遺傳性壓迫易感性神經(jīng)病一家系7例報道

孫曉敏 李鑫 滕繼軍 張晨

遺傳性壓迫易感性神經(jīng)病（hereditary neuropathy with liability to pressure palsies，HNPP）為罕見的常染色體顯性遺傳神經(jīng)病，主要表現(xiàn)為輕微壓迫、外傷或牽拉后反復出現(xiàn)的受累神經(jīng)支配區(qū)麻木、無力。本文報道作者診治的疑診HNPP的一家系。本報道經(jīng)青島大學倫理委員會同意，且患者已簽署知情同意書。

1 病例報告 先證者男性，37歲，主因“反復發(fā)作肢體無力20年，左手伸指不能2d”入院，患者于17歲搬運重物時出現(xiàn)右足下垂，未予診治，1個月后癥狀完全消失；26歲、31歲及35歲干重活后反復出現(xiàn)右足下垂、右手腕下垂，均于治療1～3個月后漸恢復。入院前2d夜間起床時發(fā)現(xiàn)左手第2～4指不能伸直，拇指外展不能，無麻木及疼痛，休息后未見緩解。入院查體:腦神經(jīng)未見明顯異常。雙上肢近端肌力5－級，左側為著；拇指外展力左側3級，右側5－級；伸指力左側2級，右側5－級，雙側骨間肌萎縮，雙側伸腕力弱，左側為著，左手拇指背側及第1、2掌骨間隙背側皮膚淺感覺減退，右下肢小腿前外側、足背區(qū)針刺麻木感。四肢腱反射減弱，深感覺未見明顯異常，病理征陰性。血糖、血常規(guī)、乙肝病毒全套、梅毒抗體、HIV抗體、甲狀腺功能、肝腎功、補體、血沉、C反應蛋白、多種自身抗體（ENA抗體譜、抗核抗體、抗心磷脂抗體、抗ds－DNA抗體及ANCA）、肌酶譜未見明顯異常。先證者肌電圖示神經(jīng)源性損害，四肢神經(jīng)傳導速度減慢，雙側正中神經(jīng)遠端運動潛伏期（distal motor latency，DML）延遲，雙側正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、橈神經(jīng)及右側腓腸神經(jīng)運動傳導速度（motor conduction velocity，MCV）均不同程度減慢，雙側橈神經(jīng)、左側尺神經(jīng)、右側腓腸神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導速度（sensory conduction velocity，SCV）不同程度減慢。先證者行右腓腸神經(jīng)活檢，HE染色、改良Gomori三色染色示神經(jīng)束內(nèi)有髓神經(jīng)纖維輕度減少，神經(jīng)外膜內(nèi)血管周圍未見炎細胞浸潤；過碘酸雪夫染色（PAS）、油紅O染色（ORO）及剛果紅染色未見異常沉積物；半薄切片甲苯胺藍染色示有髓纖維數(shù)量輕度減少，部分神經(jīng)纖維可見軸索變性，部分纖維直徑增大，可見髓鞘增厚，可見再生叢；Flemming染色示部分神經(jīng)纖維髓鞘腫脹，呈均勻電子密度，節(jié)段性脫髓鞘改變，未見明顯壞死及炎細胞浸潤。臨床診斷為HNPP。

