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    效應面法優(yōu)化活血消癭片中揮發(fā)油的包合工藝

    2013-12-23 05:35:08胡俊杰肖伊王桂紅鄭國華湖北中醫(yī)藥大學湖北武漢430065孝感市孝南區(qū)食品藥品監(jiān)督管理局湖北孝感43000
    中國醫(yī)院藥學雜志 2013年7期
    關(guān)鍵詞:面法環(huán)糊精水溶液

    胡俊杰,肖伊,王桂紅,鄭國華 (.湖北中醫(yī)藥大學,湖北 武漢430065;.孝感市孝南區(qū)食品藥品監(jiān)督管理局,湖北孝感43000)

    活血消癭片是根據(jù)湖北中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院陳如泉教授的臨床經(jīng)驗方,自主研發(fā)而成的中藥復方制劑,具有活血通絡、消癭化結(jié)之功效,臨床上主要用于治療結(jié)節(jié)性甲狀腺腫[1]。處方由桃仁、莪術(shù)、柴胡等8味中藥組成,其中,莪術(shù)、柴胡均含有揮發(fā)油,且是主要活性成分[2-4]。為將該制劑開發(fā)成現(xiàn)代中成藥,減少揮發(fā)油損失,增加其在制劑生產(chǎn)和貯存過程中的穩(wěn)定性,保證藥效,本研究利用β-環(huán)糊精對揮發(fā)油進行包合。

    目前,國內(nèi)數(shù)理統(tǒng)計往往采用正交設計或均勻設計[5],尋求最佳的因素水平組合,但不能在給出的整個區(qū)域上找到因素和響應值之間的一個明確的函數(shù)表達式,從而無法找到整個區(qū)域上的因素的最佳組合和響應的最優(yōu)值。Box-Behnken效應面法是統(tǒng)計設計試驗技術(shù)的合成,利用Box-Behnken 的試驗設計并通過試驗得到一定數(shù)據(jù),采用多元二次方程來擬合因素和效應值之間的函數(shù)關(guān)系,通過對回歸方程的分析來尋求最優(yōu)工藝參數(shù),解決多變量問題的一種統(tǒng)計方法[6]。本實驗采用采用單因素試驗結(jié)合Box-Behnken效應面法優(yōu)選活血消癭片中揮發(fā)油的最佳包合工藝條件。

    1 材料

    Mettler-Toledo AG285 型 分 析 天 平(Mettler-ToledoGmbH,Laboratory & Weighing Technologies,Switzerland);無水乙醇為分析純,水為自制重蒸水;β-環(huán)糊精(國藥集團化學試劑有限公司,批號F20100614);揮發(fā)油提取制備工藝:按處方比例取莪術(shù)、柴胡兩味藥材,補足其1倍吸水量后,加入8倍量的水浸泡3h,運用中國藥典2010年版一部附錄XD 方法提取揮發(fā)油6h,用無水乙醇萃取,取乙醇層用無水硫酸鈉干燥過夜,濾去無水硫酸鈉,揮去乙醇,得揮發(fā)油備用。處方中各藥材購自湖北天濟中藥飲片有限公司,經(jīng)湖北中醫(yī)藥大學生藥教研室陳科力教授鑒定均為正品。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 評價指標 篩選指標:包合率。

    揮發(fā)油的包合率=包合物中實際含油量(mL)/[揮發(fā)油投入量(mL)×空白回收率]×100%

    揮發(fā)油空白回收率=收集揮發(fā)油的量/加入揮發(fā)油的量×100%

    揮發(fā)油空白回收率測定:精密量取揮發(fā)油1.0 mL置于500mL圓底燒瓶中,加入純化水250mL,按中國藥典2010年版一部附錄揮發(fā)油測定法甲法[5]測定揮發(fā)油量,經(jīng)3次測定,計算空白回收率為95%。

    2.2 包合方法的選擇[8]通過預試驗和結(jié)合文獻,本實驗主要對飽和水溶液法和超聲法進行比較研究。

    2.2.1 飽和水溶液法 取1mL揮發(fā)油,用4mL無水乙醇溶解。稱取6gβ-環(huán)糊精,置150mL具塞錐形瓶中,加100mL的純化水,水浴加熱使溶解,自然冷卻至50℃,置控溫磁力攪拌器上邊攪拌邊滴加揮發(fā)油乙醇溶液,加塞繼續(xù)攪拌1h,平行操作3次。

    2.2.2 超聲法 取1mL 揮發(fā)油,用4mL 無水乙醇溶解。稱取6gβ-環(huán)糊精,置150mL具塞錐形瓶中,加100mL的純化水,水浴加熱使溶解,自然冷卻至50 ℃,置50kHz超聲清洗儀中邊超聲邊滴加揮發(fā)油乙醇溶液,加塞繼續(xù)超聲1h,平行操作3次。

