芬太尼透皮貼劑和嗎啡緩釋片治療中重度癌痛的療效與差異比較

[摘要] 目的 比較芬太尼透皮貼和嗎啡緩釋片治療中重度癌痛的臨床療效。 方法 回顧性分析中重度癌痛患者60例的臨床資料，其中30例采用芬太尼透皮貼控制疼痛，30例采用嗎啡緩釋片控制疼痛治療，比較兩組疼痛控制情況。 結(jié)果 兩組疼痛緩解程度和緩解率比較差異均不明顯（P > 0.05）。芬太尼組的便秘、眩暈、惡心、嘔吐發(fā)病率顯著低于嗎啡組，而瘙癢的發(fā)病率顯著高于嗎啡組，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。 結(jié)論 芬太尼透明貼能夠達(dá)到和嗎啡相似的鎮(zhèn)痛效果，副作用少，值得在臨床推廣。

[關(guān)鍵詞] 癌痛；芬太尼透皮貼劑；嗎啡緩釋片

[中圖分類號(hào)] R685 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2013）15-0120-03

癌性疼痛是疼痛部位需要修復(fù)或調(diào)節(jié)的信息傳到神經(jīng)中樞后引起的感覺(jué)，是造成癌晚期患者主要痛苦的原因之一。在疼痛患者中，因各種原因使50%～80%的疼痛沒(méi)有得到有效控制。晚期癌癥疼痛是多方面因素的結(jié)果，包括軀體的、心理的、社會(huì)的和精神的因素。疼痛可伴有強(qiáng)烈的植物神經(jīng)異常，伴心理學(xué)異常、伴軀體化癥狀等。癌癥對(duì)病人的影響通常是破壞性的，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]。鎮(zhèn)痛是癌癥治療中的一個(gè)重要方面；常用的藥物有阿片類止痛藥、非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥和抗抑郁藥、鎮(zhèn)靜藥物等輔助藥物。用藥原則一般是三階梯止痛方法。阿片類要是在第三階梯，其中嗎啡在臨床上的應(yīng)用最廣[2]。芬太尼也屬于阿片受體激動(dòng)劑，屬?gòu)?qiáng)效麻醉性鎮(zhèn)痛藥，研究顯示，芬太尼透皮貼相較于其他阿片類藥物具有更安全的優(yōu)勢(shì)[3]。本文在比較芬太尼透皮貼和嗎啡控制片在控制癌痛中的臨床效果，以期為臨床用藥提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2011年1月～2012年12月在我院進(jìn)行治療的癌痛患者60例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）疼痛由癌癥引起，且疼痛程度在中級(jí)以上；（2）根據(jù)三階梯原則，經(jīng)第一、第二階梯治療，疼痛控制不理想，且進(jìn)行第三階梯的治療；（3）近4周未進(jìn)行放療、化療等治療；（4）患者使用阿片類藥物知情同意；（5）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者；（2）既往有便秘、麻痹性腸梗阻、急腹癥等；（3）不能進(jìn)行自我評(píng)估者；（4）因各種原因中斷用藥者；（5）依從性差者，既往有藥物依賴史者。其中男37例，女23例，平均年齡（60.3±11.7）歲。其中肺癌13例，肝癌9例，胰腺癌8例，胃癌6例，食管癌5例，結(jié)直腸癌5例，乳腺癌3例，甲狀腺癌3例，膀胱癌2例，膽囊癌2例，宮頸癌2例，前列腺癌2例。其中30例患者采用嗎啡緩釋片治療，為嗎啡組；30例患者接受芬太尼透皮貼治療，為芬太尼組。兩組一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

