新輔助放化療聯(lián)合手術(shù)治療Ⅲ期食管癌效果觀察

王士忠，劉立群，楊兆祿，管艷杰，劉效波，都彩菊，劉寶堂

(濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山東濰坊261031)

手術(shù)切除是治療早期食管癌的首選方法，但臨床大部分患者就診時已處于中晚期，單純手術(shù)治療效果欠佳，如何提高中晚期食管癌患者的療效成為研究的重點。新輔助治療是在惡性腫瘤手術(shù)前實施放療或化療，研究發(fā)現(xiàn)其能降低術(shù)前病理分期、提高手術(shù)切除率及術(shù)后生存率［1～3］，尤其是術(shù)前同期放化療［4］，但對化療方案的選擇和放射治療參數(shù)尚無統(tǒng)一的共識。2005年1月～2008年1月，我們采用新輔助放化療聯(lián)合手術(shù)治療Ⅲ期食管癌58例，并觀察其療效及安全性。現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 食管鱗癌120例，男74例、女46例，年齡41～72歲，均經(jīng)上消化道鋇餐、胃鏡及胸部CT檢查確診。病變位于胸上段21例，胸中段65例，胸下段34例;X線病理分型為蕈傘型44例，髓質(zhì)型26例，潰瘍型38例，縮窄型12例;TNM分期(AJCC，2002版)均為Ⅲ期，Karnofsky評分＞80分;無心肺肝腎等疾病，無放化療禁忌證。將患者隨機分為觀察組58和對照組62例。

1.2 治療及觀察方法 觀察組均行新輔助放化療。化療方案:多西他賽75 mg/m2、奈達鉑80 mg/m2靜滴，每3周為1個周期，共2個周期;同期采用瓦里安21EX電子直線加速器二野適形前后對穿照射，照射劑量為40 Gy/20次，常規(guī)分割2 Gy/次、1次/d，每周照射5 d。放化療結(jié)束2周后復(fù)查CT，評價放化療效果。按照RECIST評價標準(2000)分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病灶穩(wěn)定(SD)、疾病進展(PD)，有效率(RR)為CR、PR之和占總例數(shù)的百分比。對照組完成術(shù)前檢查及術(shù)前準備后即行手術(shù)治療。兩組手術(shù)方法相同，上段食管癌行三切口頸部胃食管吻合術(shù)，中段行右胸、上腹部兩切口胃食管右胸頂吻合術(shù)，下段行左胸切口胃食管弓下或弓上吻合術(shù)，均行二野淋巴結(jié)清掃。記錄兩組手術(shù)根治性切除情況、手術(shù)并發(fā)癥和圍手術(shù)期死亡情況，術(shù)后隨訪至2011年12月，記錄腫瘤復(fù)發(fā)(腫瘤局部復(fù)發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移均判為復(fù)發(fā))及術(shù)后生存情況。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS18.0統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料比較用χ2檢驗;用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，并用Log-rank法進行分析。P≤0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 觀察組新輔助放化療效果 觀察組患者的放化療反應(yīng)經(jīng)對癥處理后均耐受，全部完成術(shù)前放化療治療。放化療結(jié)束后2周，觀察組病灶均有不同程度減小，其中CR 18例、PR 32例、SD 5例，RR為86.1%。

2.2 兩組手術(shù)情況 兩組患者均順利完成手術(shù)，無圍手術(shù)期死亡，術(shù)后并發(fā)癥情況差異無顯著性。觀察組手術(shù)根治性切除率為87.9%(51/58)，明顯高于對照組的72.5%(45/62)，P ＜0.05。

2.3 兩組隨訪結(jié)果 術(shù)后平均隨訪41.3個月，失訪4例，隨訪率95%。觀察組局部復(fù)發(fā)5例，遠處轉(zhuǎn)移7例，復(fù)發(fā)率20.6%;對照組局部復(fù)發(fā)11例，遠處轉(zhuǎn)移12例，局部復(fù)發(fā)并遠處轉(zhuǎn)移4例，復(fù)發(fā)率43.5%。兩組復(fù)發(fā)率比較，P＜0.05。觀察組3年存活率為55.1%(32/58)，中位生存期為28個月;對照組分別為33.8%(21/62)、19個月;兩組比較，P 均 ＜0.05。

3 討論

Ⅱa～Ⅲ期的食管鱗癌單純手術(shù)切除5年生存率僅為20.6% ～34.0%，多數(shù)患者術(shù)后3 a內(nèi)可出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或局部復(fù)發(fā)。近年來，食管癌新輔助治療即術(shù)前給予放療和化療的方法，有望改善食管癌患者的預(yù)后。其機制為腫瘤血運完整，有利于保持靶病灶局部化療藥物的強度和氧濃度;術(shù)前同期進行化療，不僅可以消除可能存在的隱匿微小轉(zhuǎn)移病灶，還能起到放療增敏、增加局部療效的作用［5］。

新輔助放化療最合適的治療周期研究報道不一，周期過長會導(dǎo)致疾病進展失去手術(shù)機會，周期過短則不能從中獲益。目前，對新輔助治療過程中出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移的患者，有學(xué)者認為即使首先采取手術(shù)的局部治療手段，可能預(yù)后也不佳;新輔助治療過程中可發(fā)現(xiàn)這部分患者，使其避免手術(shù)創(chuàng)傷［6］。

