奧曲肽聯(lián)合埃索美拉唑?qū)Ω斡不车牢傅嘴o脈曲張破裂出血患者血漿內(nèi)毒素和一氧化氮水平的影響及療效觀察

[摘要] 目的 探討奧曲肽聯(lián)合埃索美拉唑?qū)Ω斡不车牢傅嘴o脈曲張破裂出血患者血漿內(nèi)毒素和一氧化氮（NO）水平的影響及療效觀察。方法 72例肝硬化食道胃底靜脈曲張破裂出血患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組，分別予以奧曲肽聯(lián)合埃索美拉唑和單純奧曲肽治療，連用7 d。 結(jié)果 治療7 d后，兩組血漿內(nèi)毒素和NO水平均明顯下降（P<0.05或P<0.01），且實(shí)驗(yàn)組下降值較對(duì)照組更明顯（P<0.05）。實(shí)驗(yàn)組治療后臨床療效明顯高于對(duì)照組（χ2 =5.67，P<0.05）。實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組治療期間不良反應(yīng)5例和3例，癥狀較輕，兩組比較無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2 =0.14，P>0.05）。結(jié)論 奧曲肽聯(lián)合埃索美拉唑治療肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血的療效確切，安全性較好，作用與降低血漿內(nèi)毒素和NO水平密切相關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 肝硬化；食道胃底靜脈曲張破裂出血；奧曲肽；埃索美拉唑

[中圖分類號(hào)] R575.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2013）29-0056-03

食管胃底靜脈曲張破裂出血是肝硬化常見的嚴(yán)重并發(fā)癥，大多患者起病較急，出血量較大，止血困難，是臨床常見的急危癥，如處理不及時(shí)常伴有失血性休克或肝性腦病，死亡率較高[1]。以往常采用三腔二囊管壓迫止血、垂體后葉素靜脈注射治療及內(nèi)鏡直視下套扎或注射硬化劑止血等進(jìn)行治療取得了較好的臨床療效，但部分患者效果欠理想。因此，選擇有效的治療方法及藥物顯得非常必要[2]。近年來研究發(fā)現(xiàn)血漿內(nèi)毒素和一氧化氮（NO）水平與肝硬化門靜脈高壓癥出血密切有關(guān)，在其發(fā)病機(jī)制中起極其重要的作用[3，4]。本研究對(duì)奧曲肽聯(lián)合埃索美拉唑治療肝硬化食道胃底靜脈曲張破裂出血患者血漿內(nèi)毒素和NO水平的影響、臨床療效及安全性進(jìn)行觀察，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1. 一般資料

選擇2010年1月～2012年10月在我院消化科住院治療的肝硬化食道胃底靜脈曲張破裂出血患者72例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2000年全國(guó)病毒性肝炎會(huì)議制定的診斷及治療依據(jù)[5]，并具有嘔血或黑便等典型的臨床癥狀。排除標(biāo)準(zhǔn)：消化性潰瘍、急性胃黏膜病變和胃癌等其他疾病所致出血。采用隨機(jī)數(shù)字表將患者分為實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組，每組36例。實(shí)驗(yàn)組中男21例，女15例；年齡39～78歲，平均（62.7±6.5）歲；Child-Pugh分級(jí)：B級(jí)23例，C級(jí)13例；估計(jì)出血量：<500 mL 15例，500～1 000 mL 17例，>1 000 mL 4例。病因類型：肝炎后肝硬化30例，酒精性肝硬化4例，血吸蟲性肝硬化1例，原發(fā)性膽汁性肝硬化1例。對(duì)照組中男20例，女16例；年齡41～76歲，平均（62.4±6.1）歲；Child-Pugh分級(jí)：B級(jí)21例，C級(jí)15例；估計(jì)出血量：<500 mL 13例，500～1 000 mL 18例，>1 000 mL 5例。病因類型：肝炎后肝硬化28例，酒精性肝硬化5例，血吸蟲性肝硬化2例，原發(fā)性膽汁性肝硬化1例。兩組患者的性別、年齡、Child-Pugh分級(jí)、估計(jì)出血量及病因類型等方面相匹配，比較無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），具有可比性。本研究方案均經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過，納入研究前所有患者均知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

