妊娠期及哺乳期合理用藥

[摘要] 目的 探討妊娠期及哺乳期合理用藥的新進(jìn)展。 方法 通過(guò)研究妊娠期及哺乳期常用藥物的作用機(jī)制及毒副作用，根據(jù)美國(guó)FDA藥物分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，將妊娠及哺乳期常用藥物進(jìn)行分類。 結(jié)果 根據(jù)對(duì)妊娠及哺乳期常用藥物的FDA分類，系統(tǒng)地掌握藥物對(duì)孕產(chǎn)婦及胎兒、新生兒的影響，以便更合理地指導(dǎo)臨床用藥。結(jié)論 醫(yī)生應(yīng)嚴(yán)格按照妊娠及哺乳期常用藥物FDA分類及用藥原則，確切地把握和評(píng)估母體藥物治療對(duì)胎兒及新生兒的影響，以確保妊娠及哺乳期用藥安全。

[關(guān)鍵詞] 妊娠期；哺乳期；合理用藥

[中圖分類號(hào)] R969.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2013）29-0020-03

妊娠期胎兒處于發(fā)育過(guò)程，各器官發(fā)育未完善，如用藥不當(dāng)，對(duì)孕婦、胎兒、新生兒可能產(chǎn)生不良影響，應(yīng)盡量減少藥物應(yīng)用。但婦女在妊娠和哺乳期常需接受藥物治療。世界衛(wèi)生組織（WHO）調(diào)查顯示，約86%的孕婦接受過(guò)藥物治療，每位孕婦平均接受2～9種處方藥，其中抗菌藥物占40%，這可能與孕產(chǎn)婦抵抗力下降易導(dǎo)致各種感染有關(guān)[1]。在新生兒出生缺陷中，2%～3%是由于藥物引起，還有一半以上原因不明的出生缺陷兒，可能與藥物和疾病的相互作用有關(guān)。目前臨床對(duì)孕期及哺乳期患各種疾病需要藥物治療時(shí)，一方面，顧慮用藥，以致病情加重。另一方面，藥物選擇不合理，造成對(duì)胎兒及新生兒的不良影響；妊娠和哺乳期的婦女在接受藥物治療時(shí)，不僅要考慮特定時(shí)期的生理變化對(duì)藥物代謝的影響，而且更要重視藥物對(duì)胎兒和新生兒的致畸性和毒副反應(yīng)。為保證孕期用藥的合理性，醫(yī)生把握和更好評(píng)估母體藥物治療對(duì)胎兒及新生兒的影響，顯得十分重要。

1美國(guó)FDA關(guān)于藥物在孕期的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

美國(guó)FDA于1979年根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)及對(duì)胎兒的不良影響，將藥物分為A、B、C、D、X 五類。A類：在有人類對(duì)照組的研究中，證明對(duì)胎兒無(wú)危害，包括多種維生素，但不包括大劑量維生素制劑。B類：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證明對(duì)胎兒無(wú)危害，但尚無(wú)在人類的研究或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明有不良作用，但在人類研究無(wú)危險(xiǎn)性。C類：尚無(wú)很好的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或人類的研究，或者動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)胎兒有副反應(yīng)，但缺乏恰當(dāng)?shù)脑袐D對(duì)照研究。D類：已有證據(jù)證明對(duì)胎兒有危害、但在孕期應(yīng)權(quán)衡利弊，在利大于弊時(shí)，慎重使用。X類：已證明對(duì)胎兒有致畸作用，危險(xiǎn)明顯大于任何益處，該類藥物禁用于已妊娠或?qū)⑷焉锏膵D女[2]。妊娠12周左右是藥物的致畸期，在妊娠12周之前，以不用C、D、X級(jí)藥物為好[3] 。

2妊娠期及哺乳期常用藥物

2.1抗菌藥物

抗菌藥物是指具有殺菌或抑菌活性、主要供全身應(yīng)用的各種抗生素如磺胺類、喹諾酮類等的化學(xué)藥物。至今尚無(wú)A類抗菌藥物，妊娠和哺乳期推薦使用B類抗菌藥物，慎用C類藥物，不用D類和X類藥物[2]。

2.1.1 青霉素類 在FDA分類中屬B類，毒性小，安全性較高，是孕婦及哺乳期最安全的抗感染藥物。常用者為青霉素G、氨芐西林、哌拉西林、美洛西林等。哌拉西林、美洛西林上市時(shí)間短，不推薦作為孕期首選[5]

