肝癌綜合介入治療的進(jìn)展

王建華

肝動脈插管化療、栓塞方法(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)，亦 稱 介 入 療 法(interventional treatment)〔1-4〕。其理論基礎(chǔ)主要基于肝癌的血供95%～99%來自肝動脈，正常肝組織的血供則是70%～75%來自門靜脈。TACE 一方面使瘤區(qū)藥物濃度高、緩慢的釋放出來持續(xù)地打擊腫瘤;另一方面阻斷了腫瘤的血液供給，使肝腫瘤缺血、缺氧、壞死和凋亡〔2-6〕。目前，介入療法治療不能手術(shù)切除的肝癌和術(shù)后復(fù)發(fā)的肝癌，取得了良好的效果，已被公認(rèn)為首選方法。但肝癌介入治療后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移問題仍未解決，影響了患者遠(yuǎn)期生存率〔7-17〕。越來越多的學(xué)者認(rèn)識到肝癌綜合介入治療的必要性和重要性，最近5 年，肝癌的綜合介入治療取得了以下進(jìn)展，綜述如下。

一、肝癌介入治療規(guī)范化

我國尚無統(tǒng)一的肝癌治療模式，各專業(yè)對肝癌的治療各不相同。2010 年中國抗癌協(xié)會通過對2058 例肝癌患者的調(diào)研顯示，61.9%的肝癌患者接受介入治療，TACE 占到介入治療方式的91.44%，但是各省市、地區(qū)和醫(yī)院，甚至同一醫(yī)院的不同科室處理就診肝癌患者的方案也不一樣，致使類似病情的肝癌患者有著不同的治療結(jié)果。2011 年原衛(wèi)生部組織專家組制定了原發(fā)性肝癌(HCC)診療規(guī)范，明確了肝癌患者的分期和相應(yīng)的手術(shù)和非手術(shù)治療模式，統(tǒng)一了治療程序。在“肝癌診療規(guī)范”的介入章節(jié)，不但明確了TACE 治療的適應(yīng)證，還推薦了TACE 的用藥和栓塞材料。

二、提倡肝癌的精細(xì)介入治療

1.嚴(yán)格掌握適應(yīng)證。研究表明，TACE 治療可將中期HCC 患者16 個月的自然生存時間延長至20 個月〔13，17〕。因此，國際上較公認(rèn)的巴塞羅那分期(BCLC 分期)，認(rèn)為TACE是B 期(中期)患者(腫瘤直徑大于3 cm，腫瘤數(shù)目大于3 個，不伴有門靜脈、下腔靜脈等血管侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案〔13-22〕。2011 年我國原衛(wèi)生部制定的HCC 診療規(guī)范中，明確TACE 治療的適應(yīng)證主要包括肝癌分期Ⅱa、Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb 期的患者，以及外科切除術(shù)后和肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的患者;肝功能Child 分級A/B，ECOG PS 評分0～2 分。中國的肝癌診療規(guī)范不同于國際上的BCLC 分期，國內(nèi)的大量醫(yī)療實(shí)踐表明對部分BCLC C 期患者(即肝癌伴有門靜脈、下腔靜脈等血管侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)，TACE 治療仍然是有效的，應(yīng)該成為綜合治療方案中的主要方法〔7-8，16，18〕。

2.仔細(xì)做好肝動脈造影及相關(guān)側(cè)支供血動脈造影。肝癌介入手術(shù)操作必須在DSA 血管造影儀下進(jìn)行，把導(dǎo)管置于腹腔動脈或肝總動脈起始部，圖像采集應(yīng)包括動脈期、實(shí)質(zhì)期及靜脈期。并酌情考慮是否需要增加肝右或肝左動脈、胃左動脈、膈下動脈、腸系膜上動脈等部位的血管造影。對肝硬化較嚴(yán)重和(或)伴有門靜脈主干及一、二級分支栓塞的患者，推薦行脾動脈或腸系膜上動脈間接性門靜脈造影，以全面了解肝臟的門靜脈血流灌注和門靜脈栓塞情況。仔細(xì)分析造影片表現(xiàn)，明確腫瘤的部位、大小、數(shù)目及供血動脈，然后實(shí)施選擇性肝動脈插管化療性栓塞〔2-3，7，16〕。