兩組患者均予以禁食、補(bǔ)充血容量、輸血、保肝和預(yù)防感染等基礎(chǔ)治療。實(shí)驗(yàn)組患者在此基礎(chǔ)上予以奧曲肽針劑（瑞士諾華制藥公司，規(guī)格：0.1 mg/mL，批號(hào)：090927）0.1 mg加入生理鹽水20 mL緩慢靜脈注射，后以25 μg/h的速度維持靜脈滴注，持續(xù)至出血停止后48 h，并予以埃索美拉唑針（阿斯利康制藥公司，規(guī)格：40 mg/mL，批號(hào)091003）40 mg緩慢靜脈注射，每12 h一次，連用7d。對(duì)照組在此基礎(chǔ)上予以單純的奧曲肽治療，劑量、用法和療程同實(shí)驗(yàn)組。觀察兩組患者治療前后血漿內(nèi)毒素和NO水平的變化，并進(jìn)行臨床療效和不良反應(yīng)的觀察。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血漿內(nèi)毒素和NO水平的測(cè)定 取空腹靜脈血5～10 mL，靜置30～60 min待血液凝固，2 500 r/min 4°C分離10 min分離出上層血清，將血清后置于-70℃冰箱保存待檢。采用偶氮顯色法測(cè)定血漿內(nèi)毒素水平，采用硝酸還原法測(cè)定血漿NO水平，試劑盒分別由上海伊華臨床科技公司和南京建成生物工程研究所提供，嚴(yán)格按照試劑盒所附說明書進(jìn)行實(shí)驗(yàn)操作。

1.3.2 療效評(píng)定[6] 顯效：治療后24 h內(nèi)患者嘔血及便血等癥狀逐漸停止，血壓較治療前上升為正常范圍，脈搏≤90 次/min，血紅蛋白逐漸上升；有效：治療后48 h內(nèi)患者嘔血及便血等癥狀逐漸停止，血壓較治療前上升為正常范圍，脈搏≤90 次/min，血紅蛋白逐漸上升；無效：治療后48 h患者臨床癥狀體征、血壓、脈搏和血紅蛋白仍未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。定義臨床總有效率為顯效率和有效率之和。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS17.0 for Windows統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)資料t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血漿內(nèi)毒素和NO水平變化

兩組患者治療前血漿內(nèi)毒素和NO水平比較差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療7 d后，兩組患者血漿內(nèi)毒素和NO水平均較前明顯下降（t=3.16、2.89、2.31、2.43，P<0.05或P<0.01），且實(shí)驗(yàn)組下降值較對(duì)照組幅度更明顯（t=2.45、2.23，P<0.05）。見表1。

2.2 兩組患者治療后臨床療效比較

實(shí)驗(yàn)組治療后的臨床療效明顯高于對(duì)照組，具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2 =5.67，P<0.05）。見表2。

2.3 兩組患者治療后不良反應(yīng)的發(fā)生率比較

實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組治療期間不良反應(yīng)5例和3例，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐，心悸和皮疹，癥狀均較輕，經(jīng)對(duì)癥處理后均好轉(zhuǎn)，兩組患者治療期間未發(fā)生嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)。兩組患者不良反應(yīng)的發(fā)生率比較無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2 =0.14，P>0.05）。

3 討論

肝硬化門靜脈高壓時(shí)食管胃底靜脈曲張的發(fā)生率為25%～45%，約有1/3患者食管胃底靜脈曲張會(huì)發(fā)生破裂出血，多發(fā)生于中年男性，其中大多患者發(fā)病前無明顯不適癥狀，有些患者嘔血前有腹脹感。其中40%～50%表現(xiàn)為大出血，大多患者嘔血量較多，多呈鮮紅，可迅速出現(xiàn)失血性休克，是常見的兇險(xiǎn)急癥，病死率高達(dá)30%。迅速控制肝硬化食管曲張靜脈破裂出血是減少肝硬化食管胃底靜脈曲張患者病死率的關(guān)鍵[7，8]。但肝硬化食管曲張靜脈破裂出血的發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，至今國(guó)內(nèi)外尚未完全研究清楚，近年來研究發(fā)現(xiàn)血漿內(nèi)毒素和NO水平與肝硬化門靜脈高壓癥出血存在相關(guān)性[9]。NO是體內(nèi)重要的血管活性因子，具有強(qiáng)烈的血管舒張作用，增加血流量，造成高動(dòng)力循環(huán)，增加血管張力，尤其是加重了門脈系統(tǒng)的血管張力，經(jīng)過長(zhǎng)期的病理生理改變和解剖學(xué)變化，最終引起食管靜脈曲張出血[10]。腸源性內(nèi)毒素是肝硬化內(nèi)毒素血癥的重要來源。肝硬化出血后若感染與內(nèi)毒素血癥不及時(shí)控制可進(jìn)一步加重腸道細(xì)菌過度生長(zhǎng)及高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)，導(dǎo)致出血更加難以控制[11]。因此，通過調(diào)節(jié)內(nèi)毒素和NO水平可作為改善肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血患者血液動(dòng)力學(xué)紊亂的一種有效手段[12]。

