原發(fā)性腎病綜合征炎癥因子與胰島素抵抗的關(guān)系

葛俊 綜述，張道友 審校

(1.皖南醫(yī)學(xué)院;2.皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院腎內(nèi)科，安徽 蕪湖 241000)

原發(fā)性腎病綜合征(PNS)發(fā)病機(jī)制尚未明確，認(rèn)為與免疫反應(yīng)介導(dǎo)的炎癥性損傷有關(guān)。目前，炎癥反應(yīng)與IR 發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系并不十分明確，一般認(rèn)為IR 是一個(gè)慢性亞臨床炎癥過(guò)程［1－2］，許多炎癥因子包括腫瘤壞死因子－α (TNF－α)、白細(xì)胞介素－18 (IL－18)、白細(xì)胞介素－6 (IL－6)、干擾素－γ (INF－γ)、超敏C－反應(yīng)蛋白等可介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)炎癥反應(yīng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致胰島素敏感細(xì)胞(如肝細(xì)胞、肌肉細(xì)胞和脂肪細(xì)胞)內(nèi)的胰島素受體底物－1 (IRS－1)絲氨酸磷酸化，抑制其酪氨酸磷酸化，使胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻，從而誘發(fā)IR。此外，炎癥因子進(jìn)入脂肪組織，引起脂質(zhì)代謝異常(如TNF－α 的脂解作用)，從而使外周游離脂肪酸 (FFA)增加導(dǎo)致IR。國(guó)內(nèi)外對(duì)PNS 可能存在IR 的研究較熱，本文對(duì)炎癥因子及胰島素抵抗可能的相互作用關(guān)系研究進(jìn)展加以綜述。

1 與PNS 相關(guān)的炎癥因子

1.1 白細(xì)胞介素－18 (IL－18)

IL－18 為新發(fā)現(xiàn)的一種細(xì)胞因子，1995 年首先由日本學(xué)者Okamura 從感染瘡皰棒狀桿菌(P.acnes)的小鼠肝臟中分離并克隆，其結(jié)構(gòu)與IL－1β 有相似，功能類似于IL－2 家族。其主要由活化的巨噬細(xì)胞生成，具有極強(qiáng)的誘生干擾素γ(INF－ γ)等細(xì)胞因子，可誘導(dǎo)INF mRNA 合成［3］。和IL－12 等因子協(xié)同作用活化NK 細(xì)胞［4］并通過(guò)上調(diào)FasL 基因的表達(dá)而增強(qiáng)NK 細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，此外腎臟幾乎所有的固有細(xì)胞均有產(chǎn)生細(xì)胞因子的能力，其能刺激Th－ 1 細(xì)胞分泌GMCSF、INF－γ 以及IL－2，并能夠促進(jìn)Th－1 細(xì)胞的增殖［5］。因此IL－18 等炎性因子在腎小球病變發(fā)病中起著非常重要的作用［6］。

1.2 超敏C 反應(yīng)蛋白(hs－CRP)

hs－CRP 是一種非特異性的炎癥反應(yīng)因子，是由炎性淋巴細(xì)胞IL－6、IL－1 等刺激肝臟細(xì)胞合成的一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，參與體內(nèi)的各種炎性反應(yīng)，經(jīng)過(guò)臨床實(shí)驗(yàn)室采用超敏感檢測(cè)技術(shù)后能夠檢測(cè)到的低濃度的CRP，稱之為hs－ CRP。hs－CRP 在心血管領(lǐng)域的地位逐步得到認(rèn)可的同時(shí)，在其他疾病如PNS 等自身免疫性疾病中的作用開始被關(guān)注。Wasilewska 等［7］研究證明hs－ CRP 在PNS 病程中的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后的關(guān)系都具有重要臨床意義。與慢性腎臟疾病患者心血管并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)［8－9］。

1.3 腫瘤壞死因子－α (TNF－α)