2.1.2 頭孢菌素類 在FDA分類中屬B類，可通過(guò)胎盤，安全性較高，亦為孕產(chǎn)婦常用的抗生素。常用者為第一代頭孢菌素：頭孢拉定、頭孢氨芐、頭孢唑啉；第二代頭孢菌素：頭孢呋辛、頭孢克肟；第三代頭孢菌素：頭孢噻肟鈉、頭孢曲松鈉、頭孢哌酮鈉等。

2.1.3 氨基糖甙類 在FDA分類中屬D類或C類。藥物易通過(guò)胎盤，對(duì)胎兒及新生兒第八對(duì)腦神經(jīng)和腎臟都有損害[2] ，孕期及哺乳期禁用。如鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素。目前僅壯觀霉素在FDA分類中屬B類。

2.1.4 大環(huán)內(nèi)脂類 在FDA分類中多為B類，不易通過(guò)胎盤，無(wú)致畸作用，對(duì)胎兒和新生兒影響小。如紅霉素、羅紅霉素和阿奇霉素：孕期可用于青霉素過(guò)敏和衣原體、支原體感染者。哺乳期可用紅霉素，因?yàn)榧t霉素是堿性藥物易于在乳汁中排泄[5]，其他慎用。克拉霉素、螺旋霉素屬C類。

2.1.5 四環(huán)素類 在FDA分類中多為D類，包括四環(huán)素、土霉素、強(qiáng)力霉素、美滿霉素。

熒光物質(zhì)可沉積于牙釉質(zhì)及骨骼，影響胎兒及新生兒牙釉質(zhì)及骨骼發(fā)育，導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩。易通過(guò)胎盤和進(jìn)入乳汁，為致畸藥，孕期及哺乳期禁用。

2.1.6 酰胺醇類 在FDA分類中多為C類，如氯霉素：可通過(guò)胎盤、血、乳屏障，乳汁中含量高。對(duì)骨髓有抑制作用，用于早產(chǎn)兒可引起“灰嬰綜合征”[2]，孕期和哺乳期禁用。

2.1.7 喹諾酮類 在FDA分類中多為C類，如吡哌酸、氟哌酸、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、司帕沙星等。對(duì)骨和軟骨有很強(qiáng)親和力，可引起動(dòng)物不可逆的關(guān)節(jié)病或影響胎兒軟骨發(fā)育[8]，孕期及哺乳期禁用。

2.1.8 磺胺類 在FDA分類中多為C類，易通過(guò)胎盤，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有致畸作用，人類尚無(wú)報(bào)道。孕晚期應(yīng)用可使新生兒血小板減少、溶血性貧血。還可競(jìng)爭(zhēng)性抑制膽紅素與白蛋白的結(jié)合，引起新生兒高膽紅素血癥。孕期慎用，分娩前及哺乳期禁用。

2.1.9 硝基咪唑類 甲硝唑：FDA分類為B類藥，孕期可用，孕晚期局部用藥為主。替硝唑?yàn)镃類藥，孕期慎用。奧硝唑孕期慎用。甲硝唑和替硝唑在乳汁中含量較多， 長(zhǎng)期應(yīng)用可引起新生兒血液障礙、惡心、嘔吐并可致癌，哺乳期慎用。

2.1.10 其他抗生素 林可霉素、克林霉素、磷霉素：FDA分類屬B類，孕期可使用。萬(wàn)古霉素屬C類，孕期慎用。

2.1.11 抗真菌藥 克霉唑、制霉菌素：在FDA分類中屬B類，孕期可用。咪康唑：在FDA中屬C類，孕期慎用?？诜姆颠颍涸贔DA中屬C類，妊娠和哺乳期不用。

2.2抗病毒類藥物

病毒唑（三氮唑核苷）：在FDA分類中屬X類，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)有致畸和殺胚胎作用，孕期禁用。無(wú)環(huán)鳥苷（阿昔洛偉）：為B類藥，可抑制DNA的合成，孕期用于皰疹病毒感染。更昔洛偉：為C類，慎用。干擾素：既往認(rèn)為孕期禁用，近年認(rèn)為孕期使用無(wú)明顯致畸作用。

