JNK、p38MAPK信號通路與腫瘤細胞凋亡

黃 川綜述， 袁 鏗審校

(江西省醫(yī)學科學研究所，江西 南昌330006)

JNK、p38MAPK信號通路與腫瘤細胞凋亡

黃 川綜述， 袁 鏗審校

(江西省醫(yī)學科學研究所，江西 南昌330006)

JNK和p38MAPK通路是MAPK通路中至關重要的2條通路，這2條信號通路都在不同的應激反應中發(fā)揮重要的作用，隨著如今對這2條信號通路研究的深入和認知的增強，人們發(fā)現JNK、p38MAPK信號通路的激活參與了不同刺激所致的一些常見的惡性腫瘤細胞凋亡的啟動，例如胃癌、肺癌、乳腺癌以及白血病。探討JNK、p38MAPK信號通路在腫瘤凋亡中的作用將有助于腫瘤細胞凋亡機制的研究，以及為惡性腫瘤的治療提供重要的理論和實驗基礎。

JNK；p38MAPK；腫瘤細胞凋亡

惡性腫瘤依舊是當今人類無法攻克的頑疾之一，已經嚴重危害了人類健康。據最新研究統(tǒng)計，惡性腫瘤有極高的發(fā)病率和死亡率，4個死亡病例中有1個就是死于惡性腫瘤[1,2]。腫瘤細胞生長失控，過度增殖，從細胞凋亡的角度解析，可以認為是腫瘤的凋亡機制受到抑制不能正常進行細胞死亡清除的結果。而JNK和p38MAPK通路是參與啟動細胞凋亡重要通路，它們被細胞外刺激激活后發(fā)揮生物學效應，調節(jié)不同的細胞功能，主要介導分化、增殖、凋亡等生理功能。因此，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及治療歸轉中弄清其作用機制顯然很有必要。隨著人們對JNK和p38MAPK信號通路研究的進一步深入，發(fā)現JNK和p38MAPK的異常表達與惡性腫瘤的形成、發(fā)展有著密切的聯系[3]。探討JNK和p38MAPK信號通路在腫瘤形成和發(fā)展中的作用將有助于對腫瘤的早期診斷及其治療提供強有力的理論基礎。本文將對JNK和p38MAPK信號通路與惡性腫瘤的關系作一個簡要概述。

1 JNK與p38MAPK信號通路的基本概述

促分裂原活化蛋白激酶 (mitogen-activated protein kinases,MAP激酶,MAPK)在誘導細胞凋亡的過程中起著重要的作用。MAPK是存在于細胞中的一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在多種不同的信號轉導途徑中充當一種共同的信號轉導成份。并且掌控著大量的細胞基本的活動。細胞外調節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK),c-Jun氨基末端激酶 (c-Jun N-terminal kinase,JNK),P38和ERK5都是MAPK家族的成員。這些激酶雖然有著相似的結構，卻有著迥異的功能。JNK和p38 MAPK被細胞因子腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、 白 介 素 1(interleukin1,IL-1)、表皮生長因子(epidermal growth factor,EGF)、G蛋白偶聯受體、應激(如電離輻射、滲透壓、熱休克和氧化損傷)等多種因素激活，從而在炎癥與細胞凋亡等應激反應中發(fā)揮重要作用[4]。而ERK則被各種細胞生長、分化刺激快速激活，所以它在有絲分裂原信號轉導系統(tǒng)起中心作用，調控細胞生長和分化[5]。JNK和p38 MAPK信號通路都是在應激反應中發(fā)揮作用,JNK和p38MAPK信號通路誘發(fā)細胞凋亡作用首次在神經元細胞中發(fā)現。細胞凋亡對神經元細胞發(fā)育具有顯著作用,凋亡障礙會使神經元變性退化過程發(fā)生紊亂,從小鼠PC-12嗜鉻細胞瘤中去除神經生長因子后,引起了持續(xù)性的JNK和p38MAPK酶的激活及ERK的抑制,從而導致細胞凋亡[6]。

