微波消融術(shù)應(yīng)用于原發(fā)性肝癌的研究進(jìn)展

張 嫻 張本華

(泰山醫(yī)學(xué)院，山東 泰安 271016)

據(jù)2011年統(tǒng)計(jì)資料顯示，在全球每年死于原發(fā)性肝癌的人數(shù)約695,900[1]，其中，我國每年大約12～14萬人死于肝癌。手術(shù)切除是治療原發(fā)性肝癌的主要手段之一，但適合手術(shù)者不到30%[2]。自20世紀(jì)70年代，介入栓塞治療成為非手術(shù)治療原發(fā)性肝癌的主要手段，但是介入治療后腫瘤完全壞死率僅在20%～50%[3]，5年生存率不到30%[4]。近十年來，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)和生物醫(yī)學(xué)的發(fā)展，原發(fā)性肝癌的治療模式發(fā)生了深刻變革。以影像引導(dǎo)的局部消融術(shù)凸顯出其優(yōu)勢(shì)和應(yīng)用潛力，其中微波消融術(shù)研究最多、發(fā)展最快[5]。本文通過回顧分析近二十年來微波消融術(shù)治療原發(fā)性肝癌的研究進(jìn)展，做一綜述如下。

1 微波消融術(shù)(microwave ablation, MWA)

1.1 概 述

MWA是借助醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的引導(dǎo)對(duì)腫瘤靶區(qū)進(jìn)行定位，將微波輸入局部使腫瘤組織發(fā)生凝固性壞死，達(dá)到原位滅活腫瘤的一種治療手段。在臨床中應(yīng)用最多的是經(jīng)皮微波凝固治療(percutaneous microwave coagulation therapy，PMCT)。這是20世紀(jì)90年代發(fā)展起來的一項(xiàng)新技術(shù)，具有創(chuàng)傷小、安全性高等特點(diǎn)[6]。20年來，國內(nèi)外學(xué)者在MWA的原理、設(shè)備更新、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床應(yīng)用方面做了大量研究，目前，已成為我國衛(wèi)生部指定的第三類醫(yī)療技術(shù)之一。

1.2 作用機(jī)理

微波消融系統(tǒng)是由微波發(fā)生器、同軸電纜及微波天線三個(gè)基本部件組成。微波發(fā)生器內(nèi)的磁控管產(chǎn)生微波并控制頻率，同軸電纜連接天線和微波發(fā)生器，將微波傳輸至靶區(qū)[7]。當(dāng)局部溫度迅速升高達(dá)有效治療溫度54 ℃或60 ℃以上時(shí)細(xì)胞即刻發(fā)生凝固壞死[8-9]。目前，醫(yī)用微波頻率主要是915 MHz和2450 MHz[8]。因后者熱效率高，為國內(nèi)最常用[7]。

產(chǎn)生微波熱效應(yīng)有兩種機(jī)制：一是水、蛋白質(zhì)等極性分子為適應(yīng)微波電場(chǎng)的變化，不斷運(yùn)動(dòng)磨擦生熱，局部高溫環(huán)境直接導(dǎo)致細(xì)胞凝固壞死；另一機(jī)制是，帶電離子在微波電場(chǎng)中不斷振動(dòng)碰撞，摩擦生熱[10]。此外，局部高溫除了引起腫瘤直接損傷外，還引起微血管破壞、缺血—再灌注損傷、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、激活免疫細(xì)胞、改變細(xì)胞因子的表達(dá)、調(diào)節(jié)正向免疫應(yīng)答，這些間接作用促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的死亡[11]。

1.3 技術(shù)改進(jìn)

1979年發(fā)明微波治療儀，最初是在肝切除術(shù)中用來止血[12]。首次報(bào)道MWA治療肝癌是在1994年，由日本學(xué)者Seki T開展，功率60 W，時(shí)間120 s，能形成(1.6±0.3)cm×(2.4±0.4)cm的“紡錘形”凝固體[6]。由于凝固范圍有限，開始只適用于治療直徑<2 cm的腫瘤，也因受不良反應(yīng)如術(shù)中疼痛、皮膚灼傷、凝固灶拖尾、桿溫的限制而無法滿足臨床治療需要。

