哌酮緩釋片；利培酮；精神分裂癥；安全性

[中圖分類(lèi)號(hào)] R749.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2013）15-0149-03

精神分裂癥（schizophrenia）是一種常見(jiàn)的精神疾病，關(guān)于其發(fā)病機(jī)制，學(xué)者提出的假說(shuō)較多，但其確切病因目前尚未完全明了，主要表現(xiàn)為認(rèn)知、情緒及行為障礙，嚴(yán)重時(shí)可影響患者的社會(huì)功能。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)精神分裂癥患者高達(dá)780萬(wàn)。精神疾病造成的社會(huì)負(fù)擔(dān)已經(jīng)超過(guò)心血管疾病、腦血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病及惡性腫瘤，位居首位。精神分裂癥主要治療手段是藥物治療配合心理療法。藥物治療分為經(jīng)典抗精神病藥物及非經(jīng)典抗精神病藥物兩大類(lèi)。經(jīng)典抗精神病藥物主要作用機(jī)制為阻斷多巴胺D2受體來(lái)改善陽(yáng)性癥狀，但對(duì)陰性癥狀卻無(wú)能為力，同時(shí)經(jīng)典抗精神病藥物對(duì)去甲腎上腺素受體、乙酰膽堿受體、組胺受體亦產(chǎn)生阻滯功能，會(huì)出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)的副作用，限制了其在臨床中的廣泛應(yīng)用。基于上述缺陷，各研究機(jī)構(gòu)們相繼開(kāi)發(fā)出非經(jīng)典抗精神病藥物。此類(lèi)藥物對(duì)5-羥色胺受體（5-hydroxy trptamine receptor）有較強(qiáng)的作用，能明顯改善精神分裂癥患者的陽(yáng)性癥狀和陰性癥狀以及認(rèn)知功能。非經(jīng)典抗精神病藥物目前已研發(fā)到第2代。第2代抗精神病藥物已經(jīng)展示出優(yōu)于第1代抗精神病藥物的諸多優(yōu)勢(shì)，如具有減少?gòu)?fù)發(fā)的特點(diǎn)、安全性更高，因此逐步成為精神分裂癥的一線治療藥物。

帕利哌酮是利培酮的體內(nèi)主要活性代謝產(chǎn)物。帕利哌酮緩釋片[1]是2006年12月20日由美國(guó)食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)上市的又一治療精神分裂癥的第2代抗精神病藥物，于2009年2月14日在我國(guó)上市，隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照、多中心的臨床研究[2-4]提示帕利哌酮緩釋片治療急性精神分裂癥的療效與奧氮平相當(dāng)，且較少引起嗜睡、肝功能異常及脂代謝異常等不良反應(yīng)。本研究通過(guò)帕利哌酮緩釋片與利培酮進(jìn)行比較，評(píng)價(jià)帕利哌酮緩釋片用于精神分裂癥的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2009年11月～2010年10月浙江省金華市第二醫(yī)院精神科住院或門(mén)診治療的精神分裂癥患者86例，診斷均符合《中國(guó)精神障礙分類(lèi)與診斷標(biāo)準(zhǔn)》（chinese classification of mental disorders version 3，CCMD-3）[5]中精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，且陽(yáng)性癥狀和陰性癥狀量表 （positive and negative syndrome scale，PANSS）≥60分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1） 乙醇、藥物濫用或依賴(lài)者；（2）腦、肺、心、肝、腎等重要臟器器質(zhì)性疾病者；（3）近2周內(nèi)使用短效抗精神病藥及4周內(nèi)使用長(zhǎng)效抗精神病藥物者；（4）病史資料缺失嚴(yán)重；（5）患者家屬不配合。采用隨機(jī)數(shù)字表法將86例精神分裂癥隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。兩組患者一般資料：治療組43例，男20例，女23例，年齡18～65歲，平均（39.2±6.9）歲，病程3個(gè)月～15年，平均（7.9±5.5）年，住院次數(shù)平均（2.6±1.6）次；對(duì)照組43例，男21例，女22例，年齡18～61歲，平均（38.8±7.1）歲，病程3個(gè)月～14年，平均（7.5±5.3）年，住院次數(shù)平均（2.7±1.5）次。兩組患者在性別、年齡、病程、住院情況等一般資料方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性 （均P﹥0.05）。

