經(jīng)左鎖骨下動脈藥盒系統(tǒng)灌注吉西他濱治療晚期胰腺癌

帖君 李延宏 殷占新 何創(chuàng)業(yè) 白葦 郭文剛 牛靜 吳菲菲 張淑娜 韓國宏

胰腺癌是一種發(fā)病隱匿、發(fā)展迅速、預(yù)后極差的腫瘤，僅占惡性腫瘤的2%～3%，但卻已成為癌癥死亡原因的第4 位。在中國，胰腺癌在全身惡性腫瘤中發(fā)病率已上升到第7 位，死亡率居惡性腫瘤第5 位［1］。目前認(rèn)為手術(shù)切除是胰腺癌惟一的可治愈性方法，但由于胰腺解剖位置特殊，胰腺癌早期缺乏特異性癥狀，80%的患者在確診時已為中晚期，能夠進(jìn)行根治性手術(shù)者僅占10%～20%［2］，而化療是不可切除胰腺癌患者的主要治療手段。

目前，加入吉西他濱是晚期胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。與吉西他濱單藥相比，多種以吉西他濱為基礎(chǔ)的化療方案均未能使患者明顯獲益，聯(lián)合分子靶向藥物治療對胰腺癌患者的預(yù)后也無明顯改善。胰腺癌的化療目前處于平臺期。在新的有效藥物出現(xiàn)之前，積極探討新的治療方式對于晚期胰腺癌的治療具有重要價值。

隨著介入放射學(xué)的發(fā)展，局部動脈灌注化療為晚期胰腺癌的治療開辟了一條新的途徑。理論上講，經(jīng)動脈灌注局部給藥可以大大提高胰腺癌灶的藥物濃度，從而提高化療藥物的治療作用［3］。筆者回顧性分析2005—2011 年發(fā)表的19 篇英文文獻(xiàn)［4-22］，總病例數(shù):862 例;手術(shù)方式:3 種;灌注藥物:8 種;動脈灌注化療的平均反應(yīng)率為33.4%，平均1 年存活率為45.5%，平均中位生存期為10.8 個月，明顯高于全身化療的文獻(xiàn)報道。但這些研究，多數(shù)樣本量小，治療方法與化療方案多樣，結(jié)果差異較大。且既往經(jīng)股動脈插管灌注化療的方法需反復(fù)插管，給藥間隔時間長，治療力度不足，難以維持有效的血藥濃度。近年來，筆者采用經(jīng)左鎖骨下動脈藥盒介入治療晚期胰腺癌，既有動脈介入治療病灶局部藥物濃度高的優(yōu)點，又避免了常規(guī)介入反復(fù)插管的缺陷，同時能實現(xiàn)規(guī)律性的灌注化療。

資料與方法

1.患者收集:按下述納入、排除標(biāo)準(zhǔn)收集2008 年6 月至2011 年12 月第四軍醫(yī)大學(xué)西京消化病醫(yī)院收治的晚期胰腺癌患者。入選標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)臨床(影像學(xué))、病理診斷的不可手術(shù)切除的晚期胰腺癌;(2)有可評價病灶;(3)ECOG 評分≥2 分;(4)無其他重要相關(guān)疾病(如其他腫瘤，嚴(yán)重心臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病等);(5)血液生化指標(biāo):白細(xì)胞(WBC)計數(shù)＞3.5×109/ml，血小板(PLT)計數(shù)＞100 ×109/ml，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶＜200 IU/L，無冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶＜200 IU/L;總血清膽紅素＜30 umol/L，血尿素氮(BUN)＜7.14 mmol/L，肌酐＜132 μmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)懷孕期或哺乳期婦女;(2)伴有嚴(yán)重的心血管或精神疾病，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移;(3)不能控制的內(nèi)科疾病(如不穩(wěn)定心絞痛和慢性心衰等);(4)曾經(jīng)接受過免疫抑制劑治療(包括皮質(zhì)類固醇);(5)凝血功能顯著異常等。