1.1 JNK的基本概述 JNK信號轉導通路是1991年發(fā)現的一類MAPK通路。MAPK信號通路是多級蛋白激酶的級聯反應，3個關鍵激酶分別為:MAPK,MAPK激酶 (mitogen-activated protein kinase,MKK)和MAPK激酶的激酶(mitogen-activated protein kinase kinase,MKKK)[7]。JNK則是3個激酶模塊中的一部分。JNK信號轉導通路在主宰細胞命運中起到了一個重要的作用，并且與多數疾病緊密相連，這些疾病包括腫瘤疾病、神經方面疾病、免疫/炎癥狀態(tài)疾病。JNK是一類絲氨酸／蘇氨酸激酶，由于JNK信號轉導途徑在細胞應激反應中起重要作用，主要被細胞因子和來自周圍的應激反應所激活，參與細胞增殖、細胞分化、細胞衰亡和應激反應等一系列的細胞調控，因而JNK也被稱為應激活化蛋白激酶。JNK上游至少有兩類激酶,MAPKKKs和MAPKKs。它們通過級聯式的反應依次磷酸化并激活JNK。已經有研究證實，激活JNK的MAPKKs主要有兩種,包括MKK4和MKK7。激活 JNK 的MAPKKKs有11種， 如 ASK1、MEKKs、MLKs等[8]。MKK4、MKK7通過雙磷酸化JNK的Thr、Tyr位點激活 JNK。TXY序列是MKK活化JNK的雙磷酸化位點,MKK4和MKK7通過磷酸化TXY序列的第183位蘇氨酸殘基(Thr183)和第185位酪氨酸殘基(Tyr185)激活 JNK1。MKK4、MKK7 是JNK的特異性激酶。MKK7蛋白激酶主要由細胞因子激活、MKK4主要由環(huán)境應激所激活。已有實驗證實，只有MKK7可以特異性的激活JNK，而MKK4激活JNK的同時也可以激活p38MAPK。

JNK位于胞漿，蛋白激酶有3個基因編碼，它們分別是：JNK1、JNK2和JNK3。JNK1和JNK2基因在全身廣泛表達，而JNK3則是呈限制性表達。這3種基因都能編碼產生46kD和55kD的蛋白產物,因為不同分布的三種基因，執(zhí)行的細胞功能也各有差異，改變了JNK與底物停泊位點相互作用的能力從而影響了底物特異性。JNK1和JNK2主要在生物學和病理過程中發(fā)揮作用，尤其是免疫系統(tǒng)。而JNK3卻主要表現在神經系統(tǒng)，尤其是神經細胞死亡[9]。Guma M[10]等人研究發(fā)現，缺失JNKl／JNK2的小鼠會導致胚胎死亡，表現出嚴重的腦內凋亡調節(jié)障礙，即在早期胚胎發(fā)育過程中，后腦凋亡減少，伴隨著腦部呈現畸形，但前腦的形態(tài)發(fā)生明顯增強的細胞凋亡反應，而其余缺失JNK1、JNK2、JNK3、JNK1／JNK3 或 JNK2／JNK3 的小鼠則正常存活。說明JNK1和JNK2調節(jié)腦發(fā)育早期區(qū)域特異的凋亡。

目前認為，JNK促進細胞凋亡的機制主要有2點：(1)上調促凋亡蛋白的表達。JNK通過使轉錄因子復合物 AP-1活性增強進一步促進 p53、Bax、Fasl、TNF等促凋亡蛋白的表達；(2)作用于線粒體。如Bax、Bak等促使細胞色素C釋放進入胞漿，細胞色素C和caspase-9結合，最終作用于caspase-3，激活的caspase-3與凋亡底物結合引起細胞凋亡。

1.2 p38MAPK的基本概述 p38MAPK是絲氨酸/蘇氨酸激酶高度相關的蛋白激酶超家族，是細胞內重要的信號轉導系統(tǒng)之一，存在于大多數細胞內，是真核細胞將細胞外信號轉至細胞內引起細胞反應的一類重要信號系統(tǒng)，是1993年由Brewster等人在研究高滲環(huán)境對真菌的影響時發(fā)現的[11]。之后也發(fā)現存在于哺乳動物內，也是MAPK通路之一。P38與JNK一樣，都屬于應激活化蛋白激酶。Han J[12]等用高滲和內毒素刺激小鼠肝臟細胞,首次從小鼠肝臟cDNA文庫中篩選出編碼p38MAPK的基因,證明了P38是由360個氨基酸構成的、分子質量約為38kD的蛋白質。隨后Han等人又發(fā)現了P38的3種新亞型，分別為P38β、P38γ與P38δ。它們與之前發(fā)現的P38α有同源性。因為P38α和P38β都有兩種剪接方式,所以P38擁有6種亞型。這6種P38亞型分布在不同的組織內，P38α與P38β分布廣泛,幾乎可以在所有的組織細胞中得到表達;P38β2主要在腦;P38γ主要在骨骼肌;P38δ的表達主要在腺體組織中。研究發(fā)現，P38的6種亞型受到LPS刺激后，移位的表現也不盡相同，這可能與它們在組織和細胞中分布的特異性及其作用途徑相關。

