早產(chǎn)兒呼吸暫停發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展

曲德勇 李 慧

(1. 泰山醫(yī)學(xué)院，山東 泰安 271016；2.中國(guó)人民解放軍第88醫(yī)院兒科，山東 泰安 271000)

近年來(lái)人們對(duì)早產(chǎn)兒呼吸暫停(apnea of prematurity，AOP)病理生理有了更加深入的研究，但反復(fù)發(fā)作的AOP可致腦損傷，嚴(yán)重者可危及生命。AOP的發(fā)生率與胎齡和出生體質(zhì)量密切相關(guān)。大多數(shù)發(fā)生于胎齡34～35 周的新生兒僅有7%發(fā)生呼吸暫停，胎齡30～32 周的新生兒50%發(fā)生呼吸暫停，而胎齡26～27周的新生兒呼吸暫停發(fā)生率為90%， 出生體質(zhì)量<1000 g的新生兒AOP發(fā)生率為84%。臨床上明顯的呼吸暫?？梢远x為：呼吸停止≥20 s；或不足20s，但合并有心動(dòng)過(guò)緩、明顯的低氧血癥或發(fā)紺。心動(dòng)過(guò)緩與呼吸暫停持續(xù)時(shí)間正相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，AOP 持續(xù)10～14s 時(shí)，心動(dòng)過(guò)緩發(fā)生率為10%，15～20 s時(shí)的發(fā)生率為34%，>20s時(shí)的AOP發(fā)生率高達(dá)75%[1]。 因此，NICU中需對(duì)AOP進(jìn)行監(jiān)測(cè)、評(píng)估和管理。

1 原發(fā)性AOP的發(fā)病機(jī)制

1.1 呼吸反射調(diào)節(jié)與化學(xué)調(diào)節(jié)的成熟度

早產(chǎn)兒在出生前就擁有了必要的反射來(lái)調(diào)節(jié)呼吸的頻率和深度，出生后早產(chǎn)兒也會(huì)增加每分鐘通氣量來(lái)適應(yīng)吸入氣體中CO2濃度的增加，但不同胎齡的早產(chǎn)兒這種適應(yīng)能力不同。早產(chǎn)兒對(duì)低氧的通氣反應(yīng)表現(xiàn)為雙期性，短暫的通氣頻率增加后出現(xiàn)較長(zhǎng)時(shí)間的血氧下降，具體機(jī)制仍不清楚。另一方面，間歇性的低氧刺激并促進(jìn)其外周化學(xué)感受器的成熟，導(dǎo)致周期性的低碳酸血癥，使血中CO2水平降低到接近呼吸暫停發(fā)生時(shí)的閾值(較低)，進(jìn)一步使早產(chǎn)兒的呼吸不穩(wěn)定。早產(chǎn)兒對(duì)于高碳酸血癥的反應(yīng)表現(xiàn)為延長(zhǎng)呼氣時(shí)間，而非增加呼吸頻率或潮氣量，最終使其每分通氣量下降，是AOP的重要原因[2]。

1.2 呼吸模式與呼吸暫停

早產(chǎn)兒呼吸模式的多樣性是早產(chǎn)兒呼吸的主要特征，其中包括周期性呼吸。周期性呼吸中，呼吸頻率和潮氣量的周期性變化主要?dú)w因于呼吸中樞調(diào)控的不穩(wěn)定性，這種有規(guī)律的異常呼吸在早產(chǎn)兒極為常見(jiàn)，這種周期性呼吸約50%轉(zhuǎn)化為呼吸暫停。最近研究發(fā)現(xiàn)，遺傳因素也是早產(chǎn)兒原發(fā)性AOP危險(xiǎn)因素之一[3]。

1.3 睡眠狀態(tài)與呼吸暫停

早產(chǎn)兒有80%的時(shí)間處于睡眠狀態(tài)， 而大部分的睡眠屬于快速動(dòng)眼睡眠(REM)。 觀(guān)察發(fā)現(xiàn)，快速動(dòng)眼睡眠期的呼吸運(yùn)動(dòng)較安靜睡眠不穩(wěn)定，更易發(fā)生呼吸暫停，從快速動(dòng)眼睡眠覺(jué)醒后的早產(chǎn)兒易發(fā)生喉部關(guān)閉而導(dǎo)致 AOP 發(fā)生。 因此，喚醒發(fā)生 AOP 的早產(chǎn)兒可能會(huì)更加重呼吸暫停癥狀[4]。

