TACE聯(lián)合PRFA治療肝臟惡性腫瘤的臨床觀察

蔡政 萬里新 屈中玉 王文廉 李平 盛晶 魏光敏 王啟船

肝臟惡性腫瘤(malignant hepatic carcinoma，MHC)是目前世界上發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，以肝內(nèi)多發(fā)或播散為特點，大多數(shù)患者就診時已進(jìn)入中晚期，僅少數(shù)能夠接受手術(shù)治療［1］。對不能手術(shù)切除的MHC，經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞治療(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)已成為目前的首選治療方法，但是TACE的遠(yuǎn)期療效仍不夠理想，肝內(nèi)原位復(fù)發(fā)是制約TACE療效的主要原因之一［2］。目前TACE聯(lián)合其他微創(chuàng)介入手段的聯(lián)合介入治療，明顯提高了腫瘤壞死率，已成為肝癌介入治療的新模式，而TACE聯(lián)合射頻消融是較理想的一種聯(lián)合治療方法。經(jīng)皮射頻消融(percutaneous radiofrequency ablation，PRFA)是針對局部瘤灶原位滅活的一種微創(chuàng)介入方法，尤其對于老年患者、慢性肝硬化和復(fù)發(fā)傾向較高的MHC患者來說，微創(chuàng)治療更加合適［3］。本研究通過觀察臨床48例MHC患者采用TACE+PRFA與單純TACE的近、遠(yuǎn)期療效、治療相關(guān)并發(fā)癥、生存期等，探討聯(lián)合介入治療在殺滅腫瘤、提高療效、延長生存期方面的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用我院2008年8月至2011年12月48例MHC患者共66個病灶施行TACE和PRFA治療(聯(lián)合組26例共36個病灶，對照組22例共30個病灶)，男25例，女23例，年齡34～76歲，平均年齡為48歲;原發(fā)性肝癌27例，肝轉(zhuǎn)移癌21例(食管及胃癌肝轉(zhuǎn)移7例，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移11例，卵巢癌肝轉(zhuǎn)移3例)。直徑≤2 cm腫瘤20個，直徑＞3～5 cm腫瘤36個，直徑＞5～8 cm腫瘤6個，直徑＞8 cm腫瘤4個。觀察兩組患者治療前及治療后1～2月增強(qiáng)CT/MR變化，評估腫瘤近期療效，觀察治療后并發(fā)癥及1、2、3年生存率。

1.2 病例入選及排除標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)影像學(xué)、病毒學(xué)、腫瘤標(biāo)志和/或治療前穿刺病理診斷為肝臟惡性腫瘤。②腫瘤無血管、膽管侵犯或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。③肝功能Child-Paugh A或B級，無嚴(yán)重肝腎心腦等器官功能障礙，凝血功能正常或接近正常。④不同意手術(shù)或臨近大血管/膽管的MHC。⑤術(shù)后復(fù)發(fā)或中晚期癌等不能手術(shù)的MHC。排除標(biāo)準(zhǔn):肝功能Child-Paugh C級。腫瘤呈彌散、浸潤狀。近期有食管和或胃底靜脈曲張破裂出血。合并嚴(yán)重膽道感染。不可糾正的凝血功能障礙。頑固性大量腹水。主要臟器的功能衰竭。

1.3 方法

1.3.1 對照組 采用Seldinger穿刺技術(shù)，經(jīng)皮股動脈穿刺，導(dǎo)管盡可能超選至腫瘤供血動脈后再進(jìn)行化療栓塞術(shù)。應(yīng)用化療藥物為表阿霉素(EPI-ADM)20～50 mg，順鉑(DDP)30～60 mg，絲裂霉素(MMC)6～12 mg。栓塞劑為超液化碘油10～30 ml和/或明膠海綿，一般治療3～6次。

1.3.2 聯(lián)合組 先行TACE治療，方法同前，其后序貫行PRFA治療。根據(jù)患者肝功能及全身反應(yīng)情況，行1～3次TACE治療。PRFA治療設(shè)備采用北京博萊德公司RFA-Ⅰ型腫瘤多極射頻消融系統(tǒng)。射頻電極采用RFA-1312型腫瘤多極射頻消融電極。行PRFA治療時，于CT引導(dǎo)下將射頻電極穿進(jìn)肝內(nèi)腫瘤處，然后手打張開電極子針，應(yīng)用自動消融模式，退針時使用電凝模式，防止出血及針道轉(zhuǎn)移。腫瘤較大時采用多穿刺點重疊消融方法，總的消融范圍要涵蓋0.5～1 cm的癌旁正常肝組織。