1996年董寶瑋等[13]研究人員探索找到了能產(chǎn)生類球形凝固灶的技術(shù)條件：改變電極芯線的材料、裸露長度和改進(jìn)微波治療儀，使電極的組織匹配性、抗粘性、耐高溫性及機(jī)械強(qiáng)度指標(biāo)大大改進(jìn)，產(chǎn)生的凝固灶體積明顯增大。這一微波系統(tǒng)在60 W 300 s 條件下作用于狗的肝臟，形成穩(wěn)定的3.7 cm×2.0 cm×2.0 cm的凝固體；豬活體肝臟40 W 40 min條件下形成6.0 cm×4.0 cm×4.0 cm的凝固體[14]。1997年梁萍等[15]通過技術(shù)改進(jìn)首次實(shí)現(xiàn)了US引導(dǎo)下對(duì)直徑>3 cm腫瘤的原位滅活，再次推動(dòng)了這一技術(shù)的臨床應(yīng)用。

此后，水冷天線的發(fā)明有效降低了桿溫；天線內(nèi)置溫度傳感器，可方便測(cè)量腫瘤邊緣溫度，提高治療的安全性和準(zhǔn)確度；同時(shí)雙極、多極和環(huán)行電極的開發(fā)應(yīng)用，明顯增大了消融范圍，凝固形態(tài)更接近圓球體；目前還加入了實(shí)時(shí)能量調(diào)控和溫度監(jiān)測(cè)系統(tǒng)[14]，提高了天線的防粘性能，減少了組織氣化和碳化；從總體上增大了凝固范圍，使凝固灶更近似橢球體甚至球體。

2 實(shí)驗(yàn)研究

2.1 大體觀察

肝臟行MWA后，即刻沿著針道切開被消融組織，從針道由內(nèi)向外依次有明顯的三個(gè)帶[16]：焦化帶(電極穿過形成的腔道)，消融帶(完全凝固壞死區(qū))，移行帶(正常存活組織過渡到完全壞死的交界區(qū)，表現(xiàn)為水腫出血)。

2.2 光鏡組織細(xì)胞學(xué)觀察

H-E染色后，光鏡下可見沿針道細(xì)胞間有明顯的空化現(xiàn)象，固化的細(xì)胞輕度萎縮，胞漿中顆粒更細(xì)微，細(xì)胞核變深染。但是，由于MWA和甲醛具有同樣的快速固定蛋白質(zhì)的作用，僅經(jīng)H-E染色，光鏡下在細(xì)胞水平正常組織和消融組織沒有明顯的區(qū)別，而且大體觀察到的四個(gè)帶很難再區(qū)分，即大體標(biāo)本上所看到的清晰的分界線不再明顯[17]。NADH(nicotinamide adenine dinucleotide)黃遞酶是一種線粒體酶，染色后可判斷細(xì)胞活性，經(jīng)NADH黃遞酶染色呈黑染的表示細(xì)胞有活性，未被染色的表示細(xì)胞無活性[17-18]。該組織化學(xué)染色冰凍切片分析顯示，由無活性區(qū)域的邊緣過渡到有活性區(qū)域(即移行帶)跨越的距離大約為1mm[17]。

2.3 透射電鏡觀察

MWA在亞細(xì)胞水平有明顯的變化，如細(xì)胞器中斷，細(xì)胞核扭曲，核膜表面不規(guī)則，核內(nèi)容物、胞漿內(nèi)容物聚集，Yamaguchi等人[17]還發(fā)現(xiàn)白色區(qū)域中紅細(xì)胞被破壞，可作為指示靶區(qū)細(xì)胞破壞的標(biāo)志。

2.4 消融范圍數(shù)學(xué)模型的建立和分析

何年安等[19]對(duì)功率、時(shí)間與消融范圍的關(guān)系進(jìn)行過深入研究，認(rèn)為兩個(gè)變量均與消融灶橫徑有高度近似的線性相關(guān)。二元線性回歸分析，其消融灶橫徑公式為SD=10.71+1.44T+ 0.19P(T為時(shí)間，P為功率，單位cm)。從公式看，時(shí)間的系數(shù)比功率的系數(shù)大，因此延長時(shí)間比增大功率對(duì)消融范圍的貢獻(xiàn)大。但時(shí)間飽和后，單純延長時(shí)間，凝固灶橫徑不再增大，即消融灶橫徑的增加呈“時(shí)間飽和”的特點(diǎn)，即達(dá)到一定時(shí)間后，消融灶橫徑不再隨時(shí)間延長而增大。隨著功率的增加，飽和時(shí)間后移，30～40 W時(shí)飽和時(shí)間為14 min，50～55 W時(shí)為19 min。這個(gè)特點(diǎn)使消融范圍出現(xiàn)了“瓶頸”現(xiàn)象，限制了單次消融范圍的擴(kuò)大[20]。

