缺血性腦血管病患者白質(zhì)病變與視網(wǎng)膜血管病的相關(guān)性

朱偉謙 李佳 翁益云 任王芳 張旭

腦白質(zhì)病變（white matter lesions，WMLs）又稱白質(zhì)疏松（leukoaraiosis，LA），早在19世紀(jì)由Binswanger通過(guò)尸檢發(fā)現(xiàn)。隨著現(xiàn)代影像學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，WMLs才逐漸被人們所認(rèn)識(shí)。1987年Hachiski首先提出了LA這一概念，用來(lái)描述側(cè)腦室旁或皮質(zhì)下區(qū)CT彌漫性低密度病灶或MRI T2WI彌漫性高信號(hào)病灶。其病因及發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，LA的發(fā)生可能與腦小血管病變導(dǎo)致白質(zhì)慢性缺血損傷有關(guān)。目前的腦血管成像技術(shù)主要用于大血管評(píng)估，而無(wú)法使小血管顯影。視網(wǎng)膜血管作為頸內(nèi)動(dòng)脈的分支，與腦小血管在胚胎起源、功能上具有相似性［1］。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜血管病變（retinal angiopathy，RA）與腦小血管?。╟erebral small vessel disease，SVD）具有一定的相關(guān)性，可間接地用于評(píng)價(jià)腦內(nèi)小動(dòng)脈病變。該研究對(duì)缺血性腦血管病患者WMLs與RA的關(guān)系進(jìn)行探討。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 收集2011－10－2012－06溫州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院住院的缺血性腦病患者共128例，其中男84例，女44例，平均年齡（61.3±8.6）歲。納入標(biāo)準(zhǔn):（1）年齡50～80歲；（2）既往無(wú)腦卒中病史，均為首次發(fā)病。排除標(biāo)準(zhǔn):（1）合并心臟病、肝腎功能衰竭、自身免疫性疾病等嚴(yán)重的內(nèi)科疾??；（2）存在炎性脫髓鞘、代謝、中毒、感染、腫瘤等非血管性因素導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)病變的患者；（3）眼部炎性反應(yīng)、腫瘤，視網(wǎng)膜脫離、嚴(yán)重屈光介質(zhì)混濁；（4）不配合或不宜行眼底照片檢查的患者；（5）除動(dòng)脈粥樣硬化、小血管病外，其他病因?qū)е履X梗死或大面積腦梗死的患者。根據(jù)有無(wú)LA將患者分為對(duì)照組和LA組，其中對(duì)照組無(wú)LA，共35例；LA組共93例。

1.2 方法

1.2.1 暴露因素:通過(guò)收集血壓、血生化、頸動(dòng)脈超聲檢查以及病史、既往醫(yī)療記錄等資料對(duì)高血壓、糖尿病、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、吸煙、飲酒、頸動(dòng)脈硬化等進(jìn)行評(píng)估。高血壓判定標(biāo)準(zhǔn):收縮壓≥140 mmHg，舒張壓≥90mmHg。糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)糖尿病癥狀以及糖耐量試驗(yàn)（OGTT），空腹血糖≥7.0mmol／L，或餐后2h血糖≥11.1mmol／L。患者未常規(guī)服用降血糖、降血壓、降血脂等藥物。

1.2.2 眼底照片:通過(guò)采集患者眼底圖像，用掃描儀對(duì)眼底圖像進(jìn)行掃描，并采用計(jì)算機(jī)圖像處理軟件對(duì)眼底血管進(jìn)行分析。眼底動(dòng)靜脈口徑比值測(cè)量:以視盤(pán)為中心，以視盤(pán)直徑0.5倍及1倍作兩個(gè)同心圓，對(duì)同心圓之間的血管口徑測(cè)量計(jì)算比值，動(dòng)靜脈比值為2∶3為正常，小于2∶3（1∶2、1∶3、1∶4）為異常。按 Keith－Wagener－Barker分型:Ⅰ型為視網(wǎng)膜動(dòng)脈狹窄、輕度硬化；Ⅱ型為視網(wǎng)膜動(dòng)脈肯定的局部狹窄，有動(dòng)脈交叉征病理性改變；Ⅲ型為視網(wǎng)膜動(dòng)脈明顯硬化狹窄，并有出血、滲出；Ⅳ型為視網(wǎng)膜病變嚴(yán)重，合并視乳頭水腫。

