胰島素樣生長(zhǎng)因子—1對(duì)阿爾茨海默病的影響機(jī)制研究進(jìn)展

[摘要] 為了研究具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用的IGF-1對(duì)阿爾茨海默?。ˋD）的影響，通過(guò)閱讀國(guó)內(nèi)外大量相關(guān)文獻(xiàn)，本文就IGF-1在Aβ代謝、tau蛋白磷酸化以及自身受體改變引起的傳導(dǎo)障礙、IGF-1基因多態(tài)性等方面進(jìn)行綜述，結(jié)果表明IGF-1對(duì)AD影響機(jī)制在空間和時(shí)間上的差異、AD進(jìn)展中IGF-1受體的動(dòng)態(tài)變化進(jìn)而對(duì)AD產(chǎn)生的影響機(jī)制以及IGF-1基因多態(tài)性等方面還值得進(jìn)一步的研究。

[關(guān)鍵詞] 胰島素樣生長(zhǎng)因子；阿爾茨海默?。籄β代謝； tau蛋白磷酸化

[中圖分類號(hào)] R749.16 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2013）10-0016-03

阿爾茨海默病（Alzheimer's disease， AD）是老年期癡呆最常見的類型，其發(fā)病率隨年齡逐年增高，流行病學(xué)調(diào)查顯示65歲以上老年人，年齡每增加5歲，其發(fā)病率將會(huì)增加1倍，85歲以上老年人中約20%～50%患有阿爾茨海默病，已成為嚴(yán)重危害人類健康的疾病之一，作為神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的IGF-1有可能成為神經(jīng)保護(hù)劑用于阿爾茨海默病的治療。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，IGF-1在AD發(fā)病機(jī)制中有著重要的作用。但一些實(shí)驗(yàn)結(jié)果卻恰恰相反[1]，暗示著IGF-1與AD的關(guān)系存在著時(shí)間和空間的差異。本文就IGF-1對(duì)AD的影響機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 IGF對(duì)Aβ代謝、tau蛋白磷酸化方面影響機(jī)制的研究進(jìn)展

AD是以老年斑、神經(jīng)纖維纏結(jié)和神經(jīng)元缺失為主要組織病理學(xué)特征的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，其病因和發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，目前認(rèn)為β淀粉樣蛋白（amyloid beta，Aβ）在腦組織沉積可能是AD發(fā)生、發(fā)展的中心環(huán)節(jié)，腦內(nèi)增減預(yù)示著病情的變化；高度磷酸化的tau蛋白組成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)是AD的另一個(gè)重要病理標(biāo)志。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)IGF-1在Aβ代謝和tau蛋白磷酸化方面發(fā)揮著很重要的作用。

1.1 影響Aβ代謝

Aβ是β和γ分泌酶對(duì)淀粉樣前體物質(zhì)剪切而成的。研究發(fā)現(xiàn)IGF-1在腦內(nèi)Aβ的生成、降解及清除等方面發(fā)揮著重要作用。Adlerz等[2]通過(guò)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)IGF-1通過(guò)刺激α分泌酶使Aβ生成減少[2]。Zhang等[3]采用PC12細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)IGF-1通過(guò)刺激α分泌酶從而使Aβ生成減少；并利用定量PCR和Western Blot方法分析結(jié)果示IGF-1的治療可以顯著降低β分泌酶（BACE-1）mRNA和蛋白的水平，從而減少Aβ生成，此過(guò)程與PI3K/Akt 和 MAPK/ERK1/2信號(hào)通路有關(guān)，該信號(hào)系統(tǒng)的紊亂參與AD病理的形成。Aβ的降解主要依靠胰島素降解酶（IDE），有研究[4，5]報(bào)道IGF-1和Aβ同為IDE的降解對(duì)象，IGF-1含量的增高可以競(jìng)爭(zhēng)消耗IDE從而使Aβ降解減少，從而激活脈絡(luò)叢上的轉(zhuǎn)運(yùn)體，將腦脊液中的Aβ轉(zhuǎn)運(yùn)至外周。Carro等[6]經(jīng)過(guò)深入的研究后發(fā)現(xiàn)IGF-1可以增加腦內(nèi)甲狀腺素轉(zhuǎn)運(yùn)素和白蛋白的含量，從而使Aβ從腦內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)至外周達(dá)到清除Aβ的作用。