TNF－α 是一非糖基化蛋白，多種細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、肥大細(xì)胞均具有合成、分泌TNF－α 的潛能，也可由脂肪組織分泌產(chǎn)生，包括脂肪細(xì)胞和脂肪基質(zhì)細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞。是機(jī)體炎癥和免疫反應(yīng)重要調(diào)節(jié)因子，引起腎臟固有細(xì)胞增殖，刺激其表達(dá)粘附分子和過(guò)多的細(xì)胞外基質(zhì)和炎癥介質(zhì)直接導(dǎo)致腎臟系膜細(xì)胞的損傷，對(duì)腎臟疾病的最終發(fā)展起重要作用。

2 炎癥因子與IR 的關(guān)系

2.1 白細(xì)胞介素－18 (IL－18)引起IR 的可能機(jī)制有以下幾個(gè)方面:(1)受IL－18 激活的一系列激酶干擾了胰島素受體底物－1 的酪氨酸磷酸化，從而減弱了胰島素信號(hào)的傳導(dǎo);(2)IL－18 可能通過(guò)抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白－4 (GLU－T4)表達(dá)而抑制了胰島素刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn);(3)IL－18 還可能通過(guò)促進(jìn)炎癥因子的產(chǎn)生引起IR，另一方面可以通過(guò)誘發(fā)炎癥因子生成而間接引起胰島β 細(xì)胞功能受損［10－11］。

2.2 超敏C 反應(yīng)蛋白hs－CRP 與胰島素抵抗的關(guān)系研究最為廣泛，hs－CRP 主要由肝細(xì)胞在前炎癥因子如TNF－α、IL－6 等刺激下分泌，是全身炎癥反應(yīng)的敏感性標(biāo)志物［12］。hs－CRP 與IR 關(guān)系可能的機(jī)制:(1)hs－CRP 介導(dǎo)促炎因子IL－1、IL－6 的產(chǎn)生，從而引起IR; (2)hs－ CRP 促進(jìn)TNF－α 釋放，從而抑制胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致IR;(3)當(dāng)IR 時(shí)，胰島素對(duì)肝臟急性期蛋白的合成具有不同作用，可促進(jìn)清蛋白的合成而抑制纖維蛋白原和的hs－CRP 合成，IR 的存在將使胰島素的生理作用降低，導(dǎo)致hs－CRP 合成增加。

2.3 腫瘤壞死因子－α (TNF－α)引起IR 的可能機(jī)制

(1)抑制胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。TNF－α 可誘導(dǎo)胰島素受體底物(insulin receptor substrate 1，IRS－1)絲氨酸殘基磷酸化，抑制其酪氨酸磷酸化［13］，降低IRS－1 酪氨酸激酶活性，使IRS－1 的表達(dá)下調(diào)。TNF－α 抑制脂肪組織中GLUT－4mRNA 表達(dá)降低葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白－4 (GLUT－4)的含量，使胰島素受體的數(shù)目減少，并抑制IRS－1 與胰島素受體結(jié)合，從而抑制脂肪細(xì)胞攝取葡萄糖導(dǎo)致IR;(2)TNF－α 具有促進(jìn)脂肪分解作用，抑制脂肪合成，抑制前體脂肪細(xì)胞分化，誘導(dǎo)脂肪、脂肪細(xì)胞凋亡等作用［14］。使外周游離脂肪酸(FFA)增加，從而抑制肌細(xì)胞糖代謝，促進(jìn)肝內(nèi)糖原合成，間接誘導(dǎo)IR;(3)作用于其他細(xì)胞因子，如刺激IL－6的生成、抑制脂聯(lián)素、瘦素和過(guò)氧化物酶體增殖激活受體－γ (PPAR－γ)的產(chǎn)生引起IR; (4)刺激單核細(xì)胞趨化蛋白－1 (MCP－1)的產(chǎn)生導(dǎo)致IR［15］，其可能機(jī)制是抑制胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取和胰島素受體酪氨酸磷酸化;刺激巨噬細(xì)胞分泌大量炎癥因子，最終引起脂肪細(xì)胞廣泛降解，釋放大量游離脂肪酸(FFA);還能與其他因子共同作用，促進(jìn)IR 發(fā)生;(5)可作為獨(dú)立因子或與其他細(xì)胞因子協(xié)同的細(xì)胞毒性因子刺激產(chǎn)生一氧化氮(NO)，直接作用于胰島β 細(xì)胞［16］;(6)TNF－α是核轉(zhuǎn)錄因子－ κB (NF－ κB)抑制因子激酶(IKK)的激活劑，IKK 通過(guò)使NF－κB 抑制因子磷酸化激活NF－Κb［17］，而后者又促進(jìn)TNF－α 轉(zhuǎn)錄從而形成低度炎癥的正反饋環(huán)。

