經(jīng)導(dǎo)管腎動脈交感神經(jīng)射頻消融術(shù)治療頑固性高血壓研究進(jìn)展

呂天石 鄒英華

多年來，我們通常采用藥物治療來降低高血壓患者的血壓峰值，同時控制血壓波動情況;但近年來大量文獻(xiàn)報道，盡管常規(guī)應(yīng)用藥物療法，甚至多種藥物聯(lián)合治療，仍有近1/2患者的血壓不能下降到推薦的理想水平［1-2］。我們注意到，長期藥物應(yīng)用所帶來的如耐藥性的產(chǎn)生、患者依從性的下降甚至生活習(xí)慣的改變等諸多因素，均可能造成藥物療法的療效下降［3-4］。

頑固性高血壓是指除外近期確診的高血壓、未接受治療的高血壓，應(yīng)用不少于3 種降壓藥物(包括利尿劑)，足時足量(4～8 周)后，血壓仍高于140/90 mm Hg(1 mm Hg =0.133 kPa，伴糖尿病、腎病患者高于130/80 mm Hg)的一類高血壓［5］。頑固性高血壓有較高的病死率和并發(fā)癥發(fā)生率，藥物治療效果差，因此需應(yīng)用除藥物療法以外的方法進(jìn)行干預(yù)治療。同時，降壓藥物經(jīng)歷了50 余年的發(fā)展，目前的發(fā)展空間已經(jīng)比較有限，發(fā)展速度也明顯放緩;由此也就更加推動了針對高血壓患者非藥物療法的革新潮流。

根據(jù)多年的臨床及病理生理學(xué)研究，目前可以肯定腎交感神經(jīng)對高血壓的發(fā)生、發(fā)展及維持起重要作用［6］。其中交感傳出神經(jīng)能夠刺激腎素分泌、增加腎小球?qū)︹c的重吸收、減少腎血流量，從而使血壓升高［7］;而由腎臟各種感受器發(fā)出的傳入神經(jīng)將反射信號傳入中樞，調(diào)節(jié)中樞交感神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)傳導(dǎo)，從而直接導(dǎo)致神經(jīng)原性高血壓的出現(xiàn)［8-10］。

早在藥物療法還沒有廣泛應(yīng)用時，就有學(xué)者嘗試應(yīng)用非選擇性腎交感神經(jīng)切斷術(shù)來治療頑固性高血壓，但由于該方法靶向性較差，經(jīng)常造成腸道或膀胱功能不全或勃起功能障礙，甚至可能出現(xiàn)較嚴(yán)重的體位性低血壓，故并沒有能夠廣泛應(yīng)用于臨床［11-13］。

2007 年6 月至2008 年11 月，Krum 等［3］將50 例頑固性高血壓患者納入一項經(jīng)導(dǎo)管腎動脈交感神經(jīng)射頻消融術(shù)(catheter-based renal sympathetic denervation，RSD)治療頑固性高血壓的非隨機(jī)隊列研究中，并進(jìn)行1 年期隨訪。在全部50 例患者中，5 例因腎動脈過短、分腎動脈供血等原因被列入對照組，其余45 例為試驗組;這些患者平均服用4.7 種降壓藥物(包括1 種利尿劑)收縮壓仍維持在160 mm Hg 以上，平均基線血壓為177/101 mm Hg，腎小球濾過率≥45 ml/min。術(shù)后1、3、6、12 個月血壓分別下降14/10、22/11、22/10、26/11 mm Hg;結(jié)果表明，RSD 治療可使血壓在12 個月內(nèi)均有顯著下降，而對照組血壓在隨訪期間均有升高。這項研究雖為非前瞻性，沒有采取隨機(jī)并設(shè)置對照組，但表明這種新興的介入治療手段能夠安全降壓，并且降壓效果可以長期維持。

以Krum 等［3］的研究為基礎(chǔ)，Symplicity HTN-1 研究通過多中心的方式擴(kuò)大了樣本量，總數(shù)達(dá)到153 例，并將隨訪期延長至24 個月。該項擴(kuò)展研究招募了來自澳大利亞、歐洲和美國19 個中心的153 例患者。這些患者平均服用(5.1 ±1.4)種降壓藥物，基線血壓為(176/98 ±17/15)mm Hg，腎小球濾過率為(83 ±20)ml/min。術(shù)后1、3、6、12、18和24 個月血壓分別下降20/10、24/11、25/11、23/11、26/14和32/14 mm Hg。該研究表明，頑固性高血壓患者經(jīng)RSD 治療后，可在至少2 年內(nèi)維持穩(wěn)定降壓效果;而在長期安全性方面，在總共49 例接受RSD 治療的患者中，43 例患者在第6 個月進(jìn)行了腎動脈CT 血管造影(CTA)、磁共振血管造影(MRA)或血管超聲檢查，沒有異常發(fā)現(xiàn)。雖有1 例原有的腎動脈狹窄出現(xiàn)進(jìn)展，但無需干預(yù)。