2.5 消融范圍與功率和時(shí)間的關(guān)系

Ming Kuang等[21]應(yīng)用2.45GHz微波治療儀，14號(hào)微波天線消融離體、活體豬肝(大體觀察見表1)數(shù)據(jù)顯示，①隨著時(shí)間或功率的增加，凝固區(qū)的長徑和短徑呈大體增加的趨勢(shì)；②相同時(shí)間下，隨著功率增加，長徑增加的幅度大于短徑；③相同條件時(shí)，活體組織消融范圍明顯小于離體組織；④相同時(shí)間功率下，雙極消融范圍大于單極。

表1 2450 MHz微波治療儀-14號(hào)冷循環(huán)微波天線消融肝臟組織直徑

Brace CL等[22]在利用活體豬肝探索三軸天線同時(shí)消融和單極天線消融的實(shí)驗(yàn)中，用2.45 GHz的微波治療儀，17號(hào)單極天線，功率55 W，間隔2.5 cm的三軸天線、間隔3.0 cm的三軸天線各消融10 min，消融灶平均大小(cm)為：3.21×2.64，6.42×5.06，7.62×5.34。顯然三軸天線是單極天線消融灶的三倍多，從側(cè)面也反映出獲得相同大小的消融灶，三軸天線比單極天線可節(jié)約67%的時(shí)間。

Ping Liang等[23]對(duì)活體豬肝行MWA(數(shù)據(jù)見表2)發(fā)現(xiàn)隨著功率增加凝固范圍呈增大趨勢(shì)，但輸出功率為50 W和60 W的消融灶長徑無顯著差異(P>0.05)，輸出功率為60 W,70 W和80 W的消融灶短徑無顯著差異(P>0.05)。原因可能與功率超過80 W時(shí)中心碳化明顯增加，凝固范圍擴(kuò)大受限有關(guān)。Andrew等[24]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)功率定為75 W時(shí)，90%的凝固灶最大短徑在8 min甚至更短時(shí)間內(nèi)形成。

表2 915MHz微波治療儀-1.9 mm冷循環(huán)微波天線消融活體豬肝直徑

3 臨床應(yīng)用進(jìn)展

3.1 適應(yīng)證和禁忌證：

適應(yīng)證[25]：?jiǎn)伟l(fā)腫瘤直徑≤5 cm；或數(shù)量≤3最大徑≤3 cm；無血管、膽管癌栓或肝外轉(zhuǎn)移；腫瘤距肝門部肝管的距離≥5 mm；肝功能Child A或B級(jí)；無腹水或少量腹水。對(duì)于直徑>5 cm的單發(fā)腫瘤，或最大直徑>3 cm的多發(fā)腫瘤，只要嚴(yán)格掌握，局部消融可以作為姑息性治療。

禁忌證[25]：巨大或彌漫型肝癌；合并門脈主干至二級(jí)分支或肝靜脈癌栓、鄰近器官侵犯或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；肝功能Child C級(jí)；有食管胃底靜脈曲張破裂出血傾向；有嚴(yán)重凝血功能障礙；頑固性腹水；惡液質(zhì)；合并活動(dòng)性感染；重要臟器功能衰竭；意識(shí)障礙或不能配合等情況。

3.2 基本操作過程：

術(shù)前制訂初步的消融計(jì)劃，借助US、CT或MRI設(shè)備的引導(dǎo)對(duì)腫瘤進(jìn)行定位，選擇最佳穿刺路徑、穿刺點(diǎn)、穿刺角度和穿刺深度。嚴(yán)格遵守?zé)o菌操作規(guī)范。最常經(jīng)皮穿刺，確定穿刺針尖到位，設(shè)置功率和時(shí)間(一般40～60 w，5～20 min不等)，保證消融范圍至少超過病變邊緣0.5 cm[25]。

3.3 治療效果：

2005年，董寶瑋等[26]在US引導(dǎo)下對(duì)216例HCC(直徑≤5.0cm)患者共275個(gè)病灶行PMCT，完全滅活率達(dá)95.64%，患者l、3、5年累積生存率分別為94.87%、80.44%、68.63%。2007年，Kuang等[21]對(duì)90例肝癌患者行PMCT，直徑≤3.0 cm、3.1～5.0 cm、5.1～8.0 cm的腫瘤完全消融率分別占94.0% 、91.0% 、92.0%。