2.3 抗結(jié)核藥

迄今已明確肯定與胎兒畸形無(wú)關(guān)的抗結(jié)核藥有異煙肼、乙胺丁醇和吡嗪酰胺[6]。異煙肼（INH）：FDA分類中屬C類，為妊娠期結(jié)核病患者廣泛使用的藥物，雖能通過(guò)胎盤屏障，但其毒性小，無(wú)致畸作用，可用于孕婦；但乙硫異煙肼：FDA屬X類，孕期禁用。乙胺丁醇（EMB）：FDA分類中屬B類，對(duì)人類無(wú)致畸作用，妊娠合并結(jié)核病最常用的藥物之一。利福平：FDA分類中屬C類，具有肝臟毒性，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)可致胎兒脊柱裂和腭裂，孕期禁用，但乳汁中藥物濃度低，哺乳期可用。

2.4 鎮(zhèn)靜、催眠及抗抑郁藥

地西泮（安定）：FDA分類中屬D類，由于胎兒排泄功能較差，安定及其代謝產(chǎn)物積聚，可引起胎心率減慢、新生兒高膽紅素血癥、肌張力降低等，孕期及哺乳期應(yīng)慎用。巴比妥類：FDA屬D類，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有致畸性，孕婦長(zhǎng)期大量應(yīng)用可出現(xiàn)胎兒四肢畸形、肝腦缺如[3]，胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩，新生兒藥物撤退綜合征，孕期慎用。哌替啶：FDA屬B/D 類，對(duì)呼吸抑制作用輕?？咕癫∷幝缺海篎DA屬C類，對(duì)胎兒無(wú)影響，可與哌替啶合用。抗抑郁藥：FDA分類多為C＼D類藥，早孕期用藥可能致畸，另可引起體位性低血壓，減少子宮的血流灌注。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑：FDA屬B＼C類藥，為孕期抑郁癥患者的首選藥?？挂钟艏翱咕癫∷幨欠駥?duì)乳兒產(chǎn)生影響尚不明，不宜應(yīng)用。

2.5 解熱鎮(zhèn)痛藥

阿司匹林：FDA分類為C＼D級(jí)，可通過(guò)胎盤及排泌入乳汁，高劑量可能與增高產(chǎn)期死亡率、宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩和致畸等有關(guān)（D類），動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，在妊娠前3個(gè)月應(yīng)用可致畸胎[7]，孕晚期應(yīng)用影響孕婦凝血功能并可致羊水過(guò)少、胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管過(guò)早關(guān)閉，現(xiàn)認(rèn)為孕期小劑量應(yīng)用是安全的（C類），哺乳期應(yīng)謹(jǐn)慎使用。撲熱息痛：屬B類，相對(duì)安全。消炎痛、布洛芬：不致畸，但可引起胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管收縮致胎兒肺動(dòng)脈高壓及羊水過(guò)少，消炎痛還可引起胎兒腦室內(nèi)出血，肺支氣管發(fā)育不良及壞死性小腸結(jié)腸炎，孕早中期為B類，孕晚期為D類，哺乳期可用。嗎啡及杜冷?。篎DA分為C級(jí)，長(zhǎng)期大量使用時(shí)為D級(jí)，不增加致畸率，但能迅速透過(guò)胎盤屏障使胎兒成癮，產(chǎn)時(shí)應(yīng)用可引起新生兒呼吸抑制，應(yīng)在用藥4h后結(jié)束分娩。

2.6降壓藥

硫酸鎂：安全，對(duì)胎兒無(wú)致畸作用，分娩前大量應(yīng)用，可致新生兒肌張力低下，嗜睡及呼吸抑制。硝苯地平（心痛定）：屬C類藥，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有致畸作用，孕早期慎用，本品不降低子宮胎盤的血流灌注，舌下含化可引起孕婦嚴(yán)重低血壓和胎兒抑制，孕中晚期妊娠期高血壓和先兆子癇可首選，一般不降低子宮-胎盤的灌注[8]。拉貝洛爾：屬C類藥，無(wú)胎兒致畸作用，口服不減少子宮-胎盤血流灌注，有利于胎兒生長(zhǎng)發(fā)育[8]。但靜脈注射可致胎盤血流減少。酚妥拉明：為C類藥，孕期可用，尤其適用于妊高征合并左心衰竭者。硝普鈉：為C類藥，可通過(guò)胎盤，用量過(guò)大可引起胎兒氫化物中毒及顱內(nèi)壓增高，還可影響胎盤血流量而危及胎兒。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑：為高度可疑致畸藥，可引起胎兒腎臟畸形，腎毒性及新生兒無(wú)尿，孕期禁用。利血平：可通過(guò)胎盤，產(chǎn)前應(yīng)用可致新生兒肌張力降低及鼻塞，產(chǎn)前不宜應(yīng)用。心得安：孕期長(zhǎng)期應(yīng)用可引起胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、新生兒呼吸抑制、心動(dòng)過(guò)緩和低血糖，應(yīng)慎用。甲基多巴：屬B類藥，對(duì)胎兒無(wú)嚴(yán)重不良影響。