2.左鎖骨下動脈藥盒植入術(shù):患者平臥于數(shù)字減影血管造影(DSA)儀檢查床，常規(guī)碘伏消毒，鋪無菌手術(shù)巾，2%利多卡因在鎖骨中外1/3、下約2.5 cm 處局部麻醉后，透視下向內(nèi)上方穿刺左鎖骨下動脈，穿刺成功后引入0.035 in(1 in =2.54 cm)的超滑導(dǎo)絲，沿導(dǎo)絲送入4 F Cobra 管，分別行腹腔動脈和腸系膜上動脈造影以觀察腫瘤供血情況和確定靶血管，然后選擇性插管至靶血管，退出Cobra 管，保留導(dǎo)絲，送入藥盒導(dǎo)管，固定。在穿刺點下方2 cm 處，2%利多卡因局部麻醉后，切一長約4 cm 橫切口，鈍性分離皮下組織成囊袋狀，用紗布填塞壓迫止血，用隧道針穿通穿刺點與囊袋之間的皮下組織，引過藥盒導(dǎo)管，連接藥盒，置于囊袋中，縫合切口并放置引流條。檢查藥盒導(dǎo)管通暢后用肝素鹽水封管，酒精消毒后，敷料包扎固定(圖1)。治療前伴有黃疸的22 例患者經(jīng)膽管支架置入術(shù)減黃后再行左鎖骨下動脈藥盒置入術(shù)。藥盒導(dǎo)管系統(tǒng)每隔2 周以肝素鹽水沖管1 次。

圖1 胰腺癌患者前盆植入術(shù)后胸部X 線圖像，顯示前盆及導(dǎo)管頭位置

3.化療方案:術(shù)后用化療泵注射鹽酸吉西他濱1000 mg/m2，d1，8，15，間隔1 周，4 周為1 周期。

4.療效評價:每次化療前檢查血常規(guī)、肝腎功能、離子、CA19-9，并評估其體能狀況。每2 個月進(jìn)行1 次CT、胸片的復(fù)查和療效評估。(1)臨床受益反應(yīng)(clinical benefit response，CBR)的評定標(biāo)準(zhǔn):具有以下一項指標(biāo)改善，持續(xù)4 周以上，且無一項指標(biāo)惡化者，為臨床受益病例。①鎮(zhèn)痛藥劑量減少≥50%;②疼痛強度減輕≥50%;③體力狀況改善KPS評分(karnofsky performance status)≥20 分;④非體液潴留性體重增加≥7%。(2)腫瘤客觀療效:按照修定版的實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors 1.1，RECIST 1.1)進(jìn)行療效評價。(3)總生存:根據(jù)隨訪資料計算OS，隨訪方式以通訊聯(lián)系和門診復(fù)查為主，失訪病例按失訪日期為死亡時間進(jìn)行統(tǒng)計。Kaplan-Meier 法計算生存率。頻數(shù)分布法計算中位生存期。

5.不良事件:包括藥物不良反應(yīng)及手術(shù)并發(fā)癥。采用WHO 抗腫瘤藥物急性與亞急性毒性分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級，治療后觀察患者的不良反應(yīng)，主要觀察指標(biāo)包括胃腸道、血液毒性及肝、腎功能等。手術(shù)并發(fā)癥主要包括:劑過敏、局部血腫、血氣胸、穿刺部位出血、切口感染、延遲愈合或開裂，以及藥盒導(dǎo)管堵塞、移位和藥盒周圍組織壞死等。

