大劑量甲氨碟呤的藥代動力對白血病患兒的影響

鄭惠良 楊瑩 鄭斐洋

急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)［1］是兒童時期惡性腫瘤中最常見到的，ALL發(fā)病率占首位，是兒童時期腫瘤導(dǎo)致病死的主要原因;甲氨蝶呤(MTX)是一種葉酸拮抗劑，是兒童白血病治療中主要方法，治療效果與甲氨蝶呤用量有著直接關(guān)系;大劑量甲氨蝶呤(HDMTX)是充分提高血藥濃度，達(dá)到良好的治療作用，但高血藥濃度甲氨蝶呤，形成的細(xì)胞毒性對機體造成嚴(yán)重?fù)p傷，較低血藥濃度不能夠達(dá)到良好效果，我們對大劑量甲氨碟呤的藥代動力(血藥濃度)對患兒影響進(jìn)行觀察，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2008年1月至2011年1月收治的急性淋巴細(xì)胞白血病164例，均為經(jīng)骨髓檢查明確診斷，并且與鞏固治療1～3周后開始，其中性別男84例、女80例;年齡6～11歲，平均年齡(6.2±4.6)歲，體表面積(0.87±0.29)m2。

1.2 方法

標(biāo)準(zhǔn)危險組65例:采用甲氨碟呤3.0 g/m2，突擊劑量甲氨碟呤最大不超過500 mg(總量1/6)速靜脈滴30 min內(nèi)滴完，剩余劑量于24 h內(nèi)滴完;在應(yīng)用突擊劑量后0.5～2 h采取鞘內(nèi)注射三聯(lián)1次。同時進(jìn)行碳酸氫鈉進(jìn)行堿化尿液，保持尿pHl＞7及進(jìn)行水化。

高度危險組99例:采用甲氨碟呤5.0 g/m2，其余方法同標(biāo)準(zhǔn)危險組。

甲酰四氫葉酸鈣解救方案:于靜脈滴注甲氨碟呤后36 h采取甲酰四氫葉酸鈣解救，常規(guī)方法是15 mg/m2，每6 h一次，第一次可以靜脈注射，以后可以采取肌內(nèi)注射或口服方法，共6～8次;對藥代動力(血藥濃度)檢測44 h＞1.0 umol/L或68 h＞0.1 umol/L是進(jìn)行甲酰四氫葉酸鈣解救追加。

1.3 藥代動力(血藥濃度)檢測方法 采集肘靜脈血2 ml，不需要添加抗凝劑，離心10 min(3500 r/min)分離血清，采取反相高效液相色譜法方法進(jìn)行血清甲氨碟呤濃度測定。

1.4 觀察內(nèi)容 對兩組病例均于用藥開始后24 h、44 h和68 h監(jiān)測血清甲氨碟呤濃度(最佳穩(wěn)態(tài)甲氨碟呤濃度為34～48 umol/L［2］)，同時統(tǒng)計甲酰四氫葉酸鈣解救單位累積劑量。同時觀察兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 藥代動力(血藥濃度)監(jiān)測 對兩組病例均于用藥開始后24 h、44 h和68 h監(jiān)測血清甲氨碟呤濃度及甲酰四氫葉酸鈣解救單位累積劑量(具體見表1)。

表1 血藥濃度及CF解救單位劑量(±s)

表1 血藥濃度及CF解救單位劑量(±s)

標(biāo)準(zhǔn)危險組 高度危險組24 h 29.80±15.07 57.17±16.65 RSD(%) 50.57 29.12 44 h images/BZ_14_1807_360_1849_423.png±s images/BZ_14_1807_360_1849_423.png±s 0.47±0.41 1.22±1.86 RSD(%) 87.23 152.5 68 h 86.09±30.79 191.1±215.5 images/BZ_14_1807_360_1849_423.png±s 0.09±0.07 0.53±0.54 RSD(%) 77.78 101.9 CF累積量(mg/m2)

2.2 不良反應(yīng) 對兩組病例不良反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計，標(biāo)準(zhǔn)危險組不良反應(yīng)發(fā)生45例，發(fā)生率69.23%;高度危險組不良反應(yīng)99例，發(fā)生率100%;經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，P＜0.05，差異有顯著性，具體見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率(n，%)

3 討論

甲氨蝶呤(MTX)是一種葉酸拮抗劑［3］，是兒童白血病治療中主要方法，治療效果與甲氨蝶呤用量有著直接關(guān)系;大劑量甲氨蝶呤(HDMTX)是充分提高血藥濃度，達(dá)到良好的治療作用，但高血藥濃度甲氨蝶呤，形成的細(xì)胞毒性對機體造成嚴(yán)重?fù)p傷，較低血藥濃度不能夠達(dá)到良好效果。

我們通過甲氨碟呤3.0 g/m2標(biāo)準(zhǔn)危險組與甲氨碟呤5.0 g/m2高度危險組觀察，標(biāo)準(zhǔn)危險組血藥濃度顯著低于高度危險組P＜0.01，差異有顯著性，并且低于最佳穩(wěn)態(tài)甲氨碟呤濃度，不能夠達(dá)到最佳治療效果，需要對標(biāo)準(zhǔn)危險組增加甲氨碟呤藥物劑量，以達(dá)到最佳治療濃度。

44 h、68 h血清甲氨碟呤濃度是直接反應(yīng)甲氨碟呤體內(nèi)排泄情況，在這兩個時間點甲氨碟呤血藥濃度分別在1 umol/L和0.1 umol/L以下［4］，不會產(chǎn)生較為嚴(yán)重不良反應(yīng)，大于上述血藥濃度，需要進(jìn)行甲酰四氫葉酸鈣解救追加。標(biāo)準(zhǔn)危險組44 h＜1.0 umol/L及68 h＜0.1 umol/L而采取常規(guī)甲酰四氫葉酸鈣解救方案(常規(guī)劑量6次)即可無須追加甲酰四氫葉酸鈣解救，而高度危險組44 h＞1.0 umol/L及68 h＞0.1 umol/L需要追加甲酰四氫葉酸鈣解救，使得甲酰四氫葉酸鈣應(yīng)用劑量及頻率增加。

通過對甲氨碟呤藥代動力(血藥濃度)監(jiān)測［5］，可以掌握甲氨碟呤在白血病患兒治療中血藥濃度進(jìn)行調(diào)控劑量，使臨床治療效果達(dá)到最大化;并且能夠及時調(diào)整甲酰四氫葉酸鈣解救劑量及次數(shù)，使得不良反應(yīng)發(fā)生率降至最低，確保臨床用藥有效性及安全性。

［1］ 吳敏媛.努力提高我國兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的診療水平．中華兒科雜志，2005，43(12):881．

［2］ 中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會血液學(xué)組．中華兒科雜志編輯委員會.兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療建議(第三次修訂草案)．中華兒科雜志，2006，44(5):392．

［3］ 葉輝.兒童急性淋巴細(xì)胞白血病大劑量甲氨蝶呤治療的研究．中華血液學(xué)雜志，2011，32(7):385．

［4］ 陳渝軍.甲氨蝶呤的血藥濃度對亞葉酸鈣用藥方案的指導(dǎo)作用．中國新藥與臨床雜志，2010，29(2):134．

［5］ 郭曄．大劑量甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病分子藥理機制的研究進(jìn)展．國際輸血及血液學(xué)雜志，2010，33(4):350．