Liang Ping等[11]對(duì)215例原發(fā)性肝癌(直徑<6 cm)患者行單純PMCT，術(shù)后1、3、5 年生存率分別為94%，66%，44.4%。殷平等[27]選擇41例中晚期原發(fā)性肝癌(最大直徑<7 cm)患者，其中21例位于特殊部位(腫瘤鄰近膽囊、膈肌、心臟、肝門部、大血管等)為治療組，20例位于普通部位作對(duì)照，經(jīng)PMCT后1個(gè)月，治療組和對(duì)照組腫瘤壞死率分別為90.5%、90.0%；治療組與對(duì)照組6個(gè)月、1年、3年生存率分別為100.0%、95.0%、71.4%和100.0%、95.0%、80.0%。

3.4 并發(fā)癥和不良反應(yīng)

梁萍等[28]對(duì)1136例(1928個(gè)病灶)行PMCT的肝癌患者做的一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)顯示，共30例出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，總發(fā)生率為2.6%，需要對(duì)癥治療。并發(fā)癥及不良反應(yīng)見表3。最常見的不良反應(yīng)是發(fā)熱，一般在消融后1～2天出現(xiàn)，體溫在37.2 ℃～39.7 ℃之間，持續(xù)1～5天；其次是局部疼痛，大多是輕中度疼痛，持續(xù)1～3天；均可自行緩解。

表3 1136例肝癌患者行PMCT后主要并發(fā)癥、不良反應(yīng)發(fā)生情況

3.5 聯(lián)合治療：

3.5.1PMCT聯(lián)合TACE

導(dǎo)致PMCT凝固范圍出現(xiàn)瓶頸的主要原因是熱沉降效應(yīng)(Heat-sink effect)[29]，即在消融過程中，周圍大血管的血液不斷地將熱量帶走，影響熱量聚集，這也是大血管周圍有較多殘瘤細(xì)胞的原因。二者聯(lián)合治療的理論依據(jù)有[30-31]：一方面，TACE阻斷腫瘤血供，使腫瘤缺血缺氧，熱敏性增加，從而增強(qiáng)后期微波的殺傷效應(yīng)；另一方面，阻斷血供可以降低Heat-sink effect；此外，栓塞組織由于缺血、炎癥反應(yīng)引起局部水腫，有利于熱量的產(chǎn)生和傳導(dǎo)。

Wei-Zhu Yang等[32]〗對(duì)35個(gè)原發(fā)性肝癌患者共41個(gè)結(jié)節(jié)(直徑≤3 cm)行TACE術(shù)，術(shù)后1～3周予以PMCT。腫瘤完全性壞死率為82.9%，治療后10天內(nèi)25例患者血清AFP恢復(fù)正常。隨訪6～31個(gè)月，共2例復(fù)發(fā)，所有患者都存活。單人鋒等[33]將59例原發(fā)性肝癌患者隨機(jī)分為聯(lián)合組39例，單純PMCT組20例。治療后兩組的AFP轉(zhuǎn)為正常率分別為87.2%，80%；1、2、3年生存率分別為97.4%、89.7%、82.0%和90.0%、80.0%、70.0%；1、2、3年復(fù)發(fā)率分別為7.7%、20.5%、30.8%和10.0%、30.0%、40.0%，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。陳剛等[30]的一項(xiàng)臨床研究中，聯(lián)合治療中晚期肝癌患者1、2年生存率分別為94.6%、78.4%，明顯高于對(duì)照組74.2%、54.8%。

梁萍等[34]首次對(duì)34例直徑>5cm的原發(fā)性大肝癌患者做單純TACE和TACE聯(lián)合PMCT的對(duì)比研究，聯(lián)合組的生存時(shí)間、生存率以及AFP降低水平均明顯優(yōu)于單純組?？梢哉f明二者聯(lián)合對(duì)大肝癌的治療有廣闊的應(yīng)用前景。

3.5.2PMCT聯(lián)合經(jīng)皮無水乙醇注射(PEI)

張亮，范衛(wèi)君等[35]對(duì)125例HCC(最大徑<6 cm)患者做臨床對(duì)照研究，探討PMCT+PEI聯(lián)合治療原發(fā)性肝癌的意義，結(jié)果聯(lián)合組(PMCT后對(duì)未覆蓋區(qū)PEI治療)腫瘤完全壞死率89.9%，高于單純PMCT組75.0%，初步顯示出PMCT聯(lián)合PEI治療有一定的優(yōu)勢(shì)。Zhou Ping[36]等在探索擴(kuò)大消融范圍時(shí)發(fā)現(xiàn)，對(duì)直徑<5cm的HCC，聯(lián)合組的完全壞死率是58.6%，明顯高于單純PMCT組22.5%。