結(jié) 果

1.患者基線資料:2008 年6 月至2011 年12 月本中心經(jīng)左鎖骨下動脈藥盒介入治療晚期胰腺癌86 例，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的80 例，男49 例，女31 例，其中22 例伴有梗阻性黃疸的患者行膽管支架植入術(shù)后行經(jīng)左鎖骨下動脈藥盒介入治療，10 例患者行姑息性膽-腸吻合術(shù)，未切除腫瘤。有12 例患者在PCS術(shù)前或術(shù)后行HIFU 治療，7 例患者同時行放療或放射性離子植入。經(jīng)病理診斷41 例，39 例患者經(jīng)CT、MRI 影像學(xué)診斷。有1 例患者術(shù)后第2 天突然出現(xiàn)呼吸、心跳驟停，心臟復(fù)蘇成功，轉(zhuǎn)ICU，未行化療?；颊呋€資料見表1。

2.療效評價:臨床受益反應(yīng)(CBR):符合CBR標(biāo)準(zhǔn)的臨床受益者有45 例(56.25%)。在臨床受益評價的指標(biāo)中，以痛疼減輕最為明顯。其中，鎮(zhèn)痛藥用量減少的患者有38 例(47.5%)，痛疼減輕41例(51.25%)，體力狀況改善有31 例(38.75%)，體重增加26 例(32.50%)。

腫瘤客觀反應(yīng)見表2。80 例患者可評價52 例，其中，部分緩解(PR)9 例，穩(wěn)定(SD)27 例，進(jìn)展(PD)16 例，治療客觀反應(yīng)率11. 25%。總有效率45%。其中1 例患者，經(jīng)治療后部分緩解，病情穩(wěn)定6 個月余，后疾病進(jìn)展，但仍堅持化療，至今仍健在(圖2)。

表1 80 例晚期胰腺癌患者臨床基線資料

3. 生存情況:80 例患者失訪3 例，失訪率為3.75%。生存期20～730 d，中位生存期160 d(95%CI:98.76～221.24 d)，6 個月生存率為48.9%，9 個月生存率為39.7%，1 年生存率為23.3%(圖3)。

圖2 晚期胰腺癌患者介入治療后8 個月CT 檢查圖像，顯示病變部分緩解，1 年后病變進(jìn)展

圖3 晚期胰腺癌患者介入治療后CT 檢查圖像，顯示肝轉(zhuǎn)移灶治療后明顯減少、縮小

用SPSS17.0 軟件包，對年齡、性別、梗阻性黃疸、CA199、ECOG 評分、病灶部位、轉(zhuǎn)移、化療次數(shù)、是否合并其它治療進(jìn)行單因素分析，結(jié)果表明，梗阻性黃疸、ECOG 評分、化療次數(shù)、轉(zhuǎn)移、糖尿病與晚期胰腺癌患者的生存顯著相關(guān)(P＜0.05)(表3)。將有相關(guān)的影響因素進(jìn)行Cox 比例風(fēng)險回歸模型多因素分析，結(jié)果表明梗阻性黃疸、ECOG 評分、化療次數(shù)以及轉(zhuǎn)移是影響晚期胰腺癌患者預(yù)后的獨立因素(表4)。

表2 80 例晚期胰腺癌患者介入治療后的客觀反應(yīng)

表3 80 例晚期胰腺癌患者與生存相關(guān)的單因素分析

表4 80 例晚期胰腺癌患者與生存相關(guān)的多因素分析

圖4 80 例晚期胰腺癌患者介入治療后的隨訪結(jié)果

化療超過5 次的患者生存期76～730 d，中位生存期為321 d(95%CI:239.95～402.05 d)，6 個月生存率為76.50%，9 個月生存率為64.60%，1 年生存率為38.70%。ECOG 評分0 分的患者生存期為230～730 d，中位生存期為573 d(95%CI:227.63～918.37 d)，1 年生存率為80.80%。