該家系中共有34人，患者7例，起病年齡中位數(shù)為21歲。聯(lián)系到33人，1例患者外出打工，由直系親屬提供其相關信息。家系中6例患者均經(jīng)作者科室2位副主任醫(yī)師問診、查體，因經(jīng)濟原因只對先證者、Ⅱ2、Ⅱ3、Ⅲ3、Ⅳ1行肌電圖檢查。Ⅰ3即先證者祖父79歲（起病年齡25歲），有反復右手麻木無力史至少9次，查體:雙上肢近端肌力5－級，右上肢遠端肌力3級，左上肢遠端肌力4級，雙下肢肌力5－級，雙手骨間肌萎縮，右手大小魚際肌萎縮；四肢腱反射減弱；右手背針刺痛覺減退。Ⅰ2即先證者祖父之兄80歲（起病年齡28歲），有反復雙下肢無力史至少10次，查體:雙上肢肌力5－級，雙下肢近端肌力5－級，遠端肌力4級，雙側小腿外側、足背針刺痛覺減退。Ⅱ3即先證者父親58歲（起病年齡20歲）反復雙手無力及左足麻木無力下垂史至少7次，查體:雙上肢近端肌力5級，遠端肌力5－級，左下肢近端肌力5際，遠端肌力4級，右下肢肌力5級，左小腿外側、足背痛覺減退；肌電圖:四肢周圍神經(jīng)神經(jīng)源性損害，累及運動及感覺纖維，雙側橈神經(jīng)、尺神經(jīng)、正中神經(jīng)、腓神經(jīng)MCV、SCV均不同程度減慢，DML不同程度延遲。Ⅱ2即先證者姑姑59歲（起病年齡28歲）有反復雙手無力史8次，查體:雙上肢近端肌力5級，遠端肌力5－級，雙下肢肌力5級，雙上肢腱反射減弱，感覺查體未見明顯異常，肌電圖:神經(jīng)源性損害，雙上肢橈神經(jīng)、尺神經(jīng)、正中神經(jīng)不同程度 MCV、SCV減慢，DML不同程度延遲。Ⅱ11即先證者叔叔42歲（起病年齡21歲，外出打工），反復足下垂病史。Ⅲ3即先證者姑姑之子，現(xiàn)24歲，20歲時第1次發(fā)病，睡醒后自覺右側上肢無力，休息1周后緩解，共發(fā)作2次，肌電圖檢查示神經(jīng)源性損害，雙側橈神經(jīng)MCV減慢。先證者之子Ⅳ1（7歲）無肢體無力病史，查體未見異常，肌電圖未見異常。該家系遺傳家系圖見圖1。

圖1 HNPP家系圖

2 討論

2.1 臨床特點及流行病學特點 HNPP患者多于10～30歲起病，男女發(fā)病無明顯差異。HNPP患病率尚不清楚，據(jù)估計每10萬人群中約有2～5個患者。目前該病惟一的流行病學調(diào)查表明，在芬蘭西部435000人中患病率為16／10萬，甚至可能會更高［1］。該家系中患者普遍年輕時發(fā)病，發(fā)病年齡中位數(shù)為21歲，家系圖符合常染色體顯性遺傳的特點，男女均有發(fā)病，但男性明顯多于女性，估計可能與男性重體力勞動多更易損傷周圍神經(jīng)有關。HNPP患者靠近體表的周圍神經(jīng)易受損，感覺運動性神經(jīng)病最多見，反復發(fā)作后受累神經(jīng)支配區(qū)可有肌力減弱，腱反射減弱或消失，深淺感覺障礙，失神經(jīng)性肌肉萎縮；該家系先證者肌電圖顯示受累神經(jīng)多為靠近體表的周圍神經(jīng)，先證者及家系中年紀較大者均出現(xiàn)不同程度失神經(jīng)性肌肉萎縮。

2.2 基因 確診HNPP需行基因檢測。周圍髓鞘蛋白22（PMP22）基因是至今發(fā)現(xiàn)的與HNPP病變關系最密切的基因，HNPP患者中約80%是由17p11.2的含1.5Mb片段缺失所致，該片段含PMP22基因，尚有與17p11.2所含不足1.5Mb片段缺失及PMP22基因的點突變有關的病例報道，也有HNPP遺傳異質性的報道。Casasnovas等［2］發(fā)現(xiàn)PMP22基因5號外顯子缺失導致的HNPP臨床癥狀較PMP22基因1.5Mb片段缺失所致的HNPP患者臨床癥狀輕且恢復快。國內(nèi)開展該基因檢測的醫(yī)院有限，該家系未行基因檢測，未能根據(jù)基因型預測該家系成員的預后。