1.4 胃食管反流與呼吸暫停

胃食管反流(GER)與 AOP 的關(guān)系目前正在進(jìn)一步的研究，目前還沒(méi)有證據(jù)表明胃食管反流與 AOP 之間的因果關(guān)系，也沒(méi)有證據(jù)支持應(yīng)用抗反流藥物治療AOP[5]。但是已有研究結(jié)果表明：①呼吸暫停常發(fā)生在餐后；②動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示，將少量液體導(dǎo)入喉部時(shí)，可刺激喉部化學(xué)感受器，引起反射性呼吸暫停；③采用傳統(tǒng)方法檢測(cè)食管pH值發(fā)現(xiàn)，在胃食管反流后易發(fā)生呼吸暫停[6]。

2 繼發(fā)性AOP的發(fā)病機(jī)制

①組織供氧不足，包括引起低氧血癥的肺部疾病、嚴(yán)重貧血、休克、某些先天性心臟病。②感染性疾病，如敗血癥、化膿性腦膜炎、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎。③中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，如窒息后缺氧缺血性腦損傷、腦水腫、顱內(nèi)出血、紅細(xì)胞增多癥及抽搐等。④代謝性紊亂，如低血糖、低血鈣、低血鈉、高血鈉及酸中毒等。⑤環(huán)境溫度過(guò)高或過(guò)低，影響嬰兒發(fā)熱或低體溫。⑥母親用量麻醉止痛藥。⑦高膽紅素血癥并發(fā)核黃疸[7]。

3 誘發(fā)或加重呼吸暫停的其他因素

許多疾病或藥物可能誘發(fā)或加重AOP。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，前列腺素樣物質(zhì)和阿片樣物質(zhì)在呼吸暫停中可能起了一定的作用，都是通過(guò)降低細(xì)胞內(nèi)的cAMP水平而引起的呼吸暫停。早產(chǎn)兒呼吸暫停時(shí)血漿及腦脊液中β內(nèi)啡肽可能參與了早產(chǎn)兒呼吸暫停的病理生理過(guò)程[8]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括顱內(nèi)出血、缺氧缺血性腦病都可能誘發(fā)AOP， 而呼吸暫停的發(fā)生也可能在一定程度上反映神經(jīng)系統(tǒng)受損的程度[9]。AOP也可能是全身或局部感染的共同表現(xiàn)。貧血時(shí)由于紅細(xì)胞攜氧能力下降導(dǎo)致細(xì)胞缺氧， 也能誘導(dǎo) AOP 發(fā)生。 其他與 AOP 發(fā)生有關(guān)的因素還包括低體溫、血糖、電解質(zhì)不穩(wěn)定、先天性心肺發(fā)育畸形等。

4 呼吸暫停的治療

4.1 病因治療

積極治療原發(fā)病，對(duì)病因比較明確的進(jìn)行相應(yīng)治療。如果有低血糖、低血鈣、低血鎂等情況應(yīng)及時(shí)補(bǔ)充。胃食管反流、先天性心肺畸形予以相應(yīng)的藥物治療和手術(shù)治療。

4.2 一般治療

①避免干擾，減少不必要的操作，減少不良刺激，尤其是吸痰、穿刺、插鼻氧管、胃管等。②保持環(huán)境安靜，避免環(huán)境溫度過(guò)低或過(guò)高；③俯臥位頭部正中線(xiàn)位置，防止上呼吸道梗阻，能增強(qiáng)胸腹呼吸運(yùn)動(dòng)時(shí)的協(xié)調(diào)性并能穩(wěn)定胸壁而不影響呼吸方式和氧飽和度。④注意血氧飽和度，必要時(shí)予以適當(dāng)?shù)难鯕馕搿＂葑⒁庋?xì)胞分析，糾正或預(yù)防貧血，紅細(xì)胞比容減少，可予以懸浮紅細(xì)胞靜滴，提高紅細(xì)胞比容，減少呼吸暫停。⑥早產(chǎn)雙胞胎同暖箱可減少呼吸暫停的發(fā)生[10]。⑦口胃飼管代替鼻胃飼管可能有利于呼吸暫停的早產(chǎn)兒[11]。一項(xiàng)回顧性分析顯示，在有胃食管反流的早產(chǎn)兒采用經(jīng)幽門(mén)喂養(yǎng)可減少呼吸暫停和心動(dòng)過(guò)緩的發(fā)生次數(shù)，但是在對(duì)有呼吸暫停的早產(chǎn)兒采用何種喂養(yǎng)方式最佳仍需進(jìn)一步研究[12]。