Qiao Ji等[37]以離體豬肝為研究對(duì)象，作單純PMCT和聯(lián)合消融的對(duì)比，先將5ml >99.7%的乙醇注入豬肝內(nèi)，后在相同部位行MWA，聯(lián)合組的大體范圍(34.3 ±2.0 cm3)小于單純組(58.0±6.6 cm3)，這與臨床發(fā)現(xiàn)相反。研究者分析原因可能有幾方面：乙醇脫水造成電極周圍水分子減少，影響了熱量產(chǎn)生；離體豬肝沒有血供，乙醇降低Heat-sink effect的作用沒有體現(xiàn)；腫瘤和正常肝臟存在生物學(xué)差異；消融范圍和程度未經(jīng)病理學(xué)證實(shí)。

3.5.3PMCT聯(lián)合免疫治療

MWA小鼠肝癌后可引起Th2/Th1偏移及NK細(xì)胞顯著增加；臨床研究證明，消融后凝固灶邊緣活化的T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞、Kupffer細(xì)胞增加，它們將保持較高的水平持續(xù)一個(gè)月[38]；外周血中NK細(xì)胞、LAK細(xì)胞活性及CD3+淋巴細(xì)胞比例亦顯著增加；MWA還降低可溶性IL-2受體、TGF-β1等免疫抑制因子的水平；此外，高溫使HSP70、caspase-3表達(dá)上調(diào)，加強(qiáng)免疫原性，誘導(dǎo)腫瘤凋亡[16]。這些免疫學(xué)變化可能是控制腫瘤復(fù)發(fā)的重要因素[39]。

另有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，肝癌行MWA后瘤內(nèi)注射iDC，可誘導(dǎo)產(chǎn)生特異性CTL殺傷腫瘤細(xì)胞[40]。IL-2、GM-CSF可調(diào)節(jié)、增強(qiáng)抗腫瘤免疫，肝癌局部MWA后，瘤內(nèi)原位注射這兩種細(xì)胞因子，比單獨(dú)MWA和單獨(dú)注射細(xì)胞因子明顯增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，也能使未治療的同源腫瘤消退，動(dòng)物存活率增加，存活時(shí)間延長[41]。

超抗原SEC(Staphylococcal Enterotoxin C)是目前能力最強(qiáng)的T細(xì)胞激活劑之一，瘤內(nèi)注射SEC后腫瘤及周邊組織中CD3+、CD56+、CD68+的免疫細(xì)胞明顯增加，可望殺滅局部的殘瘤細(xì)胞。Liang Ping等[11]在一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)中，將HCC患者分為聯(lián)合組與單純PMCT組，聯(lián)合組PMCT后向凝固灶邊緣注入SEC。觀察到聯(lián)合組的1、3、5年生存率為93.3%，2.9%，60.8%，明顯高于單純組94%，66%，44.4%；直徑>3cm的腫瘤中，聯(lián)合組的1、3年DFS率明顯高于單純組。近來，Liang Ping等[42]的一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合PMCT和過繼免疫治療HCC能改善外周血淋巴細(xì)胞的比例，此研究的療效還需要大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和長期的觀察進(jìn)一步證實(shí)。

4 結(jié)束語

經(jīng)過近20年的發(fā)展，目前MWA已然成為原發(fā)性肝癌的主要治療手段之一。2009年，我國將腫瘤消融治療納入第三類醫(yī)療技術(shù)中，并出臺(tái)了《腫瘤消融治療技術(shù)管理規(guī)范》。同年，我國將MWA加入了《原發(fā)性肝癌規(guī)范化診療專家共識(shí)》。然而影響消融療效的決定因素仍取決于腫瘤直徑大小，直徑<6 cm時(shí)，PMCT的完全消融率在90%～95%[21,26,27]，患者5年生存率在44%～51%[26,42]〗，局部復(fù)發(fā)率為8%左右[26]，直徑>6cm時(shí)，療效降低。在探索原發(fā)性肝癌治療途中，PMCT與PEI、TACE、免疫聯(lián)合治療在不同的作用原理上發(fā)揮優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，協(xié)同抗腫瘤，逐漸成為治療的亮點(diǎn)，并且具有廣闊的應(yīng)用前景。但是如何根據(jù)腫瘤形態(tài)在三維空間通過聯(lián)合治療既達(dá)到適形消融的目的，又減少并發(fā)癥或減少正常組織的損傷，提高患者生存率，需要下一步進(jìn)行探索。

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