心型脂肪酸結合蛋白在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究☆

周征成 樓小亮

脂肪酸結合蛋白(fatty acid-binding proteins，F(xiàn)ABP)家族是由一組多源性的細胞內小分子蛋白質組成，廣泛分布于哺乳動物及人類的心、肝、小腸、脂肪、腦、骨骼肌等細胞。近年的研究表明心型脂肪酸結合蛋白(heart-fatty acid binding protein，HFABP)可以作為心肌梗死診斷、預后的敏感、有效生化標志物，亦有研究提示H-FABP可以作為腦梗死診斷、預后等判斷的生化標志物。近年來對于H-FABP的研究更進一步揭示HFABP可能與癡呆、代謝綜合征等疾病相關。本文就H-FABP的在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究狀況進行復習。

1 H-FABP的生理學

FABP廣泛分布與哺乳動物的各組織細胞中，目前已在哺乳動物中分離出9種基因，主要有：肝臟型、心型、腸型、腦型、表皮型、脂肪細胞型等[1]。

FABP根據(jù)它們富含的部位或首次被檢測到的部位而命名，但這樣命名可能會造成誤解，因為很多脂肪酸結合蛋白可以表達于多種組織中，如H-FABP存在于心肌細胞、骨骼肌細胞及腦細胞，而一個組織中也可有多種脂肪酸結合蛋白表達，如腦組織中含有H-FABP及腦型脂肪酸結合蛋白[2-4]。

所有脂肪酸結合蛋白均和一條飽和或不飽和長鏈脂肪酸具有很高的親和力，而肝臟型脂肪酸結合蛋白可以和兩條長鏈脂肪酸結合[2-5]。這些小分子蛋白(分子量15 KDa)只有部分氨基酸序列同源20%～70%，但它們的三級結構卻高度相似[2-4]。因此它們和長鏈脂肪酸都具有很高的親和力。

脂肪酸結合蛋白家族雖然結構相似，都與脂肪酸結合，但它們在特定組織都有其各自不同的功能，H-FABP主要分布于肌肉組織和腦組織。H-FABP在心肌中起著轉運長鏈脂肪酸到線粒體進行β氧化；轉運長鏈脂肪酸到特定的磷脂池；并與細胞核受體發(fā)生相互作用；參與心肌分化、抑制心肌增殖及脂質燃料利用[3，6]。腦組織中H-FABP起著攜帶花生四烯酸進入大腦磷脂池；維持ω6／ω3-多不飽和脂肪酸的平衡；維持成年大腦細胞分化狀態(tài)；并與唐氏綜合癥、阿爾茨海默病有關[4，7-8]。腦組織中同時還含有腦型脂肪酸結合蛋白(brain-fatty acid binding protein，B-FABP)和皮膚型脂肪酸結合蛋白(skin-fatty acid binding protein，S-FABP)，其功能見表1。

表1 心肌組織及腦組織細胞所含F(xiàn)ABP及其功能

正常情況下血漿僅含少量H-FABP，當細胞受損時，血液中H-FABP的濃度可以升高，因此可以在臨床上用來作為疾病診斷的生化標志物。H-FABP主要經(jīng)腎清除，血H-FABP濃度與腎功能有關。

2 H-FABP在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究

2.1 急性腦卒中的早期診斷及預后判斷 H-FABP被認為是急性冠狀動脈綜合征的早期生化標志物，它在心肌細胞損傷后1～3 h即可在血漿中檢測到[9-11]。但H-FABP廣泛分布，因此特異性不高。H-FABP不僅存在于心肌細胞內，也存在于神經(jīng)細胞內。因此有一些試驗嘗試證實H-FABP是否可以作為急性腦梗死早期診斷生化標記物。

Zimmermann等[12]通過臨床試驗在急性卒中患者中將血H-FABP、 神 經(jīng)元-特 性 烯醇 化 酶(Neuron specific enolase，NSE)、S100B蛋白水平變化進行對比，提出H-FABP可能成為一個有效的急性腦卒中的早期診斷生化標記物，但試驗樣本量小，仍需要進一步大樣本研究。