1.2 治療方法

1.2.1 芬太尼組 接受芬太尼透皮貼（Fentanyl TransdermalSystem，芬太克，常州四藥制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20057054，5 mg，釋放速度50 μg/h，國(guó)藥準(zhǔn)字H20057054，2.5 mg，釋放速度25 μg/h）治療，芬太尼透皮貼劑應(yīng)在軀干或上臂非刺激及非輻射的平整表面應(yīng)用。使用部位的毛發(fā)（最好是無(wú)毛發(fā)部位）應(yīng)在使用前予以剪除（不需用剃須刀剃凈）。在使用芬太尼透皮貼劑前若需清洗應(yīng)用部位，則需使用清水，不能使用肥皂、油劑、洗劑或其他制劑，因其可能會(huì)刺激皮膚或改變芬太尼透皮貼劑的特性，在使用本貼劑前皮膚應(yīng)完全干燥。芬太尼透皮貼劑應(yīng)在打開(kāi)密封袋后立即使用。在使用時(shí)應(yīng)用手掌用力按壓30 s，以確保貼劑與皮膚完全接觸，尤其應(yīng)注意其邊緣部分。芬太尼透皮貼劑可以持續(xù)貼敷72 h。在更換貼劑時(shí)，應(yīng)在另一部位使用新的芬太尼透皮貼劑，幾天后才可在相同的部位上重復(fù)使用。初始劑量為釋放速度25 μg/h開(kāi)始，根據(jù)患者具體情況進(jìn)行劑量評(píng)估，如果效果欠佳，則按25%～50%的劑量逐漸遞增，疼痛控制目標(biāo)為VAS評(píng)分≤3分。

1.2.2 嗎啡組 給予硫酸嗎啡緩釋片（Morphine Sulfate Sustained-release Tablets，美施康定，萌蒂（中國(guó)）制藥有限公司，30mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H10980062）治療。必須整片吞服，不可掰開(kāi)、碾碎或咀嚼。成人每隔12小時(shí)按時(shí)服用一次，初始劑量為每次30 mg，根據(jù)鎮(zhèn)痛效果調(diào)整劑量，如果效果欠佳，則按25%～50%的劑量逐漸遞增，疼痛控制目標(biāo)為VAS評(píng)分≤3分。

1.2.3 爆發(fā)痛治療 治療過(guò)程中患者可能出現(xiàn)爆發(fā)痛情況，即發(fā)作突然、時(shí)間持續(xù)短、每天發(fā)作多次并且不能預(yù)知。發(fā)生爆發(fā)痛的患者采用皮下注射嗎啡控制。

1.3 評(píng)價(jià)方法

用藥15 d后，評(píng)價(jià)兩組的療效。

1.3.1 用藥量 統(tǒng)計(jì)兩組患者所用藥物的劑量以及爆發(fā)痛的人次和皮下注射嗎啡的劑量。

1.3.2 疼痛程度及療效評(píng)價(jià) （1）疼痛程度采用VAS法（視覺(jué)模擬評(píng)分法）[4]進(jìn)行評(píng)價(jià)，0分為無(wú)痛，10分為劇烈疼痛，患者依據(jù)自己的感覺(jué)通過(guò)0～10之間的數(shù)字確定自己的疼痛程度，分值越高疼痛越嚴(yán)重。（2）疼痛緩解率評(píng)價(jià)。根據(jù)疼痛是否緩解分為5度。0度為疼痛未緩解：疼痛無(wú)減輕，VAS降低<25%；1度為輕度緩解，VAS評(píng)分下降達(dá)25%；2度為中度緩解，VAS降低達(dá)50%；3度為明顯緩解，VAS評(píng)分下降75%；4度為完全緩解，疼痛完全消失。2度及以上的緩解程度的患者占總?cè)藬?shù)的比例為疼痛緩解率。

1.3.3 生活質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用惡性腫瘤患者生活治療評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括食欲、精神、睡眠、疲乏、疼痛、家庭理解和配合、同事理解和配合、自身對(duì)癌癥的認(rèn)識(shí)、自身對(duì)治療的態(tài)度、日常生活、副作用、面部表情12個(gè)項(xiàng)目。每項(xiàng)從1～5分為5級(jí)，總分60分。分值越高則生活質(zhì)量越好。51～60分為良好，41～50分為較好，31～40分為一般，21～30分為差，≤20分為極差。