研究證實,一些能激活JNK通路的因素同樣能激活p38MAPK通路。此外，p38MAPK通路還可以被脂多糖以及G+細菌細胞壁成分所激活。p38MAPK信號通路也由三級激酶鏈組成，亦是磷酸 化 級 聯 反 應 ：MEKKs/TAK—MKK6/MKK3—p38MAPK。其上游激酶有MKK3、MKK4和MKK6,與MKK4不同，其中MKK3和MKK6能直接特異性磷酸化酪氨酸、絲氨酸/蘇氨酸殘基激酶P38[13,14]。體外轉染實驗表明，MEKK2和MEKK3可通過激活MKK4同時激活JNK和P38。MEKK3可以激活MKK3特異性激活P38。相同的刺激去刺激不同的P38異構體可以產生不同的反應。且不同的異構體對底物的選擇也有著不同的選擇性，P38β2對ATF2的磷酸化作用強于P38，P38γ可以磷酸化ATF2，但卻不能激活MAPKAP-K2和MAPKAPK3[15]。不同的異構體與不同的上游激酶偶聯，MKK6 可以激活 P38α、P38β2、P38γ，而 MKK3 僅能激活P38α和P38β2，p38MAPK信號通路控制多種轉錄因子的基因表達活性,如激活作用轉錄因子、生長停滯及DNA損傷基因、核因子2κB、熱休克轉錄因子等[16],其中有些轉錄因子是P38直接底物,而有些是P38間接底物，p38MAPK信號轉導通路作用于很多細胞活動，包括細胞生長細胞分化、以及細胞凋亡等。

目前認為，p38MAPK促進細胞凋亡的機制通過增強c-myc表達、磷酸化P53、參與Fas/Fasl介導的凋亡、激活c-jun和c-fos、誘導Bax轉位以及增強TNF-α表達等多種途徑，最終誘導細胞凋亡[17]。

2 腫瘤細胞凋亡與JNK、p38MAPK通路

一些常見的治療腫瘤的藥物如長春花堿(vinblastine)、阿霉素(doxorubicin)、依托泊苷(etoposide)以及卡莫司汀(Carmustine)，它們都能夠激活JNK以及p38MAPK通路，同時被證實可以在不同的細胞系中促發(fā)細胞凋亡[18,20]。通過對幾種常見腫瘤細胞的研究發(fā)現，JNK和p38MAPK通路的激活參與了不同刺激所致腫瘤細胞凋亡的啟動。

2.1 胃癌細胞凋亡與JNK、p38MAPK通路 研究發(fā)現，JNK和p38MAPK通路在胃癌凋亡中起到了重要的作用。Lin HH等[21]研究發(fā)現,用錦葵科木槿屬的玫瑰茄提取物(H.sabdariffa L.extracts,HSE)作用于胃腫瘤細胞AGS細胞系，并且在HSE作用前處理JNK抑制劑Ⅰ和Ⅱ以及p38MAPK的抑制劑(SB203580)。觀察得到對處理了JNK抑制劑或者SB203580的AGS細胞,HSE對其的作用被抑制住，在處理了HSE而未處理抑制劑的細胞中可以觀察到c-Jun的磷酸化一直在增加，而且持續(xù)激活導致Fasl的激活。說明可能是通過抑制c-Jun的磷酸化而引發(fā)的腫瘤細胞凋亡。Ha YM等[22]研究表明抗壞血酸(ascorbic acid，AA)可以引發(fā)胃癌細胞系AGS細胞凋亡，并且Bax蛋白和激活的caspase-3的表達水平增加，但是Bcl-2的表達水平下降。在處理了AA的AGS細胞中添加了p38MAPK抑制劑后發(fā)現，轉鐵蛋白受體(transferrin receptor,TfR)的調節(jié)性被抑制，細胞增殖能力增強了。轉染了TfR-siRNA的細胞用AA處理后凋亡水平降低?？梢妏38MAPK通路啟動凋亡可能與其調節(jié)TfR水平有關。Tseng HJ等[23]發(fā)現，潛伏于胃癌細胞系AGS細胞中的幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)鞘磷脂酶(sphigomyelinase，SMase)抑制細胞的增殖，并且伴隨著細胞凋亡。但是在加入JNK抑制劑(SP600125)后，SMase的細胞毒性完全被抑制。這有可能是通過外生幽門螺桿菌鞘磷脂酶(exogenous H.pylori SMase)激活AGS細胞中的JNK轉導途徑。說明，H.pylori SMase誘發(fā)JNK激酶的激活可能可以調節(jié)轉染了H.pylori的AGS細胞凋亡。另外，Xia HH等[24]使用JNK特異抑制劑 (SP-600125)分別作用于三種胃癌細胞系 AGS,BCG-823和MKN-45時發(fā)現，處理了SP-600125的不同的細胞系72h后不僅細胞增殖率有10%～50%被抑制，并且細胞凋亡率有增加1.5～4.5倍，且激活了Caspase-3和caspase-8的表達?？梢娫谖赴┘毎抵蠸P-600125抑制細胞增殖,引發(fā)細胞凋亡和細胞周期停滯。