1.4 療效評價 術(shù)后1～2月增強(qiáng)CT/MR評價腫瘤壞死情況，增強(qiáng)CT/MR顯示腫瘤區(qū)無活性、參考AFP下降接近或達(dá)正?？纱_認(rèn)腫瘤完全壞死;以后每隔3個月復(fù)查AFP、增強(qiáng)CT/MR監(jiān)測、并評價腫瘤大小變化，腫瘤長徑縮小30%以上者判定為腫瘤縮小;腫瘤完全壞死+腫瘤縮小為治療有效;術(shù)后原發(fā)病灶增大及其邊緣出現(xiàn)新的腫瘤病灶判定為局部復(fù)發(fā);隨訪期間發(fā)現(xiàn)腫瘤局部表現(xiàn)活性可追加TACE或PRFA治療。觀察治療后并發(fā)癥情況。觀察術(shù)后1、2、3年生存率。1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，組間比較采用χ2檢驗，α=0.05，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 術(shù)后1～2月增強(qiáng)CT/MR、AFP了解腫瘤近期療效，聯(lián)合組的有效率為88.5%，明顯高于對照組的63.6%;聯(lián)合組局部復(fù)發(fā)率為11.5%，顯著低于對照組的36.4%(P ＜0.05)，見表1。

2.2 生存率 術(shù)后隨訪6～40個月，兩組共20例死亡。死亡原因包括多器官功能衰竭(10例)，肝功能衰竭(6例)，上消化道出血(3例)，肝破裂(1例)，全組病例無死于消融并發(fā)癥者.聯(lián)合組的1、2和3年生存率均高于對照組 (兩組第3年生存率對比，P＜0.05)，見表2。

表1 聯(lián)合組與對照組的近期療效觀察(例，%)

表2 聯(lián)合組與對照組的生存率觀察(例，%)

2.3 治療安全性 兩組均無因TACE或PRFA并發(fā)癥死亡病例。39例患者出現(xiàn)程度不同體溫升高，28例谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高兩倍以上，38例出現(xiàn)不同程度疼痛，6例出現(xiàn)程度不同的肝被膜下或肝內(nèi)出血，2例出現(xiàn)氣胸，41例出現(xiàn)惡心、嘔吐等，上述并發(fā)癥經(jīng)對癥、支持治療及休息后緩解。

3 討論

近年來MHC的局部治療方法主要包括手術(shù)切除、TACE、放療、超聲聚集、射頻或微波消融，以及化學(xué)消融治療等。手術(shù)仍是目前MHC根治的首選，但MHC患者因其腫瘤進(jìn)展快，術(shù)后容易復(fù)發(fā);部分患者瘤體巨大、病灶多發(fā)、腫瘤貼近重要血管和膽管;不愿接受肝切除手術(shù)，或老年患者合并其他嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病等無法接受手術(shù)治療等，此時腫瘤的局部介入治療就成為重要的選擇。近來TACE、化學(xué)消融和射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)等微創(chuàng)介入手段的單獨或聯(lián)合應(yīng)用，以其高效、微創(chuàng)、安全的特點，在提高患者生存質(zhì)量、延長生存時間等方面起到了不錯的效果［4］。到目前TACE治療原發(fā)性肝癌已有20余年的歷史，臨床驗證TACE對肝癌有明確的療效，但其只是一種姑息性治療方法，對絕大多數(shù)惡性腫瘤，尚不能獲得根治。一項針對35例原發(fā)性肝癌的臨床研究，行TACE術(shù)后再給給予手術(shù)切除進(jìn)行病理分析，原發(fā)性肝癌單純給予TACE治療后，其病灶完全壞死率較為低下，單純TACE無法根治原發(fā)性肝癌［5］。而中山大學(xué)吳沛宏等的另一項報道顯示，單純TACE的病灶完全壞死率僅在20%左右，由此可見大多數(shù)病灶TACE治療后仍殘存活性腫瘤細(xì)胞，腫瘤殘留就成為我們必須認(rèn)真對待問題［6］。從各方面分析TACE療效受限的原因，考慮:①與腫瘤多支動脈供血、側(cè)支循環(huán)形成、靜脈供血或動靜脈瘺形成等導(dǎo)致栓塞不全。②部分腫瘤呈乏血供型，致使病灶內(nèi)栓塞藥物沉積不佳，降低了腫瘤壞程度。所以，單一的TACE多次治療中、晚期肝癌，其效果卻逐漸下降，而正常肝實質(zhì)不可避免的受到損傷，肝功能受損加重，進(jìn)而生存率受到影響［7］。