1.3.4 不良反應(yīng)觀察 觀察兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生的類型以及發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，疼痛緩解程度兩組不同程度的構(gòu)成比以及兩組生活質(zhì)量不同程度構(gòu)成比比較采用行×列卡方檢驗(yàn)。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)。P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 用藥劑量及爆發(fā)痛人次

芬太尼組用藥劑量顯著少于嗎啡組，而皮下注射嗎啡劑量?jī)山M比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。

2.2 疼痛緩解率比較

兩組疼痛緩解程度和緩解率比較差異均不明顯（P > 0.05）。

2.3 生活質(zhì)量比較

兩組治療前后比較生活質(zhì)量良好、較好的比例均較治療前增加，而總分治療前后比較差異也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。芬太尼組和嗎啡組之間比較，差異均沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

芬太尼組的便秘、眩暈、惡心、嘔吐發(fā)病率顯著低于嗎啡組，而瘙癢的發(fā)病率顯著高于嗎啡組，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。

3 討論

疼痛與組織損傷或者組織潛在損傷有關(guān)的一種不愉快的軀體感覺(jué)和情感經(jīng)歷，可伴有內(nèi)分泌、代謝、呼吸、循環(huán)、心理改變?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)觀點(diǎn)認(rèn)為，急性疼痛屬于疾病的一種癥狀，但慢性疼痛本身就是一種病。慢性疼痛病程長(zhǎng)、表現(xiàn)各異、療效較差，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。癌痛是癌癥患者的常見(jiàn)并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量。癌痛是由癌癥本身或者抗癌治療過(guò)程中產(chǎn)生的疼痛。目前認(rèn)為產(chǎn)生癌癥的原因有癌癥自身發(fā)展導(dǎo)致的疼痛、診斷和治療過(guò)程導(dǎo)致的疼痛、患者并發(fā)感染和癌痛綜合征等發(fā)生的疼痛。癌痛從多個(gè)方面影響患者的生活質(zhì)量，包括生理、心理、精神等。癌痛本身與諸多因素有關(guān)，例如腫瘤的性質(zhì)、轉(zhuǎn)移的部位、病變的范圍、患者的心理、患者與家屬的態(tài)度等均有一定的關(guān)系，而癌痛治療的效果除了受這些因素影響外，還受患者支付醫(yī)療費(fèi)的能力、與治療癌痛醫(yī)師的技能也有關(guān)。另外，疼痛讓癌癥患者產(chǎn)生恐懼感，患者會(huì)認(rèn)為是病情加重或者復(fù)發(fā)的表現(xiàn)，患者常伴有失眠、乏力、食欲下降、體重減輕[5-7]。有研究顯示，中期的癌癥患者有一半有癌痛，而晚期的癌癥患者有超過(guò)70%患有癌痛[8]。癌痛嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，同時(shí)也影響患者的情緒及自我意識(shí)，出現(xiàn)抑郁、焦慮、恐懼等，加重患者的痛苦[9-12]。