2.7利尿藥

呋塞米（速尿）：FDA屬C類，無(wú)致畸作用，可使母血流量減少，影響胎盤灌注，長(zhǎng)期應(yīng)用可致胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩或電解質(zhì)紊亂。氫氯噻嗪：為C類藥，長(zhǎng)期應(yīng)用可致電解質(zhì)紊亂，近分娩用可致新生兒黃疸、血小板減少、溶血性貧血。甘露醇：為C類藥，短期用對(duì)母兒無(wú)明顯影響。

2.8 抗甲狀腺藥及碘制劑

丙基硫氧嘧啶（PTU）：為D類藥，可通過(guò)胎盤，為孕期甲亢首選藥，乳汁內(nèi)濃度低，哺乳期可用。甲硫氧嘧啶：為D類藥，易通過(guò)胎盤，孕期慎用。他巴唑：為D類藥，易通過(guò)胎盤，可致胎兒畸形。碘制劑：可通過(guò)胎盤，長(zhǎng)期應(yīng)用可致胎兒甲狀腺功能低下，禁用。甲狀腺素及左甲狀腺素：為A類藥，不通過(guò)胎盤，對(duì)胎兒無(wú)影響。左旋甲狀腺素：難以進(jìn)入乳汁，哺乳期可用。

2.9 維生素類藥物

孕期葉酸和維生素B6的需求增加50%，維生素A的需求增加60%，維生素C、維生素PP、維生素B2和B12的需要增加30%[13]。維生素A：建議孕婦每日攝入5 kU左右，過(guò)量可導(dǎo)致流產(chǎn)、胎兒發(fā)育異常和出生缺陷。維生素B：維生素B族對(duì)唇腭裂的發(fā)生有預(yù)防作用，但不能過(guò)量長(zhǎng)期服用。維生素C：建議孕婦每日額外補(bǔ)充不超過(guò)100 mg，大劑量不利于生殖細(xì)胞發(fā)育。維生素D：孕婦缺乏維生素D可致胎兒骨質(zhì)發(fā)育不全、出生后佝僂病等。補(bǔ)充大劑量維生素D對(duì)后代發(fā)育無(wú)影響，可降低子代幼年期哮喘的發(fā)病危險(xiǎn)。葉酸：在妊娠前3個(gè)月和妊娠早期每日補(bǔ)充0.4 mg葉酸，可有效預(yù)防大部分的神經(jīng)管畸形的發(fā)生。復(fù)合維生素：孕婦服用包括葉酸在內(nèi)的復(fù)合維生素可以降低神經(jīng)管缺陷、心血管畸形、肢體缺陷、唇腭裂、泌尿道畸形及先天性腦積水等畸形的發(fā)生[9]。Czeize發(fā)現(xiàn)[10]，0.4～0.8 mg的復(fù)合維生素在減少神經(jīng)管畸形的發(fā)生更為有效。

2.10 激素類藥物

腎上腺皮質(zhì)激素：在妊娠14周內(nèi)大劑量應(yīng)用可引起胎兒顎裂 、死產(chǎn)和早產(chǎn)，孕婦可選用B類藥潑尼松、潑尼松龍，地塞米松被列為C類。性激素類藥物：妊娠期雄性激素和女性激素均應(yīng)不用，因可引起女嬰男性化、男嬰女性化；孕早期用乙烯雌酚可致女孩青春期后的陰道腺癌、透明細(xì)胞癌的發(fā)生[11]；孕激素：黃體酮為D類藥，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有致畸作用，人類未發(fā)現(xiàn)；安宮黃體酮及炔諾酮均為D類，為人工合成的孕激素，有弱致畸作用，孕期避免應(yīng)用；對(duì)于流產(chǎn)補(bǔ)充孕酮者，應(yīng)用天然孕激素黃體酮，不宜大劑量、長(zhǎng)時(shí)間使用?？诜茉兴帲河袌?bào)道可使胎兒染色體畸變及胎兒致畸。米非司酮：催經(jīng)止孕失敗后，若胚胎繼續(xù)發(fā)育有致畸報(bào)道，服藥失敗者應(yīng)終止妊娠。毓婷：TERIS報(bào)道了幾百例使用毓婷后懷孕的患者，未見(jiàn)胎兒畸形發(fā)生率增加。