3.提倡用微導(dǎo)管超選擇性插入腫瘤的供血動脈支。大多數(shù)的HCC 屬于肝細(xì)胞性肝癌，其供血動脈增粗、腫瘤血管豐富，應(yīng)給予化療性栓塞。提倡用微導(dǎo)管超選擇插入鄰近腫瘤的靶動脈支后，使用超液化乙碘油與化療藥物充分混合成乳劑，經(jīng)導(dǎo)管緩慢注入靶血管，盡量避免栓塞劑返流。碘油用量應(yīng)根據(jù)腫瘤的大小、血供情況、有無門靜脈癌栓、患者的肝腎功能及全身情況綜合考慮〔3，18，20-31〕。透視下依據(jù)腫瘤區(qū)碘油沉積是否濃密，瘤周是否已出現(xiàn)少許門靜脈小分支影為界限，碘油用量通常為10～20 ml，一般不超過30 ml。一般主張?jiān)诘庥腿閯┧ㄈ?，加用顆粒性栓塞劑(如明膠海綿或微球)。栓塞時應(yīng)盡量栓塞腫瘤的所有供養(yǎng)血管，以使腫瘤去血管化。栓塞之后應(yīng)再次行肝動脈造影，了解栓塞的效果。

4.對于合并門靜脈主干及第一分支癌栓的患者，應(yīng)設(shè)法開通門靜脈和處理癌栓〔16，31-47〕。門靜脈癌栓若完全阻塞了門脈主干，肝動脈栓塞屬相對禁忌證，需視肝門附近有無較豐富側(cè)支循環(huán)、瘤體占肝臟體積百分比及有無嚴(yán)重食管靜脈曲張等酌定。一般來說，約20%～30% 的門靜脈癌栓由肝動脈分支供血，通過TACE 可以使碘油很好地沉積于癌栓中，導(dǎo)致癌栓縮小或消失。對于肝癌伴有門靜脈主干及第一分支癌栓的患者，可以給予門靜脈內(nèi)支架置放術(shù)和碘-125 粒子條置放術(shù);還可以在TACE 治療后聯(lián)合放射治療，亦可取得較好療效。對于膽管細(xì)胞型肝癌、下腔靜脈癌栓、肝門和(或)腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等，同樣可以給予外放射治療。國外文獻(xiàn)報道對肝內(nèi)腫瘤病灶還可以經(jīng)肝動脈注入90Y 或32P 玻璃微球等，行內(nèi)放射治療。

5.TACE 術(shù)后的隨訪治療間隔。一般建議第一次介入治療后4～6 周復(fù)查。至于后續(xù)復(fù)查則視患者的具體情況，可間隔1～3 個月。介入治療的頻率依隨訪結(jié)果而定，若介入術(shù)后4～6 周影像學(xué)檢查顯示肝臟瘤灶內(nèi)碘油沉積濃密，腫瘤組織壞死且無新病灶或無新進(jìn)展，暫不再作介入治療，治療間隔應(yīng)盡量延長。最初幾次治療時密度可加大，此后，在腫瘤無進(jìn)展的情況下應(yīng)延長治療間隔，以保證肝臟功能的恢復(fù)。在治療間隔期，可利用MRI 動態(tài)增強(qiáng)掃描評價肝臟腫瘤的存活情況，以決定是否需要再次進(jìn)行介入治療。經(jīng)多次介入治療后，腫瘤仍繼續(xù)進(jìn)展，應(yīng)考慮換用或聯(lián)合其他治療方法，如外科手術(shù)、局部消融和系統(tǒng)治療等。

三、TACE 治療中栓塞劑的發(fā)展

1.碘油乳劑:混合有化療藥物的超液化乙碘油乳劑是目前肝癌TACE 常用的栓塞劑，尤其是在亞洲國家得到廣泛使用〔1-4〕。碘油是一種油性對比劑，屬液態(tài)栓塞劑，受虹吸作用影響，經(jīng)肝動脈注射后可以有選擇地持續(xù)滯留在腫瘤結(jié)節(jié)內(nèi)數(shù)周或數(shù)月。同樣碘油作為油性栓塞劑，與化療藥物乳化結(jié)合后形成碘油乳劑經(jīng)肝動脈注射，化療藥物從滯留在腫瘤內(nèi)的碘油中緩慢的層析出來，從而延長腫瘤藥物與腫瘤的作用時間，這就是所謂的化療性栓塞。這種栓塞可以導(dǎo)致腫瘤壞死并有病理學(xué)證據(jù)的支持。碘油也可以沉積在正常肝組織內(nèi)，在1 周后逐漸消失。目前，存在碘油是否屬于栓塞劑的爭論，有些研究者認(rèn)為碘油不是栓塞劑，僅作為攜帶化療藥物到腫瘤內(nèi)的一種運(yùn)載媒介。但是中國、日本和亞洲國家的多數(shù)學(xué)者認(rèn)為碘油是栓塞劑，經(jīng)肝動脈注射后可以栓塞供養(yǎng)腫瘤的細(xì)小動脈支和腫瘤血管床，一部分碘油還可以在進(jìn)入腫瘤血管床之前從小動脈流向門靜脈小分支。這樣就導(dǎo)致肝腫瘤被夾在門靜脈碘油和肝動脈細(xì)小分支內(nèi)的碘油、明膠海綿顆?；騊VA 之間，浸泡在化療藥物里。肝動脈和門靜脈的雙重栓塞阻斷了肝腫瘤的營養(yǎng)血流使其缺血、缺氧，壞死〔27，30-33〕。