近年發(fā)展起來的RFA是一種腫瘤微創(chuàng)介入治療新技術(shù)，以熱消融原位毀損病灶為特征，可以徹底滅活腫瘤，作為安全可靠的局部肝癌治療方法，RFA對直徑＜3.0 cm肝癌的療效已得到臨床驗證［8］。而中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院陳敏山課題組則報道，對于直徑5 cm以下的小肝癌，手術(shù)切除和射頻治療療效相似，但射頻治療的副作用更小，進(jìn)一步證實其療效優(yōu)越［9］。但RFA亦有其不足之處，單純依賴RFA治療較大的肝癌，在三維立體空間上存在多次消融灶之間的遺漏區(qū)或消融不足區(qū)域;抑或因為腫瘤的不規(guī)整、浸潤性生長、毗鄰大血管或重要臟器等，造成病灶消融滅活范圍不全。此外流動的血液對RFA的消融范圍造成較大影響，循環(huán)血液流動可帶走RFA形成的一部分熱量，導(dǎo)致血管周邊腫瘤組織消融熱度不夠，瘤灶消融不全［10］。

隨著RFA等腫瘤原位消融滅活技術(shù)的興起，多種介入手段配合應(yīng)用的聯(lián)合介入治療模式發(fā)展迅猛，引領(lǐng)著微創(chuàng)治療的新方向。目前，TACE聯(lián)合RFA的應(yīng)用較廣泛，分析RFA和TACE的治療原理和不足之處，把TACE與RFA聯(lián)合起來治療肝癌，使其長短互補(bǔ)，發(fā)揮各自優(yōu)勢，能更好殺滅腫瘤，大幅度提高治療效果［11］。尤其是聯(lián)合應(yīng)用于較大肝癌的治療，1年生存率高達(dá)90% ～100%［12］。其優(yōu)勢在于:①較大的腫瘤血供相對豐富，血流產(chǎn)生的“冷卻效應(yīng)”使RFA難以完全滅活腫瘤，通過TACE的血管栓塞作用，可以減少血流，使瘤體縮小，使射頻治療的腫瘤壞死率提高。②肝癌常侵犯血管或形成轉(zhuǎn)移，而TACE的肝動脈造影便于觀察肝臟內(nèi)、外子灶等微轉(zhuǎn)移灶和肝血管情況，根據(jù)腫瘤血供情況個體化制定化療栓塞方案和RFA的消融范圍，這是目前CT、MR及超聲等其他影像設(shè)備無法替代的［13］。③沉積于肝腫瘤的碘化油含有重離子碘，受到高強(qiáng)度射頻波輻射時，在其界面形成反射，導(dǎo)致高溫效應(yīng)，從而擴(kuò)大了RFA的消融滅活范圍［14］。④RFA治療過程中形成的高熱能產(chǎn)生熱療效益，使腫瘤細(xì)胞對化療藥物更加敏感，反過來增強(qiáng)化療藥物對腫瘤的殺傷效果。⑤TACE與RFA兩者聯(lián)合治療不僅可以減輕因多次TACE治療引起的肝功能異常、肝硬化，而且減少了RFA治療次數(shù)，產(chǎn)生1+1＞2的效益，并且為二期或三期手術(shù)切除創(chuàng)造機(jī)會。因此，TACE和RFA聯(lián)合可顯著提高毀損腫瘤組織的效率，并為其他治療方案創(chuàng)造機(jī)會，且降低了治療的副作用。TACE和RFA聯(lián)合應(yīng)用理論上均有可能發(fā)生各自的并發(fā)癥，但由于治療原理、途徑和時間的不同，而且兩者聯(lián)合減少了各自的治療次數(shù)，實際上并發(fā)癥的發(fā)生并不是累加增大，而是由于優(yōu)勢互補(bǔ)而減少，TACE治療后RFA治療的時間明顯縮短，RFA治療后TACE化療藥物和栓塞劑用量有所減少，進(jìn)而可降低并發(fā)癥的發(fā)生。