傳統(tǒng)治療肝硬化并食管胃底靜脈曲張出血的方法較多，以往常采用三腔二囊管壓迫止血、垂體后葉素靜脈注射治療及內(nèi)鏡直視下套扎或注射硬化劑止血治療肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血取得了較好的臨床療效，但部分患者效果欠理想[13，14]。三腔二囊管壓迫止血肝硬化并食管胃底靜脈曲張出血效果肯定，但缺點(diǎn)是患者痛苦大，放氣后再出血的機(jī)率較高及壓迫部位易發(fā)生潰瘍、穿孔等并發(fā)癥，限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用[15]。垂體后葉素靜脈注射加滴注治療肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血通過收縮內(nèi)臟靜脈，降低門脈壓力而止血， 止血成功率為50%～70%，但停藥后復(fù)發(fā)率較高，同時(shí)該藥的全身性收縮血管作用常引起嚴(yán)重的心臟血管并發(fā)癥[16]。近年來，內(nèi)鏡直視下注射硬化劑，套扎及噴灑藥物已成為治療的肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血首選方法，但其技術(shù)要求高，基層醫(yī)院開展較困難，限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用[17]。因此，選擇一種安全有效的治療肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血的方法顯得尤為重要。

奧曲肽是一種人工合成的生長(zhǎng)抑素類似物，具有天然生長(zhǎng)抑素的類似的生理作用，但比天然的生長(zhǎng)抑素施他寧半衰期長(zhǎng)，可選擇性作用于內(nèi)臟血管使其收縮，減少消化道血流量，從而降低門靜脈壓力，減少和預(yù)防食管胃底曲張靜脈的出血；同時(shí)奧曲肽抑制胃泌素的釋放，減少胃液的分泌，加強(qiáng)對(duì)胃黏膜的保護(hù)作用，提高胃黏膜抵抗力，防止血痂融化再出血，有助于食管胃底靜脈出血的治療[18，19]。埃索美拉唑是一種新型質(zhì)子泵抑制劑，通過與胃壁細(xì)胞上H+- K+-ATP酶特異性結(jié)合，減少胃酸的分泌，保護(hù)胃及食管黏膜，提高胃及食管粘膜屏障功能，使胃及食管黏膜得以恢復(fù)，避免凝血塊被溶解導(dǎo)致再出血，起到持久止血的作用[20，21]。朱娜等[22]研究發(fā)現(xiàn)生長(zhǎng)抑素聯(lián)用埃索美拉唑治療肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血具有協(xié)同增效作用，不良反應(yīng)輕，安全性較好。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療7 d后，實(shí)驗(yàn)組患者血漿內(nèi)毒素和NO水平下降值較對(duì)照組幅度更明顯，且實(shí)驗(yàn)組治療后臨床療效明顯高于對(duì)照組，兩組治療期間無嚴(yán)重不良反應(yīng)，表明奧曲肽聯(lián)合埃索美拉唑治療肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血的療效明顯優(yōu)于單純的奧曲肽治療，不良反應(yīng)輕，安全性較好，作用機(jī)制與降低血漿內(nèi)毒素和NO水平，改善患者血液動(dòng)力學(xué)紊亂密切相關(guān)。

總之，奧曲肽聯(lián)合埃索美拉唑治療肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血的療效確切，安全性較好，作用機(jī)制與降低血漿內(nèi)毒素和NO水平，改善患者血液動(dòng)力學(xué)紊亂密切相關(guān)，具有臨床推廣應(yīng)用價(jià)值。

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（收稿日期：2013-06-21）