1.2.3 腦白質(zhì)分級(jí):所有患者經(jīng)3.0T磁共振掃描，采用Fazekas評(píng)分法對(duì)患者WMLs程度評(píng)分。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn):在MRI軸位像上分別對(duì)腦室旁和深部白質(zhì)病變?cè)u(píng)分。腦室旁病變?cè)u(píng)分:0分:無(wú)病變；1分:冒狀或鉛筆樣薄層病變；2分:病變呈光滑的暈圈；3分:不規(guī)則的側(cè)腦室旁高信號(hào)，延伸到深部白質(zhì)。深部白質(zhì)病變?cè)u(píng)分:0分:無(wú)病變；1分:點(diǎn)狀病變；2分:病變開(kāi)始融合；3分:病變大面積融合。將兩部位病變?cè)u(píng)分相加（最低0分，最高6分）作為WMLs程度。腦梗死新鮮病灶不計(jì)入評(píng)分。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS19統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，均數(shù)間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布資料以中位數(shù)（Md）和四分位數(shù)間距（QR）表示，采用Kruskal－Wallis H檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)；暴露因素采用Logistic回歸分析，相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 暴露因素分析 LA組與對(duì)照組在年齡、高血壓、頸動(dòng)脈病變、RA之間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），具體結(jié)果見(jiàn)表1。將年齡、高血壓、頸動(dòng)脈病變、RA帶入Logistic回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)RA與LA之間的關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)（OR＝5.948，95%CI＝2.133～16.584），具體結(jié)果見(jiàn)表2。

2.2 RA與LA相關(guān)性分析 無(wú)RA組（n＝38）、RA Ⅰ型（n＝21）、RA Ⅱ型（n＝48）和RA Ⅲ型＋型Ⅳ（n＝21）的Fazekas評(píng)分中位數(shù)（四分位數(shù)間距）分別為0（1）、1（2.5）、2.5（2）、3（3）分，各 RA分型的Fazekas評(píng)分之間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。通過(guò)Spearman相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)RA嚴(yán)重程度與Fazekas評(píng)分之間成呈相關(guān)性（r＝0.623，P＜0.01）。

表1 對(duì)照組與LA組暴露因素比較

表2 相關(guān)暴露因素的Logistic回歸分析

3.3 眼底照片及腦MRI檢查 LA患者眼底照片（局部）表現(xiàn)見(jiàn)圖1。不同RA分型腦部MRI圖像表現(xiàn)見(jiàn)圖2～4。

圖1 LA患者眼底照片示動(dòng)脈局部狹窄（箭頭所示，A）；動(dòng)脈變細(xì)（黑色箭頭為變細(xì)的動(dòng)脈，白色箭頭為靜脈），動(dòng)靜脈比值1∶3（B）；視網(wǎng)膜出血（箭頭所示，C）；血管扭曲、出血、視乳頭水腫（箭頭所示為視乳頭，D）

圖2 RAⅠ型患者M(jìn)RI T2加權(quán)像顯示腦實(shí)質(zhì)深部散在點(diǎn)狀高信號(hào)（箭頭所示為新鮮梗死灶）

圖3 RAⅡ型患者M(jìn)RI T2加權(quán)像顯示側(cè)腦室旁部分高信號(hào)病灶融合

圖4 RAⅢ及Ⅳ型患者M(jìn)RI T2加權(quán)像顯示側(cè)腦室旁不規(guī)則高信號(hào)，延伸到深部白質(zhì)，病變大面積融合，側(cè)腦室擴(kuò)大

3 討論

SVD在腦血管病患者較常見(jiàn)，因其病變常發(fā)生在非功能區(qū)的腔隙性腦梗死而被人們所忽視。目前認(rèn)為L(zhǎng)A是SVD的影像學(xué)表現(xiàn)之一，其與認(rèn)知功能減退、步態(tài)失常、排尿不穩(wěn)定等密切相關(guān)，嚴(yán)重影響患者生活功能［2］。LA病理機(jī)制表現(xiàn)為髓鞘蒼白、血管周?chē)g隙擴(kuò)大、腦梗死、膠質(zhì)細(xì)胞增生、軸突缺失等［3］，而且與隨后發(fā)生的腦梗死、癡呆、死亡密切相關(guān)［4］。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，RA與SVD存在相關(guān)性［5］。視網(wǎng)膜血管與腦內(nèi)前循環(huán)供血系統(tǒng)同屬于頸內(nèi)動(dòng)脈分支，在胚胎起源、血管口徑、功能上與腦小血管相似［1］，在一定程度上能反映腦小血管情況。