但一些實(shí)驗(yàn)結(jié)果正好相反，Araki等采用人SH-SY5Y神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)IGF-1通過(guò)一種獨(dú)立的分泌酶機(jī)制促使Aβ的生成[1]。Cohen等[7]用小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)IGF-1信號(hào)降低可以促使Aβ由毒性較高的寡聚體結(jié)合成密度更大，相對(duì)分子質(zhì)量更高，但毒性更低的多聚纖維，從而延長(zhǎng)AD小鼠的壽命。由上可推測(cè)IGF-1對(duì)AD的影響機(jī)制可能存在著空間和時(shí)間的差異。

1.2 影響tau蛋白磷酸化

Hong等[8]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了GSK-3β參與了tau蛋白過(guò)度磷酸化，胰島素生長(zhǎng)因子或胰島素信號(hào)系統(tǒng)激活PI3K/PKB信號(hào)途徑后，能夠使GSK-3β磷酸化，降低酶活性，反之，該信號(hào)系統(tǒng)受損則可能間接增強(qiáng)GSK-3β的活性作用，從而導(dǎo)致tau蛋白過(guò)度磷酸化。Schubert等[9]利用胰島素受體底物IRS-2基因敲出鼠研究報(bào)道IGF-1信號(hào)紊亂使磷酸化tau蛋白增加。Wang等通過(guò)Aβ25-35蛋白誘導(dǎo)損傷的PC12細(xì)胞建立tau蛋白過(guò)度磷酸化細(xì)胞模型，進(jìn)行IGF-1干預(yù)發(fā)現(xiàn)IGF-1能抑制Aβ25-35誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞的凋亡和tau蛋白的磷酸化，這一作用機(jī)制是通過(guò)PI3K/Akt信號(hào)傳導(dǎo)途徑來(lái)實(shí)現(xiàn)的[10]。后Wang等[11]通過(guò)PC12細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，Aβ1-40主要通過(guò)激活GSK-3β使tau蛋白的磷酸化水平增高。IGF-1有抑制GSK-3β的活性，降低Aβ1-40所誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞tau蛋白過(guò)度磷酸化的作用?？梢奍GF-1可以通過(guò)一系列的信號(hào)傳導(dǎo)途徑抑制tau蛋白的磷酸化。

2 IGF-1的其他作用研究進(jìn)展

大量的研究也證實(shí)了IGF-1在其他方面對(duì)AD同樣產(chǎn)生了不可忽視的影響。

2.1 IGF-1受體和底物的改變

IGF-1使廣泛分布全身的IGF-1受體磷酸化進(jìn)而活化，激活胰島素受體底物（insulin receptor substrate，IRS）系列等一連串信號(hào)傳導(dǎo)發(fā)揮作用。因而IGF-1受體或底物的改變將使信號(hào)傳導(dǎo)障礙，不能發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)等作用，進(jìn)而引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的改變。曾有報(bào)道發(fā)現(xiàn)胰島素受體底物2缺陷小鼠中IGF-1信號(hào)傳導(dǎo)途徑被破壞，使腦tau蛋白磷酸化水平明顯增加[12]。但近年來(lái)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)IGF-1在內(nèi)的胰島素樣信號(hào)減低會(huì)延長(zhǎng)動(dòng)物壽命，降低死亡率及延遲成熟期[13]，同年Freude等用基因突變小鼠雜交實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)胰島素生長(zhǎng)因子1受體缺乏的小鼠能延長(zhǎng)壽命，延遲淀粉樣蛋白的積累，這說(shuō)明了受損的胰島素樣生長(zhǎng)因子1信號(hào)傳導(dǎo)能降低死亡率和延遲淀粉樣蛋白的堆積[14]。提示IGF-1受體下調(diào)很可能是AD患者機(jī)體減輕淀粉樣物質(zhì)堆積的負(fù)擔(dān)、延長(zhǎng)生命的一種保護(hù)補(bǔ)償現(xiàn)象。最近Liu等[15]用不同濃度的Aβ處理體外培養(yǎng)的原代海馬神經(jīng)細(xì)胞，實(shí)時(shí)定量PCR和Western印跡法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)小劑量Aβ時(shí)細(xì)胞出現(xiàn)的異常IGF-1受體高表達(dá)，可能是代償性升高，甚至是一種脫敏現(xiàn)象，但目前尚無(wú)證實(shí)。由上可知，對(duì)于IGF-1受體及底物改變對(duì)AD的影響存在爭(zhēng)議，這還有待進(jìn)一步明確。

