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    機械敏感性離子通道TMEM63A在髓鞘形成障礙相關(guān)疾病中的作用*

    2022-03-02 11:34:48王君宇延會芳段若愚王靜敏
    生物化學(xué)與生物物理進展 2022年11期
    關(guān)鍵詞:軸突離子通道滲透壓

    王君宇 延會芳 張 鈺 段若愚 王靜敏**

    (1)北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科,北京 100034;2)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,北京 100045)

    跨 膜 蛋 白63(transmembrane protein 63,TMEM63)蛋白家族成員有TMEM63A、TMEM63 B、TMEM63C,其中TMEM63A是一個滲透壓感受器,被證實為機械敏感性離子通道(mechanosensitive ion channel,MSC),與髓鞘形成低下性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良(hypomyelinating leukodystrophy,HLD)相關(guān),于2019年被命名為HLD19(OMIM#618688)[1]。除TMEM63A外,TMEM63B與TMEM63C均為蛋白質(zhì)編碼基因,倪鑫團隊[2]于2016年首次克隆出小鼠Tmem63b、Tmem63c。TMEM63B目前尚無相關(guān)疾病報道,TMEM63C是常染色體隱性遺傳痙攣性截癱87型(OMIM#619953)的致病基因[3],也是局灶節(jié)段性腎小球硬化的生物標(biāo)志物[4]。本文將對TMEM63A在髓鞘形成障礙相關(guān)疾病中的研究進展進行綜述。

    1 跨膜蛋白63A(transmembrane protein 63A,TMEM63A)

    TMEM63A是一種蛋白質(zhì)編碼基因,位于染色體1q42.12(NM_014698.2),包含25個外顯子,全長37 188 bp,于1998年由Nagase等[5]首次從人腦cDNA文庫中克隆出來,并命名為KIAA0792。TMEM63A編碼的蛋白質(zhì)為TMEM63A蛋白,包含807個氨基酸,是一個10次跨膜蛋白,是細(xì)胞膜和溶酶體膜上表達的機械敏感性離子通道。

    據(jù)報道,AtCSC1是擬南芥(OSCA)中一種具有多個跨膜螺旋域的完整膜蛋白,經(jīng)高滲透壓刺激激活,介導(dǎo)Ca2+跨膜轉(zhuǎn)運,在OSCA介導(dǎo)的Ca2+信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中發(fā)揮重要作用[6-7]。作為AtCSC1和OSCA的哺乳動物同源蛋白,TMEM63A與上述兩種蛋白質(zhì)具有相同或相似的陽離子通道特性[7]。TMEM63A與OSCA均包含功能未知功能域221(domain of unknown function 221,DUF221),既往研究表明,DUF221家族蛋白是一種滲透壓敏感的Ca2+通道[6],高滲透壓刺激下介導(dǎo)細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流[2,6]。與OSCA類似,TMEM63A蛋白被機械刺激如局部細(xì)胞膜牽張刺激、高滲透壓刺激等激活,產(chǎn)生電流[8-10]?,F(xiàn)有在HEK293T細(xì)胞系上的研究發(fā)現(xiàn),轉(zhuǎn)染野生型TMEM63A的細(xì)胞經(jīng)拉伸機械刺激的誘發(fā)產(chǎn)生電流,在轉(zhuǎn)染TMEM63A變異的細(xì)胞中未能產(chǎn)生電流[1]。此外Murthy等[9]在2018年也發(fā)現(xiàn),來自不同種屬如植物、蒼蠅和哺乳動物的TMEM63/OSCA家族同源物在HEK293T細(xì)胞中表達時會誘導(dǎo)機械激活電流,進一步證實了TMEM63A蛋白的MSC特性。

    生理狀態(tài)下,TMEM63A參與多種生理活動,如介導(dǎo)陽離子轉(zhuǎn)運[9]、參與免疫功能以及疼痛發(fā)生[11]等。TMEM63A在細(xì)胞膜和溶酶體膜上高表達(https://www.proteinatlas.org/ENSG00000196187-TMEM63A/subcellular)。逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)和酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)實驗檢測到TMEM63A在所有被檢測的人體組織中均有表達,其中,大腦和腎臟中表達量最高[5],故而TMEM63A在髓鞘發(fā)育中的作用也得到了研究者的廣泛關(guān)注。