4.不良事件:有1 例患者術(shù)后第2 天突然出現(xiàn)呼吸、心跳驟停，心臟復(fù)蘇成功，轉(zhuǎn)ICU，未行化療。考慮為腫瘤本身的并發(fā)癥，并非手術(shù)并發(fā)癥?？偣灿?3 例患者(41. 25%)出現(xiàn)不同程度的WBC 減少，其中1～2 級26 例(32.50%)，3 級7 例(8.75%)，4 級沒有。分別有4 例(5%)患者出現(xiàn)3 度的嗜中性白細(xì)胞減少和貧血，出現(xiàn)骨髓抑制的中位時間為:10 d。有17 例(21.25%)患者出現(xiàn)惡心，其中絕大多數(shù)(11 例，13.75%)為1～2 級，僅有2 例為3 級。出現(xiàn)嘔吐者9 例(11.25%)，2 例為3 級。發(fā)熱者3 例，1 級1 例，2 級2 例?？偣灿? 例患者出現(xiàn)藥盒導(dǎo)管堵塞，1 例患者術(shù)后28 d 出現(xiàn)藥盒導(dǎo)管堵塞，導(dǎo)致化療時出現(xiàn)藥盒穿刺處滲液;1 例患者術(shù)后15 個月時出現(xiàn)藥盒導(dǎo)管堵塞，2 例均經(jīng)藥盒修正術(shù)后繼續(xù)化療(表5)。

表5 80 例晚期胰腺癌患者介入治療后的不良事件發(fā)生率

討 論

吉西他濱是胰腺癌化療的常用藥物，既往多采用外周靜脈給藥，區(qū)域動脈化療尚處于探索階段。對于局部晚期不可切除及有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰腺癌患者，化療是其主要的治療手段。然而，胰腺癌是少血供腫瘤，腫瘤細(xì)胞被包裹在緊密的、血液供應(yīng)不良的纖維組織當(dāng)中，全身靜脈給藥時化療藥物很難穿透并作用到癌細(xì)胞，瘤體內(nèi)難以達(dá)到有效濃度，臨床療效不理想，且全身毒副作用大，患者往往不能耐受。而動脈灌注局部給藥可以大大提高胰腺癌灶的藥物濃度，從而提高化療藥物的治療作用。Mitsutsuji等［23］在犬身上用5-Fu 進(jìn)行胰腺區(qū)域性灌注實驗時發(fā)現(xiàn)，5-FU 在胰腺組織中濃度顯著高于全身給藥，而外周血中的藥物濃度卻低于全身給藥，因此，動脈灌注化療不僅可以提高療效，同時也減少了全身不良反應(yīng)。該研究采用經(jīng)藥盒胰腺區(qū)域動脈灌注化療治療晚期胰腺癌，結(jié)果顯示臨床受益反應(yīng)顯著優(yōu)于既往報道的外周靜脈化療，且不良反應(yīng)輕微。本組患者最常見的不良反應(yīng)為骨髓抑制，與全身化療相同。但骨髓抑制的嚴(yán)重程度明顯減輕，無一例4 度的骨髓抑制。其次為消化道反應(yīng)，其嚴(yán)重程度也低于全身用藥。

本組患者的中位生存期與既往文獻(xiàn)報道的全身化療相比沒有明顯差別。但本組患者中，伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者占65 例，ECOG 評分2 分的患者13 例，而既往全身化療很少有ECOG 評分2 分的患者。另外，本組患者中，有44 例化療≤5 次，14 例患者僅進(jìn)行了1 次化療，有4 例患者因病情進(jìn)展，其他10 例患者均因經(jīng)濟(jì)或其他原因未能進(jìn)行規(guī)律化療。單因素及多因素分析發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移、ECOG 評分、化療次數(shù)與患者的生存明顯相關(guān)，并且是晚期胰腺癌患者預(yù)后的獨立危險因素。對ECOG 評分0 分，化療大于5 次的患者分別進(jìn)行生存分析，結(jié)果表明患者的中位生存期分別為:321 d(95%CI:239.95～402.05 d)，1 年生存率為38.70%，明顯高于既往全身化療的文獻(xiàn)報道。提示如果能進(jìn)行規(guī)律的藥物動脈灌注化療，患者的臨床受益及生存獲益會更好。