1.2 方法

治療組予用帕利哌酮緩釋片（商品名：芮達(dá)，美國(guó)ALZA Corporation公司生產(chǎn)，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：3 mg H20080549；6 mg H20080550），起始劑量6 mg/d，在1周后根據(jù)病情需要調(diào)整為（3～12）mg/d治療，平均劑量（7.41±2.21）mg/d[6]。對(duì)照組予利培酮 （商品名：維思通，生產(chǎn)廠商：西安楊森制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字 H20010310），起始量為2 mg/d，根據(jù)病情變化情況兩周內(nèi)調(diào)整為（4～6） mg/d，平均劑量（5.1±0.21）mg/d；治療組和對(duì)照組患者病程均相同，均為8周。治療中視病情變化情況靈活給予苯二氮■類(lèi)藥物、鹽酸苯海索等行對(duì)癥處理，并將用藥情況詳細(xì)記錄。

1.3 療效評(píng)定

以PANSS在治療前及治療后第2、4、6、8周末進(jìn)行臨床療效評(píng)定。PANSS量表于1987年問(wèn)世，可以用來(lái)定量精神分裂癥患者癥狀的標(biāo)準(zhǔn)化，該量表共30項(xiàng)，包括陽(yáng)性癥狀量表7項(xiàng) （分為是敵對(duì)性、妄想、幻覺(jué)行為、概念紊亂、興奮、猜疑、夸大），陰性癥狀量表7項(xiàng) （分為是情感退縮、情感遲鈍、情感交流障礙、被動(dòng)所致社會(huì)退縮、刻板思維、交談缺乏自主性及流暢性、抽象思維障礙），精神病理量表16項(xiàng) （分為是關(guān)注身體健康、焦慮、緊張、自罪感、作態(tài)、動(dòng)作遲緩、抑郁、不合作、不尋常思維、定向障礙、判斷和自知力缺乏、注意障礙、意志障礙、沖動(dòng)控制障礙、主動(dòng)回避社交、先占觀念），此外還有憤怒、延遲滿(mǎn)足困難、情感不穩(wěn)三個(gè)補(bǔ)充項(xiàng)目以評(píng)估精神分裂癥患者的攻擊危險(xiǎn)性，但補(bǔ)充項(xiàng)目不計(jì)入總分。PANSS總分與患者病情嚴(yán)重程度相關(guān)。經(jīng)多年來(lái)的臨床實(shí)踐證明此量表具有較好的信效度。療效判定標(biāo)準(zhǔn)參考相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[7]。由本院兩名高年資精神科主治醫(yī)師進(jìn)行評(píng)分，此兩名精神科主治醫(yī)師一致性試驗(yàn)Kappa 值為0.89。副反應(yīng)量表 （treatment emergent symptom scale，TESS）同時(shí)評(píng)估兩藥的不良反應(yīng)。TESS量表是1973年美國(guó)國(guó)家心理健康研究所 （National Institute of Mental Health）編制，TESS量表由若干常見(jiàn)的癥狀、體征以及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果有機(jī)構(gòu)成，與同類(lèi)相比，TESS量表在臨床上運(yùn)用最為廣泛。治療前、中、后均進(jìn)行血常規(guī)、肝功能、腎功能、空腹血糖、餐后2 h血糖、常規(guī)12導(dǎo)聯(lián)心電圖及體重監(jiān)測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 11.0 for windows統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料的比較根據(jù)具體情況采用χ2檢驗(yàn)或四格表確切概率法；等級(jí)資料的比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

治療8周后，治療組痊愈18例 （41.86%），顯著進(jìn)步16例 （37.21%），好轉(zhuǎn)5例（11.63%），無(wú)效4例 （9.30%），有效率79.07%；對(duì)照組痊愈15例 （34.88%），顯著進(jìn)步18例 （41.86%），好轉(zhuǎn)6例 （13.95%），無(wú)效4例 （9.30%），有效率76.74%。兩組有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-0.567，P = 0.571）。從表1可知，與治療前相比，治療后第2、4、6、8周末的PANSS評(píng)分均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。治療后第2周末，治療組評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。

2.2 藥物不良反應(yīng)

治療組和對(duì)照組患者均出現(xiàn)副作用，但都在用藥初期，且副作用程度較輕，患者均可耐受，經(jīng)處理后副作用均消失，兩組患者均能堅(jiān)持完成8周的療程，無(wú)一例患者脫落。兩組患者治療前后，血常規(guī)、肝功能、腎功能、空腹血糖、餐后2 h血糖、常規(guī)12導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查均未見(jiàn)明顯異常。治療組與對(duì)照組的副反應(yīng)發(fā)生率分別為34.88% （15/43）和79.07% （34/43），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （χ2=17.12，P = 0.00）。見(jiàn)表2。由表2可見(jiàn)，與對(duì)照組比較，錐體外系反應(yīng)發(fā)生率治療組顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （χ2=4.468，P = 0.035）。治療組發(fā)生內(nèi)分泌改變、體重增加、嗜睡亦顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.468，P = 0.035）。