4.3 刺激呼吸

患兒出現(xiàn)呼吸暫停，應(yīng)立即進(jìn)行彈足底、摸脊背、軟毛刷刷頭、托背部加喚醒等刺激呼吸。許多研究發(fā)現(xiàn)感覺(jué)刺激，包括觸覺(jué)、嗅覺(jué)刺激對(duì) AOP 治療有效。作為最常用的干預(yù)措施，觸覺(jué)刺激可能通過(guò)對(duì)腦干產(chǎn)生非特異性的興奮性來(lái)引發(fā)呼吸。以往的研究發(fā)現(xiàn)，觸覺(jué)刺激能減少35%的呼吸暫停發(fā)作，但現(xiàn)在認(rèn)為觸覺(jué)刺激常會(huì)喚醒患兒，反而會(huì)使呼吸狀態(tài)發(fā)生改變，加重癥狀[13]。

4.4 持續(xù)氣道正壓通氣(CPAP)和間歇正壓通氣(IPPV)

鼻塞持續(xù)加壓呼吸可增加功能氣量和肺容積，對(duì)頻發(fā)的阻塞性或混合性呼吸暫停有很好的治療效果[14]。CPAP 被認(rèn)為是目前最安全有效治療新生兒呼吸暫停的方法。通過(guò)鼻罩或面罩輸送持續(xù)的空氣氧氣混合氣體，在氣道上產(chǎn)生正壓，防止上氣道及肺泡塌陷，可增加功能殘氣量和降低呼吸功，改善氧合和降低心動(dòng)過(guò)緩的發(fā)生。經(jīng)鼻間歇正壓通氣(NIPPV)也可用于治療早產(chǎn)兒呼吸暫停，可以看成是經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣(NCPAP)的增強(qiáng)。系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，NIPPV能有效治療AOP，并能防止氣管插管后拔管失敗，減少機(jī)械通氣的使用。目前，大多數(shù)新生兒病房?jī)?nèi)應(yīng)用的NIPPV模式是非同步的[15]。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，可變流量的CPAP比傳統(tǒng)模式的NIPPV更有效。因此，治療AOP的關(guān)鍵是改善呼吸功能，同步模式的NIPPV與可變流量的CPAP有同樣的效果。

4.5 吸入CO2

CO2是刺激哺乳動(dòng)物呼吸的生理興奮劑，而AOP 的發(fā)病機(jī)制之一是早產(chǎn)兒CO2生理基線(xiàn)低于發(fā)生呼吸暫停閾值[16]。因此，將CO2提高至閾值 1-2 mmHg 以上可能會(huì)減輕或終止呼吸暫停發(fā)生。最近，一個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較茶堿和吸入CO2治療 AOP，結(jié)果提示， 早產(chǎn)兒吸入較低濃度的 CO2(0.8%)與茶堿有相同的療效，而且0.8%CO2對(duì)腦血流速度無(wú)影響，較茶堿的不良反應(yīng)少。不過(guò)患兒可能會(huì)對(duì)吸入的CO2快速產(chǎn)生耐受，長(zhǎng)期應(yīng)用仍需進(jìn)一步評(píng)估[17]。