動脈藥盒介入治療，除了胰腺病灶局部藥物濃度高之外，化療藥物直接到肝、脾，同時還能經(jīng)門靜脈回注入肝，能有效地預(yù)防和治療胰腺癌肝轉(zhuǎn)移，延長患者的生存期。本組達(dá)到PR 的9 例患者，其中有6 例胰腺密灶穩(wěn)定，肝轉(zhuǎn)移灶明顯減少、縮小(圖3)。對于肝臟轉(zhuǎn)移灶的治療，這也是動脈藥盒優(yōu)于全身系統(tǒng)化療之處。

關(guān)于動脈藥盒的手術(shù)并發(fā)癥與術(shù)者的手術(shù)技巧及術(shù)后的維護(hù)、保養(yǎng)密切相關(guān)。比如定期肝素封管、限制患者左肢大幅度活動等。本組僅有2 例患者出現(xiàn)藥盒導(dǎo)管的堵塞。未出現(xiàn)氣胸、感染、出血等嚴(yán)重并發(fā)癥。表明經(jīng)左鎖骨下動脈藥盒植入術(shù)進(jìn)行晚期胰腺癌的灌注化療是一種微創(chuàng)、安全的方法。有1 例患者在術(shù)后第2 天出天呼吸、心跳驟停，考慮為晚期腫瘤所致的肺栓塞，并非手術(shù)所致的并發(fā)癥。

盡管吉西他濱經(jīng)動脈藥盒灌注化療尚不能有效改善晚期胰腺癌的客觀療效，但顯示出顯著的臨床受益反應(yīng)，且患者不良反輕微，臨床耐受性良好，值得進(jìn)行多中心大宗病例前瞻研究，本中心已經(jīng)設(shè)計、開展了經(jīng)動脈藥盒灌注吉西他濱對外周靜脈注射吉西他濱治療晚期胰腺癌的單中心、臨床、隨機(jī)、對照研究，為經(jīng)左鎖骨下動脈藥盒置入術(shù)治療晚期胰腺癌獲得進(jìn)一步的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 Siegel R，Naishadham D，Jemal A.Cancer statistics，2012.CA Cancer J Clin，2012，62:10-29.

2 Siegel R，DeSantis C，Virgo K，et al. Cancer treatment and survivorship statistics，2012.CA Cancer J Clin，2012，62:220-241.

3 Cao Y，Wu L，Tan A，et al.Meta-analysis of randomized trials:evaluation of benefit of gemcitabine-based molecular targeted therapy for inoperable pancreatic cancer.Pancreas，2010，39:253-255.

4 Reni M，Sartori N，Mambrini A，et al. An Italian study on treatment trends and outcomes of patients with stage Ⅲpancreatic adenocarcinoma in the gemcitabine era:is it time to change?Anticancer Drugs，2010，21:459-464.

5 Uwagawa T，Misawa T，Sakamoto T，et al.A phase Ⅰstudy of fulldose gemcitabine and regional arterial infusion of nafamostat mesilate for advanced pancreatic cancer.Ann Oncol，2009，20:239-243.

6 Sasada T，Denno R，Tanaka T，et al.Intra-arterial infusion chemotherapy with 5-fluorouracil and cisplatin in advanced pancreatic cancer:a feasibility study.Am J Clin Oncol，2008，31:71-78.

7 Nakchbandi W，Müller H，Singer MV，et al. Prospective study on warfarin and regional chemotherapy in patients with pancreatic carcinoma.J Gastrointestin Liver Dis，2008，17:285-290.

8 Ishikawa T，Kamimura H，Tsuchiya A，et al.Clinical efficacy of intraarterial pharmacokinetic chemotherapy with 5-fluorouracil，CDDP，gemcitabine，and angiotensin-Ⅱin patients with advanced pancreatic cancer.Hepatogastroenterolog，2007，54:2378-2382.