3 討論

帕利哌酮緩釋片其外形類(lèi)似于膠囊，是第一個(gè)應(yīng)用滲透性釋放給藥系統(tǒng)（osmotic-controlled release oral delivery system，OROS）控釋技術(shù)的抗精神病藥[8-10]。帕利哌酮緩釋片由半透性膜和藥芯包裹粉衣層構(gòu)成，其中藥芯由含有藥物及賦形劑的藥物層及滲透活性物質(zhì)層組成。藥物層的兩端的頂部各有一個(gè)激光打孔，每層均有水分散性包衣。在胃腸道內(nèi)，水分散性包衣迅速溶濁，半透膜使水以特定的速度進(jìn)入片內(nèi)，控制釋藥速率。OROS技術(shù)已經(jīng)應(yīng)用于多種藥物的制劑中，實(shí)踐證明OROS劑型藥物的胃腸道安全性高。OROS技術(shù)可持續(xù)24 h釋放藥物，減少血藥濃度峰-谷的波動(dòng)，短期內(nèi)即可達(dá)到有效血藥濃度。

作為一種新的非典型抗精神病藥，帕利哌酮緩釋片正逐步應(yīng)用到精神分裂癥的臨床治療中。它的作用機(jī)制可能與D2受體、5-HT2A、5-HTlA、5-HT2C、5-HTlD受體及腎上腺素α1、α2、組胺H1受體的拮抗有關(guān)[11-13]。帕利哌酮很少在肝臟內(nèi)進(jìn)行生物代謝，因此能最大程度地緩解藥物與藥物間的相互作用。本研究數(shù)據(jù)表明，帕利哌酮緩釋片可有效改善精神分裂癥患者的陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀、精神病理。且起效快，從治療第2周末開(kāi)始起效，治療8周后有效率為79.07%，療效滿(mǎn)意。

另外，帕利哌酮緩釋片對(duì)膽堿能M受體和腎上腺素β1、β2受體沒(méi)有親和力，故較少出現(xiàn)口干、便秘、心血管方面等不良反應(yīng)，對(duì)記憶等認(rèn)知功能的干擾也小。本研究中，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，提示帕利哌酮緩釋片用藥安全性較高，帕利哌酮緩釋片的主要不良反應(yīng)為錐體外系反應(yīng)，表現(xiàn)為震顫麻痹和靜坐不能等，但程度較輕，對(duì)日常生活無(wú)明顯影響；而利培酮的主要不良反應(yīng)為錐體外系反應(yīng)、嗜睡、體重增加、內(nèi)分泌改變等。帕利哌酮緩釋片說(shuō)明書(shū)提示其可能增加老年癡呆患者的死亡率，本研究中未納入老年癡呆患者，因此未能觀察到此不良反應(yīng)。亦有臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)帕利哌酮緩釋片可引起QT間期延長(zhǎng)，因此不能與有延長(zhǎng)QT間期藥理作用的藥物合用，本研究中常規(guī)12導(dǎo)聯(lián)心電圖均未見(jiàn)明顯異常。有文獻(xiàn)報(bào)道[14]帕利哌酮緩釋片有使催乳素水平升高的不良反應(yīng)，且與劑量相關(guān)。但本研究中尚未觀察到患者主訴催乳素升高的相關(guān)癥狀、體征，其原因在于本研究中女性患者較少，且觀察時(shí)間較短，未能反映中長(zhǎng)期用藥對(duì)患者催乳素水平及相關(guān)癥狀的影響。有學(xué)者研究指出[15-17]，盡管帕利哌酮緩釋片能使患者催乳素水平升高，但較少出現(xiàn)與催乳素水平升高相關(guān)的溢乳、停經(jīng)等嚴(yán)重不良反應(yīng)。因此帕利哌酮緩釋片對(duì)女性催乳素的影響有待后繼進(jìn)一步研究。

本研究結(jié)果提示，帕利哌酮緩釋片用于精神分裂癥的治療療效確切，不良反應(yīng)輕微，因此患者的依從性強(qiáng)，精神科臨床醫(yī)生在臨床上治療精神分裂癥時(shí)可根據(jù)具體情況選用。

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（收稿日期：2013-01-18）