3 炎癥因子介導(dǎo)IR 主要通路

3.1 IKK/NF－κB 通路

IKK 影響胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)主要通過(guò)2 個(gè)途徑:(1)IKK 是胰島素受體和IRS 的絲氨酸磷酸化激酶，可使IRS 第307 位的絲氨酸磷酸化，導(dǎo)致正常的酪氨酸磷酸化受抑制，減弱胰島素受體與IRS 的結(jié)合，使磷脂酰肌醇－3－激酶(PIK－3)表達(dá)和活性降低，胰島素信號(hào)無(wú)法通過(guò)PIK－3 通路向葡萄糖攝取的方向傳遞，導(dǎo)致IR。目前認(rèn)為胰島素受體底物(IRS)－磷脂酰肌醇－3－激酶(PI3－K)－Akt 途徑是介導(dǎo)胰島素刺激細(xì)胞攝取利用葡萄糖的主要途徑［18］，研究認(rèn)為IR 主要是危險(xiǎn)因素干擾了IRS－1/PI3K/Akt/GLUT1－4 信號(hào)通路，從而減弱了靶器官對(duì)胰島素介導(dǎo)葡萄糖的攝取及后續(xù)的處置，增加了肝糖的產(chǎn)生和輸出［19－20］。(2)IKK是NF－κB 抑制物(I－κB)的上游激酶，而NFκB 是炎癥啟動(dòng)、調(diào)節(jié)的關(guān)鍵核因子，轉(zhuǎn)錄因子NF－κB 與胞漿抑制亞基I－κB 結(jié)合成復(fù)合體存在于胞漿中，抑制I－κB 掩蓋它的核定位信號(hào)功能區(qū)，使NF－κB 不能進(jìn)入核內(nèi)，I－κB 被IKK 磷酸化和泛素化后降解，與NF－KB 解離，使該區(qū)暴露，后者轉(zhuǎn)入核內(nèi)啟動(dòng)基因的轉(zhuǎn)錄引起IκB 絲氨酸殘基磷酸化，進(jìn)而激活NF－ κB，刺激炎性細(xì)胞因子如TNF－ α、IL－ 6 等的表達(dá)而間接引起IR 的發(fā)生［21－22］。有研究發(fā)現(xiàn)核因子－κB (NF－ κB)及其上游激動(dòng)子IκB 激酶(IKKβ)極有可能在胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路活性下降中發(fā)揮了重要的作用［23］。并且IKKα/β 此調(diào)控作用是NF－ κB 依賴的，即IKKα/β/IκBα/NF－κB 途徑［24－25］。

3.2 JNK 通路

Jun N－ 末端激酶/應(yīng)激激活的蛋白激酶(jun N－ terminal kinase /stressactivatedprotein kinase，JNK/SAPK)屬于絲裂原活化蛋白激酶 (Mitogen activated protein kinase，MAPK)，具有絲氨酸/蘇氨酸激酶活性，IL－β、TNF－α 等細(xì)胞因子及刺激均可不同程度激活JNK，有研究［26］證實(shí)激活C－jun 氨基末端激酶(C－Jun N－terminal kinase，JNK)可導(dǎo)致IRS－1 第307 位的絲氨酸殘基磷酸化以及抑制IRS 酪氨酸磷酸化，從而導(dǎo)致IR。