2.顆粒性栓塞劑:(1)藥物性洗脫微球(drug-eluting beads，DEB):是近幾年國外研究的熱點(diǎn)，它是一種新的栓塞劑，是可攜帶化療藥物的聚乙烯醇珠(直徑:500～700 μm)。加載珠(DEB)先在體外對化療藥物(阿霉素)進(jìn)行吸收，超過99%藥量可以在幾個小時內(nèi)被加載珠所吸收〔1-4〕。經(jīng)肝動脈注射后的DEB 在栓塞腫瘤供血動脈同時，微球內(nèi)吸附的化療藥物持續(xù)緩慢釋放，保持藥物在腫瘤內(nèi)的高濃度，對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生顯著的細(xì)胞毒效應(yīng)。幾乎所有的藥物吸收在珠內(nèi)，沒有留在溶液內(nèi)進(jìn)入體循環(huán)，降低了全身毒性。目前應(yīng)用于臨床的有DC 微球和HepaSphere 微球兩種。(2)明膠海綿微粒(GSP):與DC 等微球不同，其具有可吸收性，在栓塞動脈后7～21 d 可吸收，但當(dāng)和碘油聯(lián)合使用時，由于繼發(fā)血栓的形成，有時可致血管永久性閉塞。過去在用碘油化療栓塞肝腫瘤后常用明膠海綿顆粒加強(qiáng)栓塞，其直徑為1 mm。目前使用直徑大小為350～560 μm 的GSP 微粒栓塞治療HCC 具有良好的安全性，且腫瘤壞死更顯著。

3.其他栓塞劑:包括海藻酸鈉微球血管栓塞劑(KMG)、聚乙烯醇顆粒(PVA)、平陽霉素-碘油乳劑、博萊霉素-碘油乳劑、鴉膽子-碘油合劑、中藥白芨膠、納米鐵粒磁性微球、無水酒精、Onyx 液態(tài)栓塞劑等。

4.放射性微球:90Y 玻璃微球?yàn)榇?，目前在中國還未上市〔5，12〕。國外文獻(xiàn)報道了一項(xiàng)研究結(jié)果，比較了90Y 微球放療栓塞(TARE)與化療栓塞(TACE，化療藥物為多柔比星+順鉑+絲裂霉素)在不可切除HCC 患者中的療效和安全性，結(jié)果顯示兩組患者的中位總生存期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組治療的安全性也相似。

國際多中心的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，微球?qū)俟虘B(tài)永久性栓塞劑，具有栓塞血管級別明確、肝臟毒性低、腫瘤壞死明顯等優(yōu)點(diǎn)，可進(jìn)一步提高TACE 療效。使用時需超選擇插管至腫瘤供血動脈內(nèi)再進(jìn)行栓塞，栓塞時應(yīng)避開膽囊動脈、胃腸道正常動脈分支并嚴(yán)禁返流至正常組織。這些類型的微球目前主要的適應(yīng)證為巨塊和多發(fā)結(jié)節(jié)型肝癌，對有明顯動-靜脈分流的患者禁用。