血清H-FABP在腦梗死時可升高，腦細胞損傷越多，血清H-FABP濃度是否越高呢，H-FABP能否作為腦梗死嚴重程度的標志物呢，Wunderlich等[13]通過測定急性腦卒中患者HFABP和B-FABP水平發(fā)現(xiàn)兩者均在卒中后2～3 h達高峰，并持續(xù)120 h，并且H-FABP在早期升高的水平與卒中后神經(jīng)功能缺損相關，因此認為H-FABP有可能成為腦損害及嚴重程度的快速生化標志物。

但是近來有試驗得出不同的結論，Akpinar[14]發(fā)現(xiàn)在 20例確診急性腦梗死患者中僅有1例患者H-FABP呈現(xiàn)陽性反應，且該例患者被發(fā)現(xiàn)同時伴有非Q波心肌梗死，因此認為H-FABP不能作為急性腦卒中的早期診斷工具。Fanny Herisson等[15]亦得出H-FABP并不能作為急性腦卒中診斷及預后判斷的早期生化標記物，該實驗均在腦卒中4.5 h采血樣本，結果腦卒中患者H-FABP水平與對照組并無統(tǒng)計學意義，腦梗死組與腦出血組H-FABP水平也沒有統(tǒng)計學意義，因此也無法達到區(qū)分腦出血與腦梗死。

為什么臨床試驗會得出不同的結果呢？H-FABP在神經(jīng)細胞受損后會快速釋放入血，但它很快從腎臟清除，在周圍循環(huán)中的半衰期約 20 min[16]，而血H-FABP濃度是否升高及升高程度還取決于腎功能，這可能是H-FABP不能作為腦梗死早期診斷標志物的原因之一。而腦出血與腦梗死均通過損傷神經(jīng)細胞導致H-FABP釋放入血，病理生理過程相似，因此也難以通過檢測H-FABP來區(qū)分兩者。

H-FABP在急性腦卒中的早期診斷及預后判斷的價值目前尚無法確定，仍需更多實驗加以驗證，并探討兩種不同結論的原因，進一步分析H-FABP在腦卒中領域的價值。

2.2 其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究 H-FABP盡管在急性腦卒中的早期診斷及預后判斷的價值無法肯定，但近年來卻發(fā)現(xiàn)它與其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關。Yamamoto等[17]發(fā)現(xiàn)缺乏H-FABP的患者由氟派啶醇誘導的四肢僵直癥狀會加重，通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，氟派啶醇能誘導紋狀體釋放乙酰膽堿，在H-FABP基因敲除鼠中，乙酰膽堿的釋放顯著增加，并證明H-FABP是通過多巴胺D2受體發(fā)揮作用，因而認為H-FABP可以通過多巴胺D2受體調節(jié)多巴胺能神經(jīng)元的活動。也有試驗發(fā)現(xiàn)唐氏綜合征和阿爾茨海默病患者大腦H-FABP表達減少，由此看來，H-FABP與神經(jīng)功能密切相關[8]。而在癡呆相關疾病中，未發(fā)現(xiàn)H-FABP在周圍循環(huán)中水平變化，卻發(fā)現(xiàn)腦型脂肪酸結合蛋白水平的升高[18]。H-FABP在腦細胞中的功能提示它與癡呆、帕金森病等疾病相關，但目前這方面的研究比較少，它在這些疾病發(fā)病機制中起何種作用，在治療這些疾病時是否具備潛在的治療價值都有待于進一步研究探尋。

3 小結

H-FABP是FABP家族一員，廣泛分布于全身各組織細胞中。近年來的研究肯定了H-FABP在急性冠狀動脈綜合征早期診斷及其預后判斷上具有穩(wěn)定有效的價值，但需要結合高靈敏肌鈣蛋白T檢測法。但在急性腦卒中的早期診斷及預后判斷的價值無法肯定，仍需要深入研究分析。而最近的研究發(fā)現(xiàn)H-FABP與癡呆、帕金森病等疾病相關，H-FABP在其發(fā)病機制中所起的作用，以及是否可以通過它發(fā)揮治療作用均需要更多的研究進一步探索。

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