2.2 調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)因子

近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)β淀粉樣蛋白對(duì)它周圍的突觸和神經(jīng)元具有毒性作用，可破壞突觸膜，最終引起細(xì)胞死亡，這可能與β淀粉樣蛋白通過(guò)一系列信號(hào)傳遞激活凋亡因子與抑制抗凋亡因子有關(guān)。Lafay-Chebassier等在Aβ處理的神經(jīng)母細(xì)胞瘤中發(fā)現(xiàn)Aβ可以激活p70S6K，使之磷酸化。磷酸化的p70S6K又激活Caspase-3，導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡。而IGF-1可以抑制p70S6k的激活和Caspase-3的活化，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞[16]。Liu等[17]用Aβ25-35誘導(dǎo)PC12細(xì)胞建立AD細(xì)胞模型發(fā)現(xiàn)Aβ25-35可以活化神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)NF-κB、減少 Bcl-2的表達(dá)，發(fā)生細(xì)胞凋亡。IGF-1可以抑制NF-κB激活，增加 Bcl-2的表達(dá)發(fā)揮抗凋亡作用，最終達(dá)到保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的目的。從而對(duì)IGF-1可能成為防止老年性癡呆癥的藥物提供了初步的理論依據(jù)。

2.3 調(diào)節(jié)炎癥因子

過(guò)度的炎癥反應(yīng)可能是腦退行性疾病的原因之一。Chesik等[18]發(fā)現(xiàn)IGF-1能通過(guò)β2腎上腺素能受體通路調(diào)節(jié)降低星形膠質(zhì)細(xì)胞中cAMP的水平，從而起到抗炎保護(hù)作用。

2.4 調(diào)節(jié)腦內(nèi)能量代謝及乙酰膽堿的生成

Lynch等[19]報(bào)道給予挪威小鼠側(cè)腦室注入IGF-1，發(fā)現(xiàn)其可以明顯提高前扣帶回、海馬齒狀回、運(yùn)動(dòng)感覺(jué)輔助區(qū)以及丘腦等處的糖代謝率，從而改善動(dòng)物的學(xué)習(xí)和記憶。IGF-1可明顯上調(diào)膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶基因的表達(dá)，激活乙酰輔酶A，催化生成乙酰膽堿，保護(hù)膽堿能神經(jīng)元，改善腦認(rèn)知功能[20]。

2.5 改變突觸電位及神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)

Nunez等[21]報(bào)道給小鼠頸動(dòng)脈注射IGF-1發(fā)現(xiàn)腦干部位的柱狀細(xì)胞去極化時(shí)程延長(zhǎng)；Xing等[22]發(fā)現(xiàn)IGF-1可以增加小鼠海馬神經(jīng)細(xì)胞自發(fā)性興奮性突觸后電流的頻率，但對(duì)微弱性興奮性突觸后電流和自發(fā)性抑制性突觸后電流的頻率無(wú)影響。NMDA受體亞單位受體R2b是空間學(xué)習(xí)和長(zhǎng)時(shí)程電位的基礎(chǔ)，Le Greves等[23]做動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，靜脈注射IGF-1的挪威小鼠海馬組織中興奮性NMDA受體亞單位受體R2b和NMDA受體亞單位受體R2a比例上升。