在2012 年EURO-PCR 大會上，Whitbourn 等報道了HTN-1 研究隨訪至術(shù)后30 及36 個月時的結(jié)果，術(shù)后30 和36 個月血壓與基線相比分別下降33/14、33/19 mm Hg，與24 個月時隨訪數(shù)據(jù)相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明RSD 治療至少在術(shù)后36 個月內(nèi)仍保持著穩(wěn)定的降壓效果，沒有出現(xiàn)明顯反彈。同樣，在不同年齡、不同腎功能患者(根據(jù)腎小球濾過率分為45～60 ml/min 及＞60 ml/min 兩組)以及患或不患有糖尿病患者之間，36 個月時血壓變化的隨訪數(shù)據(jù)與24 個月時的數(shù)據(jù)基本一致，進(jìn)一步表明RSD 穩(wěn)定的維持降壓效果。值得注意的是，截至術(shù)后24 個月，隨訪結(jié)果表明有90%患者的診室收縮壓降低超過10 mm Hg，即證明治療有效;但隨著隨訪時間延長，30 及36 個月隨訪時該數(shù)據(jù)分別為92%和100%，表明部分患者在術(shù)后相當(dāng)長的一段時間內(nèi)才會出現(xiàn)效果，屬于慢反應(yīng)者而非無反應(yīng)者，再一次證明了RSD 療法的有效性。

Symplicity HTN-1 研究在Krum 等［3］研究的基礎(chǔ)上擴(kuò)大了樣本量，由此得出的研究結(jié)果使RDN 治療頑固性高血壓的有效性與安全性更為可靠，同時也為Symplicity HTN-2 隨機(jī)對照研究設(shè)計提供了可靠的依據(jù)。

Symplicity HTN-2［4］研究采用隨機(jī)對照方法，納入來自歐洲、澳大利亞和新西蘭24 個醫(yī)學(xué)中心的106 例頑固性高血壓患者，血壓標(biāo)準(zhǔn)為已服用≥3 種降壓藥物但收縮壓仍≥160 mm Hg(糖尿病患者血壓≥150 mm Hg)，隨機(jī)進(jìn)入RSD 組(n=52)或?qū)φ战M(n=54)。試驗組患者治療前的基線血壓178/97 mm Hg，在治療后第6 個月時平均下降了32/12 mm Hg(P＜0.0001)，而對照組患者血壓距基線沒有變化。隨訪期間，84% 的RSD 治療后的患者收縮壓下降≥10 mm Hg(收縮壓下降≥10 mm Hg 即定義為有效)。其中RSD 組基線時有90%的患者診室收縮壓在160 mm Hg 以上，而在RSD 治療6 個月后隨訪結(jié)果中，該比例下降至18%;而與此同時，對照組診室收縮壓分布并未出現(xiàn)明顯變化。研究顯示，RSD 安全性較好，僅3%患者發(fā)生操作相關(guān)并發(fā)癥，如股動脈假性動脈瘤或血腫和腎動脈夾層，可分別行體外壓迫和支架置入處理。RSD 主要不良反應(yīng)為術(shù)中、術(shù)后短暫腹部疼痛，使用鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛劑(如嗎啡、咪達(dá)唑侖等)可緩解。13.0%的患者有一過性心動過緩，可予阿托品治療。隨訪期間，未發(fā)現(xiàn)與RSD 相關(guān)腎動脈狹窄、明顯體位性低血壓，死亡風(fēng)險未增加［4］。

腎交感傳入神經(jīng)的沖動增加可以刺激中樞交感神經(jīng)系統(tǒng)，使交感傳出神經(jīng)的沖動增加，從而能夠?qū)ΤI以外的其他一些受交感神經(jīng)支配的靶器官或系統(tǒng)造成影響。如交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)過度興奮，將導(dǎo)致心房顫動或充血性心力衰竭、慢性腎病、肥胖、糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征以及多囊卵巢綜合征等。正是基于上述病理生理機(jī)制，目前不少學(xué)者提出，RSD 在治療頑固性高血壓的同時，可以間接地減少交感神經(jīng)的傳出沖動，有效地控制交感神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮，從而控制上述疾病的發(fā)展過程。Hering 等［14］則通過監(jiān)測肌肉交感神經(jīng)活性(MSNA)的變化來間接反映患者體內(nèi)交感神經(jīng)興奮度，并揭示了MSNA 與血壓的正相關(guān)性，甚至通過MSNA 的測定來預(yù)判患者的預(yù)后情況。

頑固性高血壓危險性高，藥物治療效果有限，亟需改進(jìn)藥物治療方法或創(chuàng)新非藥物療法來有效控制其發(fā)展。RSD作為一項新興的微創(chuàng)治療技術(shù)，其針對頑固性高血壓的療效研究與論證尚處于起步階段，并且目前國內(nèi)外的臨床研究樣本量還比較小，隨訪時間較短，難以有效說明其長期有效性及安全性，仍有許多問題尚未達(dá)成共識。今后仍需大量大樣本、長隨訪年限的研究對其療效、長期安全性，以及臨床適應(yīng)證等進(jìn)行更深入的研究。

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