四、TACE 聯(lián)合熱消融治療

近年來，肝腫瘤消融療法由于具有微創(chuàng)、方便、療效確實(shí)、治療后恢復(fù)快、可多次重復(fù)的特點(diǎn)，得到醫(yī)務(wù)界的一致認(rèn)可。這些方法包括射頻消融(RFA)、微波消融(MWA)、激光消融、冷凍消融和高強(qiáng)度聚焦超聲消融等，尤其RFA 和MWA發(fā)展更為迅速。腫瘤組織具有不耐熱的特點(diǎn)，45～50 ℃可致組織脫水，細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)變性，細(xì)胞膜崩解;70 ℃可致腫瘤產(chǎn)生凝固性壞死。其鄰近還有一個熱療區(qū)，溫度為43～60 ℃，該區(qū)域內(nèi)的腫瘤細(xì)胞被殺滅，而正常細(xì)胞可恢復(fù)。RFA 和MWA 常用于治療直徑≤4 cm 的肝腫瘤，其治療小肝癌療效與手術(shù)切除相仿，1、3、5 年生存率分別為94%、68%、40%。對于直徑＞4 cm 的肝腫瘤療效較差。TACE 聯(lián)合熱消融治療，一方面TACE 使腫瘤的供養(yǎng)血管減少和閉塞，減少了肝動脈內(nèi)血液對熱消融時的冷卻作用，增加了熱消融時腫瘤的壞死范圍;另一方面熱消融時的熱效應(yīng)，提高了腫瘤組織對化療藥物的攝取和對化療藥物的敏感性。兩者聯(lián)合應(yīng)用可明顯提高療效。筆者主張先行TACE 治療，因?yàn)镈SA血管造影可以進(jìn)一步明確肝腫瘤的數(shù)目，以避免直接用消融治療，遺漏了腫瘤病灶。對于介入治療后的肝腫瘤病灶，若碘油沉積不密實(shí)或MR 檢查仍有腫瘤存活，則加用RFA 或MWA 治療。

五、重視局部治療與全身治療的聯(lián)合應(yīng)用

外科手術(shù)及TACE、消融治療、放射治療等，都是以處理肝內(nèi)局部腫瘤病灶為主的局部治療。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為肝癌是一個全身性疾病，即便是小肝癌也會在血液中找到循環(huán)腫瘤細(xì)胞(CTC)。外科手術(shù)后60%～70%的復(fù)發(fā)患者是由于手術(shù)時已經(jīng)存在的微小轉(zhuǎn)移灶所致。TACE 治療本身有一定的局限性，主要表現(xiàn)為:(1)由于栓塞不徹底和腫瘤側(cè)支血管建立等原因，TACE 常難以使腫瘤達(dá)到病理上的完全壞死;(2)TACE 治療后由于腫瘤組織的缺血、缺氧，低氧環(huán)境刺激腫瘤的缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)升高，從而使殘存腫瘤血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)高表達(dá)，導(dǎo)致腫瘤的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。因此，若要進(jìn)一步提高肝癌療效必須重視局部治療與全身治療的聯(lián)合應(yīng)用。TACE 聯(lián)合全身系統(tǒng)治療包括聯(lián)合分子靶向藥物索拉非尼(多吉美)、三氧化二砷、放射免疫靶向藥物(利卡汀)、基因治療、免疫治療及全身化療等。尤其是TACE 聯(lián)合應(yīng)用分子靶向藥物索拉非尼，越來越受到青睞〔44-47〕。

索拉菲尼(Sorafenib)是目前全世界惟一被批準(zhǔn)應(yīng)用于中晚期肝癌的分子靶向藥物，它是一種多激酶抑制劑，具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖和抗血管生成的雙重作用，理論上能彌補(bǔ)TACE 的不足〔34-35，40-41〕。國際多中心實(shí)驗(yàn)SPACE 研究結(jié)果顯示，TACE 聯(lián)合索拉非尼亞洲肝癌人群死亡風(fēng)險降低32.3%，生存明顯改善。START 研究結(jié)果表明，TACE 聯(lián)合索拉非尼中位進(jìn)展時間(TTP)達(dá)13.8 個月，中位PFS 達(dá)12.8 個月。中國亞組中期分析，中位總生存期(OS)達(dá)16.5 個月。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院90 例患者的對照研究顯示，TACE 聯(lián)合索拉菲尼治療患者的中位生存期為27 個月，對照組為17個月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明TACE 聯(lián)合分子靶向藥物治療可進(jìn)一步提高TACE 療效，延長患者生存期〔38〕。

