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    首個(gè)基于證據(jù)的特應(yīng)性脊髓炎診斷標(biāo)準(zhǔn)

    2013-09-17 03:58:22李海峰鄭雪平
    關(guān)鍵詞:特應(yīng)脊髓炎性疾病

    李海峰 鄭雪平

    2012年2月J Neurol Sci在線發(fā)表了日本學(xué)者Kira研究組基于證據(jù)提出的特應(yīng)性脊髓炎(atopic myelitis,AM)診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。AM是指在有特應(yīng)性疾病(定義見下面描述)的患者出現(xiàn)的脊髓炎。AM最早于1997年由Kira報(bào)道,其后在韓國(guó)和歐洲國(guó)家均有報(bào)道。日本的全國(guó)性調(diào)查和韓國(guó)的病例系列報(bào)道顯示患者頸/胸髓受累,以后索為主,可出現(xiàn)四肢感覺障礙,伴有哮喘的患者還常見無力和肌萎縮,1/4的患者伴有周圍神經(jīng)受累。Kira研究組還發(fā)現(xiàn)AM患者腦脊液中的嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子(CCL11)和白細(xì)胞介素-9(IL-9)水平顯著增高,但在多發(fā)性硬化(MS)、干燥綜合征、人類T淋巴細(xì)胞白血病病毒Ⅰ型(HTLV-1)相關(guān)脊髓病等均未增高,且其水平與AM的嚴(yán)重程度顯著相關(guān),表明這兩個(gè)指標(biāo)為AM的特異性生物學(xué)標(biāo)志物[2]。近年來,隨著環(huán)境的惡化,特應(yīng)性疾病的患病率逐漸增加,AM患病率也將相應(yīng)增高。AM與脊髓受累為主的MS在臨床上難以區(qū)分。干擾素或格拉默治療可促使細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)向Th2類細(xì)胞反應(yīng)方向偏移,而Th2類細(xì)胞反應(yīng)是AM發(fā)病的重要機(jī)制[3],干擾素或格拉默可能使AM病情加重。因此對(duì)AM和MS的鑒別診斷具有重要意義。

    Kira研究組連續(xù)性納入1996-2010年在其醫(yī)院就診的MS和AM患者。MS患者符合2005版McDonald標(biāo)準(zhǔn),且發(fā)病時(shí)為脊髓受累。AM患者采用日本兩次全國(guó)性調(diào)查時(shí)使用的經(jīng)驗(yàn)性定義:原因不明的脊髓炎且伴有特應(yīng)性疾病或者伴有血清IgE水平增高加多種環(huán)境過敏原特異性IgE陽性,并排除其他疾?。ㄑ苎?、HTLV-1相關(guān)性脊髓病、結(jié)節(jié)病、視神經(jīng)脊髓炎、神經(jīng)梅毒、寄生蟲性脊髓炎、頸椎病性脊髓病、脊髓腫瘤和脊髓血管畸形)。脊髓受累根據(jù)脊髓 MRI、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位、體感誘發(fā)電位或者存在腦MRI異常無法解釋體征的情況下發(fā)現(xiàn)腱反射亢進(jìn)、四肢無力不伴腦神經(jīng)受累、感覺平面和Lhermitte征來確定。所有MS和AM患者均檢測(cè)了多種環(huán)境過敏原的特異性IgE抗體(血清IgE參考值上限為240U/mL)、血常規(guī)中的嗜酸性粒細(xì)胞(參考值上限為500×106/L)和AQP4抗體(陰性者才納入研究),進(jìn)行腦和脊髓MRI檢查判斷空間多發(fā)性。特應(yīng)性疾病包括支氣管哮喘、特應(yīng)性皮炎、過敏性鼻炎、食物過敏和過敏性結(jié)膜炎。只有發(fā)病后臨床和MRI隨訪5年不符合Barkhof標(biāo)準(zhǔn)的AM患者才與脊髓受累起病的MS患者比較。共有16例AM和51例MS患者最終納入,患者均未進(jìn)行脊髓活檢。兩組患者性別構(gòu)成、發(fā)病年齡、病程無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。發(fā)病時(shí),AM患者有特應(yīng)性疾病的比例顯著高于MS患者(分別為87.5%和44%)。AM患者多為慢性或階梯樣加重的病程,而MS患者多為急性或亞急性發(fā)病。AM患者多為單時(shí)相,MS患者多為復(fù)發(fā)性病程。兩組發(fā)病時(shí)和最近1次隨訪的擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表評(píng)分(EDSS)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。AM組血清IgE水平以及腦脊液IL-9和CCL11水平顯著高于MS組,但兩組間嗜酸性粒細(xì)胞、上肢運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位中樞性異常和視覺誘發(fā)電位異常的比例、脊髓MRI發(fā)現(xiàn)頸髓后索受累的比例無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。AM患者寡克隆區(qū)帶陽性率為0%,MS組為30.4%。