2.6 IGF-1基因多態(tài)性研究

近年來(lái)，Vargas等[24]報(bào)道了IGF-1基因多態(tài)性與AD發(fā)病率增高明顯相關(guān)，其研究對(duì)象為2352例西班牙人，研究發(fā)現(xiàn)rs972936GG基因型頻率在AD患者中較正常對(duì)照組更明顯，分別為63%和55%（odds ratio，1.3；95%CI：1.1-1.5；P = 0.007），而且此基因型增加了外周血IGF-1的含量。另外研究指出IGF-1 rs972936GG 基因型與AD發(fā)病率增高的相關(guān)性是獨(dú)立于載脂蛋白E基因型的。目前關(guān)于此方面的研究仍有限，還需要進(jìn)一步的探索。

3 展望

隨著全球老齡化社會(huì)的到來(lái)，AD已成為威脅人類健康和社會(huì)活動(dòng)的重要疾病。具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用的IGF-1在AD的發(fā)病機(jī)制中具有重要的作用，其延緩AD發(fā)展及降低死亡率的作用是明確的，這一觀點(diǎn)已被眾多學(xué)者所公認(rèn)；但由于在AD的病程進(jìn)展中，IGF-1對(duì)其影響機(jī)制可能存在著空間和時(shí)間上的差異，因而一些學(xué)者得出了不同的結(jié)論，所以這種空間和時(shí)間上的差異還值得進(jìn)一步研究。另外在AD進(jìn)展中，IGF-1受體的動(dòng)態(tài)變化及對(duì)AD的進(jìn)一步影響機(jī)制還有待明確，這對(duì)可能在AD治療上進(jìn)行受體干預(yù)具有重要的意義。最近，值得注意的是研究發(fā)現(xiàn)IGF-1 rs972936GG 基因型與AD發(fā)病率增高具有明顯相關(guān)性，我們認(rèn)為還需要在其他不同種族人群中進(jìn)一步驗(yàn)證，將對(duì)AD的預(yù)測(cè)和治療干預(yù)有一定的推動(dòng)作用。關(guān)注IGF-1對(duì)AD影響機(jī)制的研究進(jìn)展，可能為早期診斷、防治AD提供新的有效途徑。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Wataru Araki，Hideaki Kume，Akiko Oda，et al. IGF-1 promotes β-amyloid prod-uction by a secretase-independent mechanism[J]. Biochemical and Biophysical Research Communications，2009，380（1）：111-114.

[2] Adlerz L，Holback S，Multhaup G，et al. IGF-1-induced processing of the amyloid precursor protein family is mediated by different signaling pathways[J]. J Biol Chem，2007，282（14）：10203-10209.

[3] Zhang H，Gao Y，Dai Z，et al. IGF-1 reduces BACE-1 expression in PC12 cells via-activation of PI3-K/Akt and MAPK/ERK1/2 signaling pathways[J]. Neurochem Res，2011，36（1）：49-57.

[4] Gasparini L，Gouras GK，Wang R，et al. Stimulation of beta-amyloid precursor proteintrafficking by insulin reduces intraneuronal beta-amyloid and requires mitogen-activated protein kinase signaling[J]. J Neurosci，2001，21（8）：2561-2570.

[5] Carro E，Torres-Aleman I. The role of insulin-like growth factor I in the molecular and cellular mechanisms underlying the pathology of Alzheimer’s disease[J]. Eur J Pharmacol，2004，490（1-3）：127-133.

[6] Carro E，Trejo JL，Gomez-Isla T，et al. Serum insulin-like growth factor I regulatesbrain amyloid-beta levels[J]. Nat Med，2002，8（12）：1390-1397.

[7] Cohen E，Paulsson JF，Blinder P，et al. Reduced IGF-1 signaling delays age-associated proteotoxicity in mice[J]. Cell，2009，139（6）：1157-1169.