新輔助放化療方案目前無統(tǒng)一標準，化療藥物的選擇多以順鉑和5-FU為主，同期進行放療，放療多采用常規(guī)分割40 Gy/(20次，共4周)或超分割40～45 Gy/(26～30次，共2.5～3周)。Burmeister等［7］報道，5-FU聯(lián)合順鉑并不能顯著改善患者的生存率。Yamashita等［8］認為，雖然病理反應(yīng)證實該方案有效，但能否改善長期生存尚不明確。近年來各種新藥開始應(yīng)用于晚期食管癌，多西他賽是近年開發(fā)的半合成紫杉類衍生物，抗腫瘤活性高且抗腫瘤譜廣。有研究提示，多西他賽聯(lián)合順鉑或卡鉑治療晚期食管癌療效確切［9，10］。奈達鉑是為了減輕順鉑肝腎毒性，保持甚至提高其療效而研究出來的第二代鉑類藥物。本研究采用多西他賽聯(lián)合奈達鉑作為化療方案，觀察組并發(fā)癥主要為惡心、嘔吐、粒細胞減少及脫發(fā)等，經(jīng)對癥處理后均較能耐受;且患者有效率達86.1%，可顯著縮小腫瘤體積，降低臨床分期。

新輔助放化療是否增加術(shù)后并發(fā)癥和病死率的文獻報道是不一致的。有研究［11，12］認為，其明顯增加了術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率和手術(shù)死亡率;但Kelley等［13］報道，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和病死率無明顯影響。本研究結(jié)果顯示，與對照組比較，術(shù)前放化療能夠提高Ⅲ期食管癌患者手術(shù)根治性切除率，延長生存期，且不增加手術(shù)并發(fā)癥和圍手術(shù)期死亡率;放化療反應(yīng)經(jīng)對癥處理后均耐受，可見術(shù)前放化療安全有效。這表明新輔助放化療聯(lián)合手術(shù)較單純手術(shù)可以獲得更高的長期生存率，是治療晚期食管癌的有效方法。但是化療方案的選擇、合適的化療周期及放療劑量仍有待于大樣本資料進一步研究，以探索更有效和不良反應(yīng)更小的化療方案及放療劑量。

［1］溫登瑰，張健慧，趙秀清，等.術(shù)前放療提高中晚期食管癌生存率隨訪結(jié)果報道［J］.中國腫瘤臨床，2004，31(21):1209-1212.

［2］楊兆祿，慈春增，孫瑞美，等.126例期食管癌術(shù)前放射治療效果觀察［J］.山東醫(yī)藥，2006，46(29):14.

［3］Gebski V，Burmeister B，Smithers BM，et al.Survival benefits from neoadjuvant chemoradiotherapy or chemotherapy in oesophageal carcinoma:a meta-analysis［J］.Lancet Oncol，2007，8(3):226-234.

［4］Urschel JD，Vasan H，Blewett CJ.A meta-analysis of randomized controlled trials that compared neoadjuvant chemotherapy and surgery to surgery alone for resectabe esophageal cancer［J］.Am J Surg，2002，183(3):274-279.

［5］傅劍華，楊弘.食管癌術(shù)前新輔助治療原則及循證醫(yī)學(xué)依據(jù)［J］.中國癌癥雜志，2011，21(7):518-520.

［6］Hyngstrom JR，Posner MC.Neoadjuvant strategies for the treatment of locally advanced esophageal cancer［J］.J Surg Oncol，2010，101(4):299-304.

［7］Burmeister BH，Smithers BM，Gebski V，et al.Surgery alone versus chemoradiotherapy followed by surgery f or resectable cancer of the oesophagus:a randomised controlled phase Ⅲ trial［J］.Lancet Oncol，2005，6(9):659-668.

［8］Yamashita H，Nakagawa K，Tago M，et al.Treatment results of preoperative concurrent chemoradiotherapy followed by surgery for stageⅢ orⅣ esophageal squamous cell carcinoma［J］.Radiat Med，2006，24(1):65-71.

［9］Schull B，Kornek GV，Schmid K，et al.Effective combination chemotherapy with bimonthly docetaxel and cisplatin with or without hematopoietic growth factor support in patients with advanced gastroesophageal cancer［J］.Oncology，2003，65(3):211-217.

［10］Van de Schoot L，Romme EA，van der Sangen MJ，et al.A highly active and tolerable neoadjuvant regimen combining paclitaxel，carboplatin，5-FU，and radiation therapy in patients with stageⅡ andⅢ esophageal cancer［J］.Ann Surg Oncol，2008，15(1):88-95.

［11］Urschel JD，Vasan H.A meta-analysis of randomized controlled trials that compared neoadjuvant chemoradiation and surgery to surgery alone for resectable esophageal cancer［J］.Am J Surg，2003，185(6):538-543.

［12］Doty JR，Salazar JD，F(xiàn)orastiere AA，et al.Postesophagectomy morbidity，mortality，and length of hospital stay after preoperative chemoradiation therapy［J］.Ann Thorac Surg，2002，74(1):227-231.

［13］Kelley ST，Coppola D，Karl RC，et al.Neoadjuvant chemoradiotherapy is not associated with a higher complication rate vs.surgery alone in patients undergoing esophagectomy［J］.J Gastrointest Surg，2004，8(3):227-232.