本研究通過對肝癌行TACE聯(lián)合RFA綜合治療，并與單純TACE治療的結(jié)果進(jìn)行對照分析，結(jié)果顯示聯(lián)合組術(shù)后腫瘤完全壞死率明顯高于對照組，且復(fù)發(fā)率降低、生存期延長，并發(fā)癥減少，與相關(guān)文獻(xiàn)報道接近［15］。聯(lián)合組復(fù)發(fā)率低的原因可能為TACE治療抑制瘤內(nèi)瘤周血供以及在腫瘤縮小后聯(lián)合RFA治療，增強(qiáng)消融效果，提高了腫瘤壞死率;此外，TACE還有利于對RFA術(shù)前其他影像檢查未能發(fā)現(xiàn)的微小子灶和腫瘤周圍的微血管浸潤進(jìn)行有效治療而抑制肝內(nèi)轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)。本組研究單純TACE治療一般約需進(jìn)行3～6次/例，或者更多次，由于化療藥物及碘油的毒副作用，反復(fù)TACE治療常加重肝硬化、引起肝功能衰竭等并發(fā)癥。聯(lián)合組TACE治療次數(shù)為1～3次/例，明顯少于單純TACE組，而術(shù)后生存時間明顯優(yōu)于單純TACE組。提示聯(lián)合治療可減少TACE治療次數(shù)，從而保護(hù)肝儲備功能，并有效提高腫瘤治療水平，延長生存期。

4 結(jié)論

對于MHC的治療，聯(lián)合介入治療模式較單一治療方法可顯著提高毀損腫瘤組織的效率，提高療效，同時治療相關(guān)并發(fā)癥減少，肝儲備功能受到保護(hù)，患者生活質(zhì)量得以提高，生存時間延長。

［1］Alsowmely AM，Hodgsom HJ.Non-surgical treatment of hepa-tocellu carcinoma.Aliment Pharmacol Ther，2002，16(1):1-15.

［2］湯釗猷.原發(fā)性肝癌的研究進(jìn)展.中國腫瘤臨床，1998，25(2):133-142.

［3］N'Kontchou G，Mahamoudi A，Aout M，et al.Radiofrequency ablation of hepatocellular carcinoma:Long-term results and prognostic factors in 235 Western patients with cirrhosis.Hepatology，2009，50(5):1475-1483.

［4］張福君，吳沛宏，趙明，等.肝動脈栓塞化療后射頻消融聯(lián)合酒精消融對原發(fā)性肝癌的療效評價.中華腫瘤雜志，2005，27(4):248-250.

［5］王悅?cè)A，劉永雄，馮玉權(quán)，等.經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞后肝癌二期切除的臨床觀察及病理改變.中華醫(yī)學(xué)雜志，1997，77(11):808-809.

［6］吳沛宏，趙明，黃金華，等.肝動脈栓塞化療聯(lián)合 CT導(dǎo)向射頻消融術(shù)治療中、晚期肝癌的評價.中華放射學(xué)雜志，2003，(10):37-40.

［7］Takahashi S，Kudo M，Chung H，et al.Initial treatment response is essential to improve survivals in patients with hepatocellular carcinoma who under-went curative radiofrequency ablation therapy.Oncology，2007，72(suppl 1):98-103.

［8］張智堅，吳孟超，陳漢，等.經(jīng)皮肝穿刺射頻熱凝與肝動脈化療栓塞聯(lián)合治療肝細(xì)胞癌 .中華外科雜志，2002，40(11):826-829.

［9］Chen MS，Li JQ，Zheng Y，et al.A prospective randomized trial comparing percutaneous local ablative therapy and partial hepatectomy for small hepatocellular carcinoma.Ann Surg，2006，243(3):321-8.

［10］吳沛宏，張福君，趙 明，等.肝動脈栓塞化療聯(lián)合 CT導(dǎo)向射頻消融術(shù)治療中、晚期肝癌的評價.中華放射學(xué)雜志，2003，37(10):901-4.

［11］Peng ZW.Radiology.2012 Feb;262(2):689-700.Epub 2011 Dec 12.Recurrent hepatocellular carcinoma treated with sequential transcatheter arterial chemoembolization and RF ablation versus RF ablation alone:a prospective randomized trial.

［12］Kirikoshi H，Saito S，Yoneda M，et al.Outcome of transarterial chemoembolization monotherapy，and in combination with percutaneous ethanol injec-tion，or radiofrequency ablation therapy of hepatocellular carcinoma.Hepatol Res，2009，39(6):553-562.

［13］Cui Y，Zhou L Y，Ji M，et al.Percutaneous radiofrequency ablation therapy for hepatic malignancies in 114 patients.Chin J Mod Med(Chinese)，2004，14(20):129-131，135.

［14］Peng ZW，Zhang YJ，Chen MS，et al.Risk factors of survival afterpercutaneous radiofrequency ablation of hepatocellular carcinoma.SurgOncol，2008，17(1):23-31.

［15］張金山.TACE聯(lián)合其他手段治療肝癌發(fā)展現(xiàn)狀.中國介入影像與治療學(xué)，2008，5(2):83-85.