    Kira研究組根據(jù)兩組中存在差異的指標(biāo)制定了AM的診斷標(biāo)準(zhǔn)(表1)。采用同一隊(duì)列患者對(duì)AM的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行驗(yàn)證,結(jié)果顯示,93.3%的AM患者和6.7%的 MS患者符合該標(biāo)準(zhǔn),因此相對(duì)脊髓受累為主的MS而言,該標(biāo)準(zhǔn)診斷AM的敏感性為93.3%,特異性為93.3%,陽性預(yù)測(cè)值為82.4%,陰性預(yù)測(cè)值為97.7%。

    Kira研究組的研究設(shè)計(jì)比較嚴(yán)謹(jǐn),除通過AQP4抗體檢測(cè)排除視神經(jīng)脊髓炎外,還要求隨訪至少5年以保證MS組是以脊髓受累為主的MS,同時(shí)排除多種以脊髓受累為主的其他疾病,使研究人群局限于典型的AM和典型的脊髓受累為主的MS。兩組均詢問有無特應(yīng)性疾病并進(jìn)行了過敏原特異性IgE、血清IgE水平、腦脊液IL-9和CCL11水平和腦脊液寡克隆區(qū)帶檢測(cè),并結(jié)合多個(gè)指標(biāo)形成診斷標(biāo)準(zhǔn)。作者在其文章中討論了選擇指標(biāo)形成診斷標(biāo)準(zhǔn)的思路。Kira研究組制定AM診斷標(biāo)準(zhǔn)的目的在于區(qū)分脊髓炎是由AM所致還是由MS所致,而非區(qū)分特應(yīng)性疾病引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害與MS,因此在研究設(shè)計(jì)時(shí)嚴(yán)格控制納入過程并將排除其他疾病列入診斷標(biāo)準(zhǔn),從而使所制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)具有較高的敏感性和特異性。就像多個(gè)版本的MS診斷標(biāo)準(zhǔn)所提出的一樣:在臨床符合臨床孤立綜合征的情況下MS診斷標(biāo)準(zhǔn)才能具有較好的敏感性和特異性,鑒別診斷是重要的除外標(biāo)準(zhǔn),但首先臨床發(fā)病情況是炎癥性脫髓鞘性質(zhì)[4]。但同時(shí)嚴(yán)格的納入過程也使該標(biāo)準(zhǔn)的使用受到限制。

    Kira研究組織在討論中提出該標(biāo)準(zhǔn)的制定亦具有局限性:(1)AM比較罕見,故造成陰性預(yù)測(cè)值較高但陽性預(yù)測(cè)值較低。(2)未采用驗(yàn)證隊(duì)列來驗(yàn)證該標(biāo)準(zhǔn),未來需要在多個(gè)種族和多種臨床背景下進(jìn)行驗(yàn)證,以避免“勝利者的詛咒”(本研究納入標(biāo)準(zhǔn)較嚴(yán)格,但隨著臨床表現(xiàn)多樣性的報(bào)道,在異質(zhì)性更豐富的人群中還要驗(yàn)證這個(gè)標(biāo)準(zhǔn),尤其是當(dāng)特異性疾病累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)并不只局限于脊髓時(shí))。(3)因?yàn)榧{入例數(shù)較少,未采用Logistic回歸分析來確定診斷標(biāo)準(zhǔn)中需要的參數(shù),未來還需要大樣本隊(duì)列來驗(yàn)證。(4)病理學(xué)以及腦脊液IL-9和CCL11水平并非所有醫(yī)院均能檢測(cè),加入診斷標(biāo)準(zhǔn)的價(jià)值還有待于驗(yàn)證。