本研究發(fā)現(xiàn)LA的年齡、高血壓、頸動(dòng)脈病變以及RA等情況與對(duì)照組間比較存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。年齡相關(guān)的SVD主要表現(xiàn)腦動(dòng)脈硬化和淀粉樣血管病，而高血壓常引起小血管病變，這些因素導(dǎo)致血管內(nèi)皮病變，引起血－腦屏障通透性增加，血漿、蛋白滲出，小動(dòng)脈壁、血管周?chē)M織、神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞破壞，血管管腔狹窄，導(dǎo)致血流量減少［6］，從而促進(jìn)了LA的發(fā)展。大動(dòng)脈粥樣硬化可能與LA相關(guān)，尤其是頸動(dòng)脈增厚、硬化狹窄，可能因加重了腦血流低灌注，長(zhǎng)期慢性缺血導(dǎo)致白質(zhì)損害［7］。而相比之下，RA與LA的關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)，原因可能有以下兩點(diǎn):（1）RA是全身小血管病的一部分，它的結(jié)構(gòu)和功能的改變，可以直接反映小血管病變的情況；（2）年齡、高血壓、頸動(dòng)脈增厚、硬化狹窄等暴露因素對(duì)小血管的影響，與這些因素的嚴(yán)重程度、作用時(shí)間以及治療或控制情況密切相關(guān)。Gons等通過(guò)彌散張量成像（DTI）研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照比較，高血壓患者腦白質(zhì)區(qū)域已經(jīng)出現(xiàn)了顯微結(jié)構(gòu)改變，而其中一些經(jīng)過(guò)治療的高血壓患者可減少這一病變的風(fēng)險(xiǎn)［8］。而RA為這些因素對(duì)微血管的損害提供了佐證［9－11］。

視網(wǎng)膜血管征主要為動(dòng)靜脈口徑比值減小、動(dòng)脈局部狹窄、動(dòng)脈交叉征及視網(wǎng)膜出血、滲出等。高血壓常導(dǎo)致血管平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞壞死，是引起視網(wǎng)膜動(dòng)脈狹窄的主要原因［9］。嚴(yán)重的內(nèi)皮細(xì)胞破壞使血－眼屏障崩解，從而出現(xiàn)視網(wǎng)膜出血、滲出等征象［10］。而B(niǎo)aleanu等也發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜血管動(dòng)靜脈比值下降與頸動(dòng)脈中內(nèi)膜增厚相關(guān)［11］。本研究發(fā)現(xiàn)，RA嚴(yán)重程度分型與LA的Fazekas評(píng)分呈正相關(guān)性。Liu等報(bào)道了眼底血管病在伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病（CADASIL）患者中較常見(jiàn)，動(dòng)靜脈比值下降程度與患者白質(zhì)高信號(hào)范圍大小呈正相關(guān)［12］。動(dòng)靜脈比值下降包括動(dòng)脈變細(xì)和靜脈擴(kuò)張，目前一些學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜靜脈擴(kuò)張與血管內(nèi)皮功能障礙、炎性反應(yīng)、腦組織缺氧更加密切［13］，因此還有待進(jìn)一步研究。張東平等也研究證實(shí)白質(zhì)疏松與眼底血管病獨(dú)立相關(guān)，眼底血管病變?cè)谝欢ǔ潭壬夏軌蚍从嘲踪|(zhì)疏松的存在及嚴(yán)重程度［14］。一般認(rèn)為，一些嚴(yán)重的視網(wǎng)膜血管病包括小動(dòng)脈瘤、出血、滲出，與LA關(guān)系較密切，但Qiu等發(fā)現(xiàn)，小動(dòng)脈瘤、出血與LA無(wú)關(guān)，而小動(dòng)脈局部狹窄與LA關(guān)系密切［15］。在本研究中，視網(wǎng)膜出血、滲出的患者多數(shù)存在動(dòng)脈狹窄，不能得出相關(guān)結(jié)論。另外，根據(jù)日本學(xué)者提出的張力血管學(xué)說(shuō)，腦內(nèi)穿支動(dòng)脈、視網(wǎng)膜動(dòng)脈均為張力血管，是直接由血壓較高的較大的血管分出，血壓的變化常導(dǎo)致這些血管的損害，也進(jìn)一步解釋了RA與SVD之間的相關(guān)性。

總之，RA與LA密切相關(guān)，且LA隨著RA加重而加重。因此眼底檢查作為一種非侵入性的檢查工具，對(duì)評(píng)價(jià)微血管系統(tǒng)的病理生理具有重要的意義［13］。

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