腫瘤侵犯臟器、血管、神經(jīng)、骨骼等，導(dǎo)致器官臟器功能障礙，多器官轉(zhuǎn)移、骨性轉(zhuǎn)移等造成癌性疼痛，而轉(zhuǎn)移到硬膜外、骨髓導(dǎo)致壓迫作用，也可引起疼痛，部分腫瘤本身也可分泌致痛物質(zhì)而導(dǎo)致疼痛。腫瘤的診斷和治療也可導(dǎo)致疼痛，如放化療、手術(shù)、介入等。惡性腫瘤患者自身免疫力下降，易合并感染，使疼痛更為復(fù)雜或者加重原有疼痛。心理因素也是導(dǎo)致患者疼痛加重的一個(gè)重要原因。臨床上對(duì)炎性疼痛和神經(jīng)病理性疼痛的相關(guān)分子機(jī)制有初步的研究，近年來(lái)隨著人們對(duì)癌痛的重視，對(duì)癌性疼痛的分子機(jī)制也有了進(jìn)一步的研究。研究顯示，晚期癌癥患者腫瘤細(xì)胞和破骨細(xì)胞可釋放多種細(xì)胞因子，導(dǎo)致局部微環(huán)境改變，激活A(yù)和C類傳入神經(jīng)纖維，并使相關(guān)的離子通道發(fā)生改變，導(dǎo)致癌痛[13-14]。傷害性信息由初期傳入傷害性感覺(jué)神經(jīng)元傳入中樞，這個(gè)過(guò)程為維持慢性癌痛發(fā)揮重要作用。腫瘤細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞可釋放前列腺素、內(nèi)皮素、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、腫瘤壞死因子、白介素、緩激肽等多種炎性細(xì)胞因子，可以通過(guò)結(jié)合受體而激活觸及傳入神經(jīng)元，或者導(dǎo)致傷害性感受器敏感化而導(dǎo)致癌痛。腫瘤持續(xù)增大，對(duì)周圍的神經(jīng)末梢產(chǎn)生壓迫，或者癌細(xì)胞的侵犯噪聲末梢神經(jīng)的損傷，導(dǎo)致神經(jīng)病理性疼痛。

癌痛的治療一方面是抗癌治療，一方面是對(duì)癥治療，主要是鎮(zhèn)痛以及相關(guān)的輔助治療。在癌痛的治療過(guò)程中，藥物治療是主要的治療方法。因藥物需要長(zhǎng)期服用，因此在治療上應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行三階梯療法。癌痛治療的原則是：（1）首選無(wú)創(chuàng)途徑給藥；（2）按階梯給藥，輕度疼痛者給予非甾體類抗炎藥治療，中度治療首選阿片類藥物，根據(jù)情況加用非甾體類抗炎藥和輔助藥物，重度疼痛的患者選用強(qiáng)阿片類藥物治療，根據(jù)情況加用非甾體類抗炎藥和輔助藥物；（3）按時(shí)給藥；（4）個(gè)體化給藥。在用藥治療過(guò)程中要注意疼痛程度評(píng)估，止痛藥物的作用和不良反應(yīng)，提高用藥的依從性。治療癌痛的目的要達(dá)到使癌痛長(zhǎng)期緩解或消失，控制及減輕鎮(zhèn)痛藥的不良反應(yīng)，降低癌痛治療過(guò)程中伴有的心理、家庭、社會(huì)等相關(guān)問(wèn)題及負(fù)擔(dān)，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間及改善患者的生活質(zhì)量。

中重度癌痛患者，對(duì)第一階梯和第二階梯治療無(wú)效的患者，應(yīng)給予第三階梯治療，主要是給予阿片類藥物。嗎啡是其中的代表藥物。嗎啡通過(guò)模擬內(nèi)源性抗痛物質(zhì)腦啡肽的作用，激動(dòng)中樞神經(jīng)阿片受體而產(chǎn)生強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛作用。對(duì)一切疼痛均有效，對(duì)持續(xù)性鈍痛效果強(qiáng)于間斷性銳痛和內(nèi)臟絞痛，在鎮(zhèn)痛的同時(shí)有明顯的鎮(zhèn)靜作用，改善疼痛病人的緊張情緒。其主要不良反應(yīng)有直立性低血壓、呼吸抑制、咳嗽、腹痛、便秘、惡心、嘔吐、排尿困難、皮膚瘙癢、蕁麻疹等。芬太尼屬于阿片類受體激動(dòng)劑，是強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥，具有起效快的優(yōu)點(diǎn)，缺點(diǎn)是持續(xù)時(shí)間較短。芬太尼對(duì)μ受體具有高親和力。芬太尼透皮貼以一種穩(wěn)定釋放的速度，可持續(xù)72 h釋放，且芬太尼具有分子量小、脂溶性高、對(duì)皮膚刺激小、止痛效果好等優(yōu)點(diǎn)，其經(jīng)皮吸收率高達(dá)92%[15]。芬太尼透皮貼持續(xù)控制給藥，可以維持血漿內(nèi)芬太尼的濃度保持穩(wěn)定，并且經(jīng)皮膚緩慢釋放入血，不易導(dǎo)致成癮性，并且是只用無(wú)創(chuàng)的給藥方法。