    2 髓鞘發(fā)育

    髓鞘是脊椎動物神經(jīng)系統(tǒng)進化中的創(chuàng)新,最早在泥盆紀(jì)時期的有頜魚中發(fā)現(xiàn),中樞神經(jīng)系統(tǒng)的髓鞘由少突膠質(zhì)細(xì)胞胞膜伸出足突包繞神經(jīng)元軸突形成,外周神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘主要由施旺細(xì)胞形成[12]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,少突膠質(zhì)細(xì)胞的成熟首先由少突膠質(zhì)細(xì)胞前體(oligodendrocyte progenitor cells,OPCs)分化成為髓鞘前少突膠質(zhì)細(xì)胞(premyelinating oligodendrocytes,Pre-OLs),Pre-OLs進一步成熟產(chǎn)生大量胞膜包裹軸突形成髓鞘。研究表明,Ca2+具有促進OPCs分化成Pre-OLs的作用,Ca2+內(nèi)流對OPCs發(fā)育和髓鞘形成具有重要意義[13-14]。

    髓鞘并非完全包裹軸突,神經(jīng)系統(tǒng)中髓鞘間無神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞包裹的部分稱為郎飛氏結(jié)(node of Ranvier)。動作電位沿軸突傳導(dǎo)的速度取決于髓鞘厚度和郎飛氏結(jié)間長度,髓鞘和郎飛氏結(jié)的產(chǎn)生實現(xiàn)了動作電位在神經(jīng)系統(tǒng)的跳躍式傳導(dǎo),傳導(dǎo)速度增快促進了捕食和逃跑行為[15]。髓鞘是神經(jīng)系統(tǒng)電信號快速傳導(dǎo)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)[16]。生理狀態(tài)下,除加速動作電位傳導(dǎo)外,髓鞘的另一重要作用是為被其包繞在內(nèi)的軸突提供營養(yǎng)支持,沒有這樣的軸突-神經(jīng)膠質(zhì)代謝耦合軸突很容易發(fā)生變性,導(dǎo)致功能異常[17-19]。

    脂質(zhì)在髓鞘形成和發(fā)揮功能的過程中發(fā)揮十分重要的作用。真核生物細(xì)胞中脂質(zhì)的種類主要分為甘油磷脂(glycerophospholipids)、鞘脂(sphingolipids)和膽固醇(cholesterol)3大類,其中甘油磷脂的主要組分有磷脂酰膽堿(phosphatidylcholine,PtdCho)、磷 脂 酰 乙 醇 胺(phosphatidylethanolamine,PtdEtn)、磷脂酰絲氨酸(phosphatidylserine,PtdSer)、磷 脂 酰 肌 醇(phosphatidylinositol,PtdIns)和磷脂酸(phosphatidic acids,PtdOH)[20]。真核生物的質(zhì)膜由脂質(zhì)雙分子層組成,富含PtdCho(占磷脂的43%)、PtdEtn(21%)、鞘磷脂(sphingomyelin,SM)(23%)和PtdSer(4%)[21-22]。脂質(zhì)雙分子層是個脂質(zhì)非對稱分布的結(jié)構(gòu),生理狀態(tài)下,PtdCho和SM主要分布于質(zhì)膜外側(cè),PtdEtn和PtdSer主要分布于質(zhì)膜內(nèi)測[20,23-25]。大腦是人體中脂質(zhì)含量最豐富的器官,由于血腦屏障作用,腦內(nèi)的脂質(zhì)和脂蛋白代謝也與身體其他部位不同。髓鞘是大腦脂質(zhì)的最主要組成部分,髓鞘約占人腦干重的30%[26],而髓鞘干重的70%~85%是脂質(zhì)[27]。在髓鞘中,髓鞘堿性蛋白(myelin basic protein,MBP)將大部分蛋白質(zhì)從致密結(jié)構(gòu)中擠出,蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的總比例約為1∶186。少突膠質(zhì)細(xì)胞是髓鞘的主要構(gòu)成細(xì)胞,其合成的脂質(zhì)約占人腦總脂質(zhì)的40%[28]。人腦髓鞘中的主要脂質(zhì)除半乳糖酯(galactolipids)、膽固醇和含乙醇胺的縮醛磷脂(plasmalogens)外還有PtdEtn、PtdCho和SM[26]。不同脂質(zhì)在髓鞘形成、修復(fù)過程中發(fā)揮重要作用,如少突膠質(zhì)細(xì)胞成熟和髓鞘形成過程、刺激少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞遷移促進髓鞘修復(fù)(磷脂酸鞘氨醇,sphingosine-1-phosphate,S1P)[25]、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞與軸突的識別與連接(神經(jīng)節(jié)苷脂,ganglioside)[26]等。