    2.2.3 包合物的制備及揮發(fā)油的測定 分別將上述2種方法制得的包合物溶液置冰箱中,冷藏12h,抽濾,少量水洗,抽至近干,再無水乙醇洗滌至無揮發(fā)油氣味,干燥,即得β-環(huán)糊精 包合物。將制得的包合物置于500 mL 圓底燒瓶中,加入純化水250 mL,測定揮發(fā)油量。

    2.2.4 包合方法的選擇試驗結(jié)果 采用超聲法和飽和水溶液法包合工藝所得的揮發(fā)油平均包合率分別為57.05%和63.16%。飽和水溶液法的包合效果較好,因此采用飽和水溶液法進行包合。

    2.3 單因素試驗初步優(yōu)化飽和水溶液法包合工藝

    2.3.1 β-環(huán)糊精加入量對包合工藝的影響 固定包合溫度為50 ℃,包合時間為1h,以揮發(fā)油-β-環(huán)糊精(mL∶g)的量對揮發(fā)油包合率的影響進行單因素試驗。設計揮發(fā)油-β-環(huán)糊精(mL∶g)為1∶2,1∶4,1∶6,1∶8,1∶10,結(jié)果見圖1。

    圖1 β-環(huán)糊精加入量對包合工藝的影響(n=3)Fig 1 Effects ofβ-CD addition amount on inclusion process(n=3)

    由圖1可知,揮發(fā)油-β-環(huán)糊精在1∶2~1∶6之間時,隨著β-環(huán)糊精加入量的增加,揮發(fā)油包合率增加顯著;當揮發(fā)油-β-環(huán)糊精(mL∶g)為1∶6時揮發(fā)油包合率達到最高值,后期趨于平緩。因此,選擇揮發(fā)油-β-環(huán)糊精(mL∶g)在1∶4~1∶8之間。

    2.3.2 包合時間對包合工藝的影響 固定揮發(fā)油-β-環(huán)糊精(mL∶g)為1∶6,包合溫度為50 ℃,以包合時間對揮發(fā)油包合率的影響進行單因素試驗。設計包合時間分別為0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0h,結(jié)果見圖2。

    圖2 包合時間對包合工藝的影響(n=3)Fig 2 Effects of inclusion time on inclusion process(n=3)

    由圖2可知,隨著包合時間的延長,揮發(fā)油包合率提高,包合時間為2h時,包合率達到最高值。再延長包合時間,包合率有下降趨勢。因此,包合時間應在1.5~2.5h之間。

    2.3.3 包合溫度對包合工藝的影響 固定揮發(fā)油-β-環(huán)糊精(mL∶g)為1∶6,包合時間為2h,以包合溫度對揮發(fā)油包合率的影響進行單因素試驗。設計包合溫度分別為30,40,50,60,70 ℃,結(jié)果見圖3。

    圖3 包合溫度對包合工藝的影響(n=3)Fig 3 Effects of inclusion temperature on inclusion process(n=3)

    由圖3可知,隨著包合溫度的升高,在30~50℃之間,揮發(fā)油包合率顯著提高,包合溫度為50 ℃時,包合率達到最高值。再升高包合溫度,包合率反而下降。這可能是因為包合溫度的不斷升高,使部分揮發(fā)油揮發(fā),從而使包合率下降。因此,包合溫度應在40~50 ℃之間。

    2.4 響應面法優(yōu)化揮發(fā)油的包合工藝[11-13]

    2.4.1 響應面分析 采用軟件Design Excerpt 7.0.0中的Box-Behnken 試驗設計原理,綜合單因素試驗結(jié)果,設計三因素三水平試驗設計表1。三因素分別是揮發(fā)油-β-環(huán)糊精(mL∶g)(A)、包合時間(B)、包合溫度(C)。

    表1 Box-Behnken試驗設計因素和水平Tab 1 Factors and levels of Box-Behnken design test

    2.4.2 響應面法優(yōu)化揮發(fā)油的包合工藝 以A、B、C為自變量,揮發(fā)油包合率Y 為響應值(%),響應面分析方案及結(jié)果見表2。

    2.4.3 模型的建立及顯著性檢驗 用ANOVA 分析響應面的回歸參數(shù)。由表3可知,A、A2、B2、C2項達到極顯著水平(P<0.01)。C、AB 項達到顯著水平(P<0.05)。

    利用Design-Expert軟件對表2數(shù)據(jù)進行多元回歸擬合,得到揮發(fā)油包合率對揮發(fā)油-β-環(huán)糊精(A)、包合時間(B)和包合溫度(C)的二次多項回歸模型:

    表2 響應面分析方案及結(jié)果Tab 2 Results of response surface analysis programme

    式中,——Y 為揮發(fā)油包合率(%),A為揮發(fā)油-β-環(huán)糊精(g∶mL),B為包合時間(h),C為包合溫度(℃)。

    該方程的相關(guān)系數(shù)R=0.985 1。由表3方差分析結(jié)果可知,整體模型P<0.01,方程模型達到極顯著,失擬項P>0.05,不顯著,因此二次模型成立,應用此方程可以預測揮發(fā)油的包合率及優(yōu)化飽和水溶液法包合揮發(fā)油工藝。

    表3 響應面二次回歸方程方差分析結(jié)果Tab 3 Results of variance analysis of response surface quadratic regression equation

    2.5 包合工藝的響應面分析與優(yōu)化 用Design-Expert軟件,根據(jù)回歸方程分析作響應面圖4~6,圖4顯示在包合溫度50 ℃條件下,包合率隨揮發(fā)油-β-環(huán)糊精和包合時間的增加先迅速增大后緩慢減小,由此可見適當?shù)脑龃髶]發(fā)油-β-環(huán)糊精和包合時間,可以一定程度的提高包合率。圖5顯示在包合時間2h條件下,包合率隨包合溫度的增大先增加后減小,包合率隨揮發(fā)油-β-環(huán)糊精的增加先迅速增大后緩慢減小。圖6顯示在揮發(fā)油-β-環(huán)糊精為1∶6條件下,包合率隨包合溫度的增大先增加后減小,包合率隨包合時間的增加先迅速增大后緩慢減小,因此,在實際生產(chǎn)中應慎重控制包合溫度,以獲得較高的包合率。

    圖4 揮發(fā)油-β-環(huán)糊精與包合時間對包合率影響的效應面Fig 4 Response surface plot for the effect ofβ-CD:volatile oil and inclusion time on response value of volatile oil inclusion rate

    圖5 揮發(fā)油-β-環(huán)糊精與包合溫度對包合率影響的效應面Fig 5 Response surface plot for the effect ofβ-CD:volatile oil and inclusion temperature on response value of volatile oil inclusion rate

    圖6 包合溫度與包合時間對包合率影響的效應面Fig 6 Response surface plot for the effect of inclusion temperature and inclusion time on response value of volatile oil inclusion rate

    2.6 揮發(fā)油包合工藝條件 結(jié)合二次回歸模型的數(shù)學分析結(jié)果,利用Design-Expert軟件對二次回歸方程求解,得最佳工藝條件為:揮發(fā)油-β-環(huán)糊精為1∶6.8,包合時間2.2h,包合溫度46.95 ℃,在此條件下?lián)]發(fā)油的包合率可達82.23%。考慮到試驗操作的可行性,將包合工藝的最佳條件修正為:揮發(fā)油-β-環(huán)糊精為1∶6.8,包合時間2.2h,包合溫度47℃,在此條件下進行3次驗證試驗。

    驗證試驗結(jié)果表明,揮發(fā)油包合率基本穩(wěn)定,包合率的均值(82.11%)與包合率的預測值(82.23%)的相對誤差很小,證明包合工藝合理、可行。

    3 討論

    本實驗通過對超聲法、飽和水溶液法2種包合方法進行比較研究,確定飽和水溶液法為較好的包合方法。然后采用單因素實驗初步優(yōu)化β-CD 加入量、包合時間、包合溫度對包合工藝的影響,再用Box-Behnken響應面法優(yōu)化揮發(fā)油的包合工藝,得出的最優(yōu)飽和水溶液包合工藝條件為:揮發(fā)油-β-環(huán)糊精為1∶6.8,包合時間2.2h,包合溫度47 ℃。揮發(fā)油的包合率為82.11%,包合率的均值(82.11%)與包合率的預測值(82.234%)的相對誤差很小,證明包合工藝合理、可行。

    目前,國內(nèi)關(guān)于揮發(fā)油的包合工藝研究多采用正交設計、均勻設計試驗,這些實驗是建立在線性模型的基礎上,只能對一個個孤立的實驗點進行分析,實驗精確度不高,預測性較差;而效應面法采用多元非線性擬合、二項式回歸分析,囊括了實驗設計、建模、檢驗模型的合適性、尋求最佳組合條件等眾多試驗和統(tǒng)計技術(shù),擬合預測能力優(yōu)異可靠,該方法應用于揮發(fā)油包合工藝及中藥制備工藝的優(yōu)選,有較好的應用前景。

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