在本文研究中芬太尼組和嗎啡組的療效相似，沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是芬太尼患者的用藥量顯著少于對(duì)照組，便秘、眩暈、惡心、嘔吐的發(fā)病率也少于對(duì)照組。

綜上所述，芬太尼透明貼能夠達(dá)到和嗎啡相似的鎮(zhèn)痛效果，并且具有藥物用量少、副作用少等優(yōu)點(diǎn)，是一種新的無(wú)創(chuàng)給藥方法，值得在臨床推廣。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Caraceni A，Martini C，Zecca E，et al. Breakthrough pain characteristics and syndromes in patients with cancer pain. An international survey[J]. Palliat Med 2004，18：177-183.

[2] Delaney A，F(xiàn)leetwood-Walker SM，Colvin LA，et al. Translational medic ine： cancer pain mechanisms and management[J]. Br J Anaesth，2008， 101：87-94.

[3] 冼海兵，馮衛(wèi)能，張華，等. 芬太尼貼劑治療38例老年肺癌中重度疼痛的療效觀察[J]. 中國(guó)新藥雜志，2012，21（20）：2414-2416.

[4] 孫兵，車曉明. 視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS）[J]. 中華神經(jīng)外科雜志，2012，28（6）：645.

[5] Goudas LC，Bloch R，Gialeli-Goudas M，et al. The epidemiology of cancer pain[J]. Cancer Invest，2005，23（2）：182-190.

[6] 鐘小溱，李娟，王朝霞，等. 多瑞吉和奧施康定治療癌痛的效果觀察[J]. 中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2012，9（35）：107-109.

[7] 陶利英，莫華蘭，蒙艷勉. 癌痛患者健康教育路徑與止痛治療依從性探討[J]. 中外醫(yī)學(xué)研究，2012，10（35）：16-17.

[8] 郭首兵，左擁軍，角燦武，等. 我院2009～2011年門診癌痛患者就診情況調(diào)查分析[J]. 中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2012，7（35）：170-172.

[9] 陳毓雯，王曉慶，段培蓓. 胃癌患者疼痛自我效能感與生活質(zhì)量相關(guān)性調(diào)查分析[J]. 齊魯護(hù)理雜志：上旬刊，2012，12：57-58.

[10] 吉愛(ài)軍. 100例門診中重度老年癌痛患者使用3種阿片類藥物療效回顧性分析[J]. 實(shí)用老年醫(yī)學(xué)，2012，26（6）：480-482.

[11] 李小梅，劉端祺. 改進(jìn)我國(guó)難治性癌痛的診治現(xiàn)狀[J]. 中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志，2012，18（12）：709-712.

[12] 岑盛華. 芬太尼與嗎啡聯(lián)合治療頑固性癌痛效果觀察[J]. 中國(guó)鄉(xiāng)村醫(yī)藥，2012，19（17）：8-9.

[13] 徐幼苗，申文，陳晏，等. 脊髓趨化因子配體2在大鼠脛骨癌痛中的作用[J]. 中華麻醉學(xué)雜志，2011，31（9）：1052-1055.

[14] 崔哲，劉金玉，李翠芳，等. 奧施康定聯(lián)合加巴噴丁應(yīng)用于癌痛的療效及對(duì)免疫功能影響的臨床研究[J]. 吉林醫(yī)學(xué)，2012，33（31）：6797-6799.

[15] 陳惠貞. 多瑞吉與美施康定在癌痛患者應(yīng)用中的臨床觀察[J]. 醫(yī)學(xué)信息：上旬刊，2012，25（10）：312.

（收稿日期：2013-03-08）