4.6 藥物治療

4.6.1甲基黃嘌呤類(lèi)藥物

目前甲基黃嘌呤類(lèi)藥物仍是治療AOP的主要藥物，包括茶堿、咖啡因和氨茶堿。甲基黃嘌呤類(lèi)是非選擇性腺苷受體拮抗劑，能增加化學(xué)感受器對(duì)CO2的敏感性，增加每分通氣量，還能增加膈肌收縮力，減輕膈肌疲勞，并改善呼吸肌收縮力，增加心臟排出及改善氧合作用。甲基黃嘌呤類(lèi)藥物常見(jiàn)不良反應(yīng)有心動(dòng)過(guò)速、心率不齊、易激惹、消化道癥狀(如腹脹、喂養(yǎng)不耐受、嘔吐等)。①咖啡因的血漿半衰期為100h，相較于茶堿的30h，咖啡因有更安全的治療范圍。最近，對(duì)甲基黃嘌呤類(lèi)藥物治療AOP安全性的研究顯示，咖啡因能降低支氣管肺發(fā)育不良發(fā)生率，并能顯著降低腦癱和認(rèn)知發(fā)育延遲的發(fā)生。提示咖啡因可能在神經(jīng)發(fā)育中起重要作用[18]。目前，可獲得的咖啡因產(chǎn)品多是枸櫞酸咖啡因，含咖啡因有效成分為50%。早產(chǎn)兒咖啡因半衰期的延長(zhǎng)導(dǎo)致血濃度波動(dòng)小，并允許24 h 的用藥間隔[19]?；A(chǔ)負(fù)荷劑量20 mg/kg，24 h 后給維持量，每次5mg/kg，1次/d，推薦靜脈滴注，給藥時(shí)間超過(guò)10 min，也可口服，吸收較好，0.5 h 達(dá)到有效血藥質(zhì)量濃度(5～20 μg/ml)[20]。②氨茶堿：負(fù)荷量4～6 mg/kg，靜脈滴注，12小時(shí)后給維持量每次2 mg/Kg，每天2～3次，保持血藥濃度5-15ug/ml，療程5-7天；氨茶堿副反應(yīng)較多，有煩躁、竇速、驚厥、尿量增多、脫水、高血糖等[21]。

4.6.2多沙普侖

多沙普侖作用類(lèi)似于甲基黃嘌呤類(lèi)藥，與甲基黃嘌呤類(lèi)藥有協(xié)同作用，低劑量主要是外周作用，較大劑量主要作用于中樞，能增加呼吸頻率和每分鐘通氣量。由于不確定的不良反應(yīng)，目前對(duì)多沙普侖的應(yīng)用仍存在爭(zhēng)議。臨床常用劑量1.5 mg/(kg·h)。短期不良反應(yīng)包括易激惹、胃潴留和血壓不穩(wěn)定。而由于研究數(shù)量有限，多沙普侖長(zhǎng)期不良反應(yīng)仍不確定。目前研究對(duì)應(yīng)用多沙普侖的患兒進(jìn)行腦血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)該藥使腦氧供降低，血氧耗增加，可能使腦血流速度下降[22]。 因此不推薦常規(guī)使用多沙普侖，而應(yīng)用于對(duì)甲基黃嘌呤治療抵抗的患兒。

4.6.3納洛酮

納洛酮是阿片受體拮抗劑，可全面拮抗和阻斷β-EP對(duì)人體的生物作用，清除或減輕對(duì)人體細(xì)胞的損傷，可針對(duì)性拮抗及阻斷β-EP對(duì)呼吸循環(huán)機(jī)中樞系統(tǒng)的抑制作用[23]。主要用于母親產(chǎn)前4-6小時(shí)用過(guò)麻醉劑如哌替啶者(母親吸毒者禁用)，或者經(jīng)氨茶堿治療不理想者，用法為0.01～0.03 mg/kg，靜脈推注，繼而0.5 μg/(kg·min)持續(xù)靜脈維持，國(guó)內(nèi)主張0.1 mg/kg靜脈滴注，必要時(shí)4～6小時(shí)后重復(fù)使用[24]。

呼吸暫停是早產(chǎn)兒常見(jiàn)癥狀，處理不當(dāng)可致腦損傷，甚至死亡。原因眾多，應(yīng)當(dāng)做出合適治療前做出全面的評(píng)估。加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，明確呼吸暫停的持續(xù)時(shí)間、病理生理情況。AOP 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，呼吸中樞和呼吸系統(tǒng)發(fā)育未成熟是其主要原因，同時(shí)遺傳特異性體質(zhì)及多種神經(jīng)遞質(zhì)在其發(fā)病中亦起十分重要的作用。刺激呼吸是應(yīng)急手段，藥物治療在病因的基礎(chǔ)上首選甲基黃嘌呤藥物。有跡象表明咖啡因比氨茶堿耐受好，對(duì)早產(chǎn)兒中樞性原發(fā)性AOP療效更好，藥物治療無(wú)效可應(yīng)用機(jī)械通氣。物理方法及藥物治療療效目前仍無(wú)滿(mǎn)意效果，所以AOP 的發(fā)病機(jī)制及臨床診治手段尚需進(jìn)一步的研究。

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