3.3 細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子(SOCS)通路

SOCS 家族中包括SOCS1、SOCS3、SOCS6，它們?cè)诮閷?dǎo)細(xì)胞因子誘導(dǎo)的IR 中起作用。TNF－ α等炎癥因子可激活SOCS，TNF－α 可誘導(dǎo)SOCS3的表達(dá)。其中細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子3(SOCS3)是多種細(xì)胞因子誘導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的抑制因子，在生理性負(fù)反饋調(diào)節(jié)環(huán)中發(fā)揮重要作用［27］。SOCS3 作為反饋調(diào)節(jié)環(huán)中的抑制因子首先被發(fā)現(xiàn)存在于JAK/STAT 信號(hào)通路中，通過(guò)結(jié)合JAK 蛋白或與磷酸化的細(xì)胞因子受體結(jié)合抑制STAT 轉(zhuǎn)錄因子活化［27］。SOCS3 對(duì)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路也具有調(diào)節(jié)作用，SOCS3 通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合胰島素受體、降低IRSs 蛋白磷酸化水平或經(jīng)泛素化降解IRSs 蛋白表達(dá)的機(jī)制干擾胰島素作用［28］。IR 肥胖模型小鼠肝臟、脂肪組織、肌肉組織中均發(fā)現(xiàn)SOCS3 轉(zhuǎn)錄水平表達(dá)增高;脂多糖誘導(dǎo)的IR 模型小鼠骨骼肌中SOCS3 mRNA 表達(dá)上調(diào);2 型糖尿病患者骨骼肌SOCS3 表達(dá)較健康人群增高［28－29］。腺病毒介導(dǎo)的SOCS3 表達(dá)上調(diào)可以導(dǎo)致系統(tǒng)性IR、糖耐量減低和肝硬化發(fā)生SOCS3 上調(diào)可以降低脂肪細(xì)胞對(duì)胰島素刺激的反應(yīng)，降低脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取能力和脂肪形成作用。SOCS3 在肝臟、肌肉、脂肪組織等胰島素作用靶器官中廣泛表達(dá)，SOCS3 表達(dá)上調(diào)可能在IR 形成過(guò)程中發(fā)揮重要作用［28－30］。

3.4 蛋白激酶C (PKC)信號(hào)通路

蛋白激酶C (Protein Kinase C，PKC)是1977年由Nishizuka 在鼠腦的胞質(zhì)成分中發(fā)現(xiàn)的一種依賴磷脂和鈣的蛋白激酶，由多種亞型構(gòu)成，已發(fā)現(xiàn)12 種亞型。研究顯示C2C12 細(xì)胞中PKCδ 激活可使IRS－1 的Ser357 發(fā)生磷酸化，從而降低胰島素介導(dǎo)的IRS－1 的酪氨酸磷酸化，進(jìn)一步使PKB 的激活減少，即PKCδ 激活對(duì)胰島素信號(hào)起負(fù)性調(diào)節(jié)作用［31］。PKC 還可通過(guò)IKK、JNK 等通路導(dǎo)致IR，并且PKC 的激活可下調(diào)胰島素受體數(shù)目而促進(jìn)IR的發(fā)生。

近年來(lái)研究認(rèn)為慢性腎臟疾病與IR 關(guān)系密切，慢性腎臟疾病早期存在IR。PNS 伴有脂質(zhì)代謝紊亂尤其是游離脂肪酸和TG 升高是致IR 的重要原因，其中游離脂肪酸參與TNF－α 介導(dǎo)的IR，還能通過(guò)葡萄糖一脂肪酸循環(huán)導(dǎo)致糖代謝障礙，抑制葡萄糖引起的胰島B 細(xì)胞分泌功能。另外PNS 是免疫介導(dǎo)性炎癥疾病，TNF－α、IL－18，IL－6，hs－RRP 等眾多炎癥介質(zhì)參與了腎小球疾病免疫損傷過(guò)程，這些因子會(huì)通過(guò)多種途徑單獨(dú)或協(xié)同作用使胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻和胰島素敏感性降低，并通過(guò)脂解作用使外周FFA 升高等途徑導(dǎo)致IR 的發(fā)生。PNS 可能存在IR，導(dǎo)致系膜基質(zhì)增生，系膜細(xì)胞增殖，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞受損、內(nèi)皮依賴性血管舒張功能障礙，加快腎病進(jìn)展，因此對(duì)IR 的評(píng)估及早期有效的干預(yù)，對(duì)PNS 患者的預(yù)后有重要意義。

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