    病理狀態(tài)下,髓鞘形成障礙常伴隨疾病的發(fā)生,髓鞘形成障礙性疾病根據(jù)其臨床特征的不同主要分為髓鞘形成低下、髓鞘囊性化和髓鞘變性3大類[29-31]。髓鞘形成低下的患者頭顱核磁常表現(xiàn)為T2W相腦白質(zhì)高信號,T1W相信號強度與大腦皮層基本一致;髓鞘變性患者的頭顱核磁常表現(xiàn)為T2W相高信號,T1W相低信號;髓鞘囊性化患者頭顱核磁典型表現(xiàn)為腦白質(zhì)脫髓鞘表現(xiàn)。常見的髓鞘形成低下疾病有佩梅病、佩梅樣病、先天性白內(nèi)障伴髓鞘形成低下(hypomyelination with congenital cataracts,HCC)等;髓鞘囊性化的常見疾病有線粒體腦肌病、Kearns-Sayre綜合征、Canavan綜合征等;常見的髓鞘變性疾病包括Krabbe病、X連鎖腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良[29-31]。其中,TMEM63A變異導(dǎo)致的HLD19屬于髓鞘形成低下型疾病。

    3 TMEM63A在髓鞘形成障礙中的作用

    TMEM63A變異據(jù)推測通過機械敏感離子通道和脂質(zhì)代謝與髓鞘形成障礙密切相關(guān)性。TMEM63A為HLD19的致病基因[1],并且與免疫功能和疼痛的發(fā)生有關(guān)[12]。HLD是一類嬰幼兒期起病、以運動發(fā)育落后和腦白質(zhì)髓鞘化低下為特征的致死致殘性遺傳?。?2-33],其主要臨床特征為發(fā)育遲緩、智力障礙,患者常見頭顱核磁伴隨表現(xiàn)為髓鞘發(fā)育落后。目前已報道24個HLD類型,其中TMEM63A變異導(dǎo)致的HLD19于2019年定位。HLD19患者的主要臨床表型為智力障礙/發(fā)育遲緩、眼震、肌張力低下,頭顱磁共振成像(MRI)提示彌漫性髓鞘化發(fā)育不良[11],少數(shù)已報道患者伴癲癇[34-35]和脊柱MRI背側(cè)和外側(cè)脊柱脊髓髓鞘減少的表現(xiàn)[35]。與其他類型HLD不同,HLD19患者的部分臨床表現(xiàn)為“一過性”,即眼震、髓鞘化落后表現(xiàn)可隨年齡增長而逐漸改善甚至追趕發(fā)育至正常水平。

    由于TMEM63A與OSCA為同源物,均為機械敏感性離子通道,具有相同的功能域,據(jù)推測,TMEM63A變異引起滲透壓改變和/或胞膜牽張刺激,激活TMEM63A蛋白的機械敏感性陽離子轉(zhuǎn)運通道,介導(dǎo)細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流[6,9],導(dǎo)致細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流障礙,影響OPCs向Pre-OLs的分化,少突膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)育和髓鞘的形成受到影響,最終導(dǎo)致HLD的發(fā)生[10]。

    此外,脂質(zhì)在少突膠質(zhì)細(xì)胞成熟和髓鞘形成過程、促進髓鞘修復(fù)、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞與軸突的識別與連接等過程中發(fā)揮重要作用,據(jù)推測,當(dāng)TMEM63A變異引起細(xì)胞內(nèi)外陽離子分布異常時,細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境極性改變,可能影響正常脂質(zhì)分布,脂質(zhì)分布異常影響脂質(zhì)功能的發(fā)揮,進而在髓鞘形成的不同階段影響髓鞘形成、修復(fù)。

    4 總 結(jié)

    TMEM63家族成員TMEM63A與擬南芥為同源蛋白,是機械敏感性離子通道,在機械刺激下可介導(dǎo)陽離子的跨膜轉(zhuǎn)運,在髓鞘形成、免疫和疼痛的發(fā)生過程中發(fā)揮重要作用。髓鞘是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的重要結(jié)構(gòu),具有加速動作電位傳導(dǎo)和營養(yǎng)軸突的作用,Ca2+參與構(gòu)成髓鞘的少突膠質(zhì)細(xì)胞的成熟和分化。髓鞘中富含豐富的脂質(zhì),不同種類脂質(zhì)在髓鞘形成、修復(fù)和膠質(zhì)細(xì)胞與軸突識別過程中發(fā)揮著重要作用。當(dāng)髓鞘形成異常時會導(dǎo)致不同類型疾病的發(fā)生,常見的髓鞘形成障礙疾病可分為髓鞘形成低下、髓鞘囊性化和髓鞘變性3大類。據(jù)推測,當(dāng)TMEM63A變異時,其編碼的TMEM63A蛋白因滲透壓改變、膜牽張刺激而激活陽離子通道特性,胞外Ca2+內(nèi)流入胞內(nèi),影響少突膠質(zhì)細(xì)胞的分化和成熟,導(dǎo)致髓鞘形成低下,同時,離子濃度的改變引起細(xì)胞內(nèi)外極性的變化,引起細(xì)胞內(nèi)外脂質(zhì)分布或功能異常,影響髓鞘形成、修復(fù)等環(huán)節(jié),共同作用導(dǎo)致髓鞘形成或功能障礙。

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