2.11抗凝藥物

低分子肝素：不易通過(guò)胎盤，對(duì)胎兒幾乎無(wú)影響，孕期可用，終止妊娠前24 h停止使用。華法令：為D類，可致畸，可通過(guò)胎盤，早孕期應(yīng)用約15%～25%致畸，孕中晚期應(yīng)用可致胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩及凝血機(jī)制異常。華法令具有較高的血漿蛋白結(jié)合率，因此較少進(jìn)入乳汁[12]。華法令、低分子肝素在哺乳期應(yīng)用安全。

2.12 降糖藥物

胰島素：分子量大，不易通過(guò)胎盤，對(duì)胎兒影響小，孕期首選?？诜堤撬帲嚎赏ㄟ^(guò)胎盤，抑制胎兒的胰島功能，致新生兒低血糖，孕婦禁用。格列苯脲既不代謝亦不被胎盤分解，孕期使用格列苯脲對(duì)胎兒較為安全[13] 。甲苯磺丁脲：為C/D類，有致畸作用。苯乙雙胍：為D類，可使新生兒黃疸加重。

2.13 預(yù)防接種藥物

孕婦及接種后3個(gè)月內(nèi)可能妊娠的婦女不應(yīng)接種活病毒疫苗和活菌苗。乙型肝炎滅活疫苗：為C類，現(xiàn)多為基因重組的乙肝表面抗原亞單位成分，無(wú)活性，安全、高效，孕期可用。甲肝滅活疫苗：為C類，對(duì)胎兒安全性研究未見(jiàn)報(bào)道?？袢∫呙纾簽镃類，現(xiàn)常用的狂犬病疫苗均為滅活疫苗，妊娠期對(duì)于接觸后的預(yù)防接種不是禁忌。風(fēng)疹病毒疫苗：為C類活疫苗，孕期及孕前3個(gè)月應(yīng)避免接種，但對(duì)于接種本疫苗后3個(gè)月內(nèi)妊娠者，非常規(guī)終止妊娠，在對(duì)患者詳細(xì)解釋及在孕婦自愿的情況下可繼續(xù)觀察。如果孕期有下列傳染病風(fēng)險(xiǎn)者，可以使用霍亂、甲肝、乙肝、麻疹、腮腺炎、流感、鼠疫、脊髓灰質(zhì)炎、狂犬病、破傷風(fēng)、白喉、傷寒、水痘和黃熱病的疫苗。

2.14 胃腸道用藥

FDA分類多為B類，可通過(guò)胎盤屏障，排泌進(jìn)入乳汁，但在胎盤不代謝，孕期可用。西咪替丁：在乳汁及新生兒體內(nèi)可積蓄，哺乳期母體可服用。雷尼替?。嚎捎糜诓溉槠趮D女。法莫替?。嚎扇〈鬟涮娑∨c雷尼替丁用于哺乳期婦女。

2.15 其他

抗過(guò)敏藥：撲爾敏為 B類，孕期可用。止咳平喘藥：氨茶堿為C類，應(yīng)注意劑量和用藥時(shí)間。β擬交感藥：如特布他林，為B類，相對(duì)安全。哮喘急性發(fā)作時(shí)，可皮下注射腎上腺素，但要及時(shí)停藥，不可長(zhǎng)期應(yīng)用。中藥：毒性大、藥性猛的中藥應(yīng)禁用，抗菌中草藥孕期及哺乳期可用。

3妊娠期用藥原則

單藥有效的避免聯(lián)合用藥；有療效肯定的老藥避免用尚難確定對(duì)胎兒有無(wú)不良影響的新藥；嚴(yán)格掌握用藥劑量，及時(shí)停藥；小劑量有效的應(yīng)避免用大劑量；孕早期避免使用C類、D類藥物；若病情需要使用肯定對(duì)胎兒有危害的藥物，要權(quán)衡利弊，必要時(shí)需考慮終止妊娠。

4 哺乳期用藥原則

掌握適應(yīng)證，盡可能選擇已明確對(duì)乳兒較安全的藥物；用藥時(shí)間可選在哺乳剛結(jié)束，距下次哺乳最好間隔4 h以上；對(duì)于必須使用對(duì)乳兒影響不明確的藥物時(shí)，最好暫停哺乳；藥物應(yīng)用劑量較大或時(shí)間較長(zhǎng)時(shí)，最好能監(jiān)測(cè)乳兒血藥濃度，調(diào)整用藥和哺乳的間隔時(shí)間。

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（收稿日期：2013-07-01）