[8] Hong M，Lee VM. Insulin and insulin-like growth factor-1 regulate tau phosphorylation in cultured human neurons[J]. Journal of Biological Chemistry，1997，272（31）：19547-19553.

[9] Schubert M，Brazil DP，Burks DJ，et al. Insulin receptor substrate-2 deficiency impairs brain growth and promotes tau phosphorylation[J]. J Neurosci，2003，23（18）：7084-7092.

[10] Wang Pengjun，Zhang Yu，F(xiàn)eng Jiachun，et al. Study of the Protection and Mechanism of Insulin-like Growth Factor-1 in PC12 Cells Induced by Aβ 25-35[J]. Chinese Journal of Gerontology，2007， 27（4）：331-333.

[11] Wang Pengjun，Zhang Yu，Song Rongrong，et al. Study of the mechanism of attenuation of tau protein phosphorylation by insulin-like growth factor 1[J]. Chinese Journal of Geriatric Heart Brain and Vessel Diseases，2010，12（11）：1031-1034.

[12] Cheng CM，Tseng V，Wang J，et al. Tau is hyperphosphorylated in the insulin-like growth factor-1 1 brain[J]. Endocinology，2005， 146（12）：5086-5091.

[13] Ehud Cohen，Johan F， Paulsson，et al. Reduced IGF-1 signaling delays age-associated proteotoxicity in mice[J]. Cell，2010，140（5）：1-23.

[14] Susanna Freude，Moritz M. Hettich，et al. Neuronal IGF-1 resistance reduces Aβ accumulation and protects against premature death in a model of Alzheimer’s disease[J]. The FASEB Journal，2009，23（10）：3315-3324.

[15] Liu Xin，Zhang Yina，et al. Study of the correlation about IGF-I receptor and β-amyloid in Alzheimer’s disease[J]. Natl Med J China，2012，92（15）：1062-1065.

[16] Lafay-Chebassier C，Perault-Pochat MC，Page G，et al. The immunosuppressant rapamycin exacerbates neurotoxicity of Abeta peptide[J]. J Neurosci Res，2006，84（6）：1323-1334.

[17] Liu Chuan，Wang Pengjun. NF-κB，Bcl-2 mRNA and protein expression in PC12 cells are induced by Aβ25-35，and IGF-1 impacts on it[J]. Chin J Lab Diagn，2009，13（4）：450-452.

[18] Chesik D，Wilczak N，De Keyser J. IGF-1 regulates cAMP levels in astrocytes through a beta2-adrenergic receptor-dependant mechanism[J]. Int J Med Sci，2008，5（5）：240-243.

[19] Lynch CD，Lyons D，Khan A，et al. Insulin-like growth factor-1 selectively increases glucose utilization in brains of aged animals[J].Endocrinology，2001，142（1）：506-509.

[20] Shin EJ，Chae JS，Park SJ，et al. Growth hormone-release diet attenuates beta-amyloid（1-42）-induced cognitive impairment via stimulation of the insulin-like growth factor-1 receptor in mice[J]. J Pharmacol Sci，2009，109（1）：139-143.

[21] Nunez A，Carro E，Torres-Aleman I. Insulin-like growth factor 1 modifies electrophys-iological properties of rat brain stem neurons[J].J Neurophysiol，2003，89（6）：3008-3017.

[22] Xing C，Yin Y，He X，et al. Effects of insulin-like growth factor 1 on voltage-gated ion channels in cultured rat hippocampal neurons[J].Brain Res，2006，1072（1）：30-35.

[23] Le Greves M，Le Greves P，Nyberg F. Age-related effects of IGF-1 on the NMDA-，GH-and IGF-1 receptor mRNA transcripts in the rat hippocampus[J]. Brain Res Bull，2005，65（5）：369-374.

[24] Vargas T，Martinez-Garcia A，Antequera D，et al. IGF-1 gene variability is associated with an increased risk for AD[J]. Neurobiology of Aging，2011，32（3）：556.e3-556.e11.

（收稿日期：2013-03-04）