六、TACE 聯(lián)合抗病毒治療

我國肝癌患者70% 合并乙型肝炎，乙型肝炎病毒(HBV)復(fù)制活躍可損害患者肝功能，甚至引起暴發(fā)性肝炎，導(dǎo)致患者死亡。化療后HBV 的再激活機(jī)制包括:(1)化療藥物多為細(xì)胞毒性藥物和免疫抑制劑，對肝臟有一定程度的損害，可能成為啟動因素，打破了肝細(xì)胞內(nèi)HBV 免疫耐受狀態(tài);(2)化療藥物能誘導(dǎo)極度、持久的B 和T 細(xì)胞耗竭，啟動HBV 感染中的細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞的特異性反應(yīng)，導(dǎo)致肝細(xì)胞炎癥壞死;(3)化療后腫瘤細(xì)胞壞死，釋放出更多腫瘤壞死因子，其是致使肝細(xì)胞損傷加重的主要介質(zhì)之一，甚至可發(fā)生肝壞死。文獻(xiàn)報道實(shí)體瘤化療后HBV 再激活發(fā)生率為25%～40%，血液腫瘤HBV 再激活率超過50%。

目前亞太地區(qū)、美國及我國2010 年的《慢性乙型肝炎防治指南》均推薦:由于其他疾病而接受化療、免疫抑制劑(特別是腎上腺糖皮質(zhì)激素)治療的HBsAg 陽性者，即使HBV-DNA 陰性和ALT 正常，也應(yīng)在治療前即開始應(yīng)用抗病毒藥物。因此，TACE 術(shù)前應(yīng)常規(guī)檢查HBV-DNA 和丙型肝炎病毒DNA。對于乙肝病毒攜帶者，給予預(yù)防性的抗病毒治療。

七、肝癌介入治療療效的評估

過去在評價肝癌的療效時，主要依據(jù)彩色B 超、CT、MR影像學(xué)顯示的腫瘤病灶的大小，即傳統(tǒng)RECIST 標(biāo)準(zhǔn)所基于測量的靶病灶最大直徑的總和。由于靶向治療藥物作用機(jī)制不同于傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性化療藥物，其主要作用是引起細(xì)胞壞死，而非腫瘤體積縮小。傳統(tǒng)RECIST 標(biāo)準(zhǔn)僅以腫瘤大小變化為標(biāo)準(zhǔn)，低估了靶向藥物治療的效果，如空洞和壞死的變化常不會引起腫瘤大小的改變。同樣在TACE 治療中也可以看到一部分患者表現(xiàn)為腫瘤病灶大塊壞死而不伴有體積的縮小。因此，評估抗腫瘤療效不能僅以腫瘤大小變化作為評估標(biāo)準(zhǔn)，還應(yīng)考慮到腫瘤壞死的情況。

改良RECIST 標(biāo)準(zhǔn)以“存活腫瘤”作為評估對象，排除了壞死腫瘤干擾。所謂“存活腫瘤”，指動態(tài)CT 或MRI 時動脈期顯示對比劑攝取的病灶。在影像學(xué)上，存活腫瘤表現(xiàn)為信號增強(qiáng)，而壞死腫瘤則不表現(xiàn)為信號增強(qiáng)。因此，改良RECIST 標(biāo)準(zhǔn)以“存活腫瘤”為評估對象，與傳統(tǒng)RECIST 標(biāo)準(zhǔn)相比能更準(zhǔn)確地反映肝癌的存活腫瘤負(fù)荷，結(jié)果更加客觀、準(zhǔn)確。2000 年歐洲肝臟研究協(xié)會(EASL)年會上即考慮到治療引起的腫瘤壞死問題，同意將“存活腫瘤(viable tumor)”組織體積的改變作為HCC 局部治療療效評估的最優(yōu)化方法;2005 年美國肝臟病研究協(xié)會(AASLD)認(rèn)為，肝癌治療反應(yīng)應(yīng)該考慮到治療引起的腫瘤內(nèi)壞死同樣使腫瘤負(fù)荷減輕，而不僅是腫瘤整體大小的變化;2008 年AASLD 同樣提出了“存活腫瘤”(viable tumor)的概念，以存活腫瘤作為評估對象，從而正式對RECIST 標(biāo)準(zhǔn)作出修改〔36-37，45-47〕。

影像學(xué)評估僅是對肝癌局部病灶療效的判斷，這是不夠的。因?yàn)槲覀冎委煹闹饕康氖翘岣呋颊呱钯|(zhì)量，延長生命。因此，患者的疾病TTP 和OS 是最重要的獲益標(biāo)準(zhǔn)，讓患者帶瘤長期生存已成為腫瘤治療界的共識〔44-47〕。

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