9 Milandri C，Calzolari F，Passardi A，et al.Intra-arterial chemotherapy of advanced pancreatic cancer:a single center experience.Hepatogastroenterology，2007，54:2373-2377.

10 Tanaka T，Sakaguchi H，Anai H，et al. Arterial infusion of 5-fluorouracil combined with concurrent radiotherapy for unresectable pancreatic cancer:results from a pilot study.AJR Am J Roentgenol，2007，189:421-428.

11 Barletta E，F(xiàn)iore F，Daniele B，et al. Second-line intra-arterial chemotherapy in advanced pancreatic adenocarcinoma.Front Biosci，2006，11:782-787.

12 Han GH，Yin ZX，Meng XJ，et al. Prospective randomized clinical trial of two drug delivery pathway in the treatment of inoperable advanced pancreatic carcinoma.Chin J Dig Dis，2006，7:45-48.

13 Mambrini A，Sanguinetti F，Pacetti P，et al.Intra-arterial infusion of 5-fluorouracil，leucovorin，epirubicin and carboplatin(FLEC regimen)in unresectable pancreatic cancer:results of a ten-year experience. In Vivo，2006，20:751-755.

14 Nakchbandi W，Müller H，Singer MV，et al. Effects of low-dose warfarin and regional chemotherapy on survival in patients with pancreatic carcinoma.Scand J Gastroenterol，2006，41:1095-1104.

15 Aigner KR，Gailhofer S. Celiac axis infusion and microembolization for advanced stage Ⅲ/Ⅳpancreatic cancer--a phase Ⅱstudy on 265 cases.Anticancer Res，2005，25:4407-4412.

16 Kuemmerle A，Decosterd LA，Buclin T，et al.A phaseⅠpharmacokinetic study of hypoxic abdominal stop-flow perfusion with gemcitabine in patients with advanced pancreatic cancer and refractory malignant ascites.Cancer Chemother Pharmacol，2009，63:331-341.

17 Pohlen U，Rieger H，Kunick-Pohlen S，et al.Phase Ⅱstudy of regional chemotherapy using the hypoxic abdominal perfusion technique in advanced abdominal carcinoma. 5-FU pharmacokinetics，complications and outcome.Anticancer Res，2007，27:667-674.

18 Guadagni S，Clementi M，Valenti M，et al. Hypoxic abdominal stopflow perfusion in the treatment of advanced pancreatic cancer:a phase Ⅱevaluation/trial.Eur J Surg Oncol，2007，33:72-78.

19 Meyer F，Gebauer T，Grote R，et al.Results of regional chemotherapy uing the aortic stop-flow technique in advanced pancreatic carcinoma.Surg Today，2006，36:155-161.

20 Miyanishi K，Ishiwatari H，Hayashi T，et al. A Phase Ⅰtrial of arterial infusion chemotherapy with gemcitabine and 5-fluorouracil for unresectable advanced pancreatic cancer after vascular supply distribution via superselective embolization.Jpn J Clin Oncol，2008，38:268-274.

21 Ikeda O，Tamura Y，Nakasone Y，et al. Comparison of intrahepatic and pancreatic perfusion on fusion images using a combined SPECT/CT system and assessment of efficacy of combined continuous arterial infusion and systemic chemotherapy in advanced pancreatic carcinoma.Cardiovasc Intervent Radiol，2007，30:912-921.

22 Takamori H，Kanemitsu K，Tsuji T，et al.5-fluorouracil intra-arterial infusion combined with systemic gemcitabine for unresectable pancreatic cancer.Pancreas，2005，30:223-226.

23 Mitsutsuji M，Suzuki Y，Iwanaga Y，et al. An experimental study on the pharmacokinetics of 5-fluorouracil regional chemotherapy for pancreatic cancer.Ann Surg Oncol，2003，10:546-550.