    表1 AM的診斷標(biāo)準(zhǔn)

    診斷標(biāo)準(zhǔn)與預(yù)測(cè)量表在一定程度上具有相似性。診斷標(biāo)準(zhǔn)是在現(xiàn)實(shí)情況下判斷一個(gè)診斷是否存在,而預(yù)測(cè)量表判斷在未來的一定時(shí)間內(nèi)一個(gè)診斷是否成立(使用量表時(shí)該疾病尚未出現(xiàn))?;谧C據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)制定過程與預(yù)測(cè)量表形成過程相似。實(shí)際上,許多診斷標(biāo)準(zhǔn)的制定過程并不像Kria研究組這么詳細(xì),而從人群中預(yù)測(cè)一定事件發(fā)生的量表卻需要更加嚴(yán)格的過程。以眾所周知的ABCD2量表為例。早期的研究報(bào)道ABCD2量表有助于預(yù)測(cè)短暫性腦缺血發(fā)作后發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn),此量表經(jīng)過采用大樣本隊(duì)列作為形成隊(duì)列,經(jīng)Logistic回歸得到獨(dú)立的危險(xiǎn)因素,通過多個(gè)危險(xiǎn)因素的特定組合形成量表,采用ROC方法找到最佳截?cái)嘀担鶕?jù)截?cái)嘀荡_定風(fēng)險(xiǎn)(或診斷),然后在驗(yàn)證隊(duì)列中驗(yàn)證。但近年來研究發(fā)現(xiàn),由于形成隊(duì)列中小血管病變導(dǎo)致的缺血性腦卒中居多,所以亦會(huì)產(chǎn)生偏倚。對(duì)于大血管狹窄的患者,ABCD2量表的預(yù)測(cè)價(jià)值明顯下降甚至無明確的預(yù)測(cè)價(jià)值[5-6]。Kira研究組在討論中充分認(rèn)識(shí)其研究的局限性,值得我們學(xué)習(xí)。

    [1]Isobe N,Kanamori Y,Yonekawa T,et al.First diagnostic criteria for atopic myelitis with special reference to discrimination from myelitis-onset multiple sclerosis[J].J Neurol Sci,2012,F(xiàn)eb 24.[Epub ahead of print]PMID:22364869.

    [2]Tanaka M,Matsushita T,Tateishi T,et al.Distinct CSF cytokine/chemokine profiles in atopic myelitis and other causes of myelitis[J].Neurology,2008,71:974-981.

    [3]Robinson DS,Hamid Q,Ying S,et al.Predominant TH2-like bronchoalveolar T-lymphocyte population in atopic asthma[J].N Engl J Med,1992,326:298-304.

    [4]Polman CH,Reingold SC,Banwell B,et al.Diagnostic criteria for multiple sclerosis:2010revisions to the McDonald criteria[J].Ann Neurol,2011,69:292-302.

    [5]Sheehan OC,Kyne L,Kelly LA,et al.Population-based study of ABCD2score,carotid stenosis,and atrial fibrillation for early stroke prediction after transient ischemic attack:the North Dublin TIA study[J].Stroke,2010,41:844-850.

    [6]Walker J,Isherwood J,Eveson D,et al.Triaging TIA/minor stroke patients using the ABCD(2)score does not predict those with significant carotid disease[J].Eur J Vasc Endovasc Surg,2012,[Epub ahead of print]PMID:22377238.

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