2.3 神經(jīng)電生理 1995年Gouider等［3］發(fā)現(xiàn)，患者肌電圖出現(xiàn)雙側正中神經(jīng)DML延遲、腓神經(jīng)MCV或SCV度減慢及正中神經(jīng)掌至腕SCV減慢，均可以作為HNPP診斷的重要依據(jù)。先證者肌電圖可見彌漫多發(fā)的 MCV、SCV減慢，上下肢DML延遲，病變范圍廣，臨床無癥狀肢體也出現(xiàn)肌電圖異常，符合Gouider的肌電圖診斷標準，Ⅱ2、Ⅱ3、Ⅲ3肌電圖也符合該肌電圖診斷標準。Ⅳ1（7歲）肌電圖正常，可能與其尚未發(fā)病有關或相關基因無異常。

2.4 病理表現(xiàn) HNPP特征性病理改變?yōu)榫衷钚运枨试龊?，多位于郎飛氏結旁，間隔正常髓鞘區(qū)域，電鏡可見髓鞘板層層數(shù)增多。先證者病理活檢示部分有髓纖維髓鞘明顯增粗，伴有輕度節(jié)段性脫髓鞘，符合上述HNPP特征性病理改變。

2.5 診斷及鑒別診斷 HNPP診斷要點［4］:（1）反復發(fā)作性單神經(jīng)或多神經(jīng)麻痹；（2）多伴陽性家族史；（3）電生理有彌漫性神經(jīng)傳導異常；（4）基因檢測可有PMP22基因缺失或PMP22基因點突變；（5）周圍神經(jīng)病理有臘腸樣結構形成。需與HNPP鑒別的疾病:（1）遺傳性神經(jīng)痛性肌萎縮:定位于17q25，為常染色體顯性遺傳性周圍神經(jīng)病，多于10～20歲起病，主要表現(xiàn)為發(fā)作性的痛性臂叢神經(jīng)麻痹，肌萎縮較HNPP明顯，肌電圖檢查受累肌肉有失神經(jīng)表現(xiàn)，但遠端MCV基本正常，無彌漫性神經(jīng)傳導速度異常；（2）嵌壓性神經(jīng)病:單次發(fā)作與HNPP較難鑒別，但HNPP多有家族史，且神經(jīng)電生理檢查示彌漫性神經(jīng)傳導速度異常；（3）炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病:是一種自身免疫性疾病，多見于青年男性，可分為急性和慢性兩種，腦脊液特征性改變?yōu)榈鞍祝毎蛛x。因該家系中患者有反復多神經(jīng)麻痹，伴陽性家族史，4位患者肌電圖檢查示彌漫性神經(jīng)傳導異常，先證者病理檢查符合HNPP病理特點，但該家系未行基因檢測，故該家系患者可臨床診斷為HNPP，該家系疑診為HNPP家系。

HNPP若未能及時發(fā)現(xiàn)或因誤診而予不恰當治療，將導致患者反復出現(xiàn)神經(jīng)損傷而遺留不同程度神經(jīng)功能缺損。目前，HNPP的治療主要是營養(yǎng)神經(jīng)對癥治療，預防主要為避免發(fā)作的誘因。

［1］Antonini G，Luchetti A，Mastrangelo M，et al.Early－onset hereditary neuropathy with liability to pressure palsy［J］.Neuropediatrics，2007，38:50－54.

［2］Casasnovas C，Banchs I，De Jorge L，et al.A novel small deletion in PMP22causes a mild hereditary neuropathy with liability to pressure palsies phenotype［J］.Muscle Nerve，2012，45:135－138.

［3］Gouider R，LeGuern E，Gugenheim M，et al Clinical electrophysiolgical and molecular correlations in 13families with hereditary neuropathy with liability to pressure palsies and a Chromosome 17p11.2deletion［J］.Neurology，1995，45:2018－2023.

［4］崔芳，黃旭升.遺傳性壓迫易感性神經(jīng)病的研究進展［J］.第三軍醫(yī)大學學報，2004，26:647－648.