2.2 肺癌細胞凋亡與JNK、p38MAPK通路 Su JC等[25]研究發(fā)現,新型的吲哚并喹啉衍生物—IQDMA誘發(fā)肺腺癌細胞A549細胞凋亡，并伴隨著Bax蛋白的表達水平增加，Bcl-2和Mcl-1的蛋白表達水平下降。然而處理了JNK抑制劑 (SP600125)和p38 MAPK抑制劑(SB203580)的A549細胞則抑制了IQDMA誘發(fā)的細胞凋亡，并且抑制了IQDMA誘導的Bax蛋白的表達水平增加以及Bcl-2蛋白表達水平下降。這些發(fā)現說明JNK/p38MAPK通路在IQDMA誘發(fā)A549細胞凋亡中有可能對Bax/Bcl-2,起到的作用。Suri SS等[26]研究發(fā)現，玫瑰花結納米管 (RNTs)的功能性脂類lysine RNTs(KRNT)共聚功能性脂類Arg-Gly-Asp-Ser-Lys RNTs(RGDSK-RNT)可以導致肺腺癌細胞系Calu-3細胞凋亡。在預先處理了RGDSK/K-RNT的肺腺癌細胞系Calu-3細胞中加入p38MAPK抑制劑(SB239063)后，抑制了TNF-α的分泌，而未加入p38MAPK 抑制劑(SB239063)，RGDSK/K-RNT在誘導肺腺癌細胞系Calu-3細胞凋亡的過程中，依賴p38MAPK的TNF-α分泌增加，caspase-3活動增強，說明RGDSK/K-RNTs誘導Calu-3細胞中的p38MAPK磷酸化，并且調節(jié)TNF-α的分泌以及caspase-3的激活最終使其凋亡。可見，在這一實驗中p38MAPK通路的激活，抑制了一些抗腫瘤細胞因子的分泌，導致腫瘤細胞凋亡受阻。Jin HO等[27]研究發(fā)現，以蘇靈大和砒霜(ATO)作為藥物增效劑，比單純的使用藥物誘導非小細胞肺癌 (NSCLC)細胞系H1299細胞凋亡的凋亡率明顯增高。

2.3 乳腺癌細胞凋亡與 JNK、p38MAPK通路Brosseau CM等[28]用1,25二羥維生素D3(1,25-D3)分別作用于乳腺癌細胞系MCF-12A和MCF-7細胞，發(fā)現1,25-D3作用MCF-12A和MCF-7細胞后，JNK和p38MAPK明顯被激活，且1,25-D3促使該腫瘤細胞凋亡。如果用JNK和p38MAPK抑制劑處理后，1,25-D3的作用被完全抑制住。說明1,25-D3誘導乳腺癌細胞凋亡是通過激活JNK及p38MAPK通路而實現的。Uehara N等[29]研究發(fā)現，伏立諾他(Vorinostat)是一個組蛋白脫乙酰酶抑制劑，可以有效抑制腫瘤細胞的增殖，促使腫瘤細胞凋亡。Vorinostat可以誘導組蛋白H3高度乙?；?，而這和誘導凋亡的作用緊密相關。用Vorinostat處理過的乳腺癌細胞系MDA-MB-231在p38 MAPK通路被抑制后發(fā)現，細胞凋亡亦被顯著抑制，并且伴隨著caspase-3失活。提示Vorinostat可能是通過激活JNK及p38MAPK通路誘導乳腺癌細胞凋亡。辛伐他汀(simvastatin)是一種廣泛治療膽固醇過高的抑制素，有趣的是Koyuturk M等[30]研究發(fā)現用辛伐他汀作用于乳腺癌細胞系MDA-MB 231和MCF-7細胞可以誘導這些細胞發(fā)生凋亡。在預處理了辛伐他汀的MDA-MB 231和MCF-7細胞中添加JNK抑制劑辛伐他汀明顯降低了對這些腫瘤細胞的凋亡作用。并且發(fā)現，辛伐他汀誘導乳腺癌細胞凋亡是依賴雌激素受體(ER)和P53的表達來激活JNK信號通路。可是Davidson B等[31]研究卻表明增強JNK和p38MAPK的激活作用在乳腺癌積液中可能是一個應激機制，可以提供乳腺癌細胞生存優(yōu)勢而不是讓乳腺癌細胞走向凋亡。這樣的結果提示JNK、p38MAPK的激活有可能受到某些激素的影響。

3 Th17細胞與JNK、p38MAPK通路

Th17細胞的首次發(fā)現是Langrish CL等[32]在患有自身免疫性腦脊髓膜炎的小鼠模型中研究發(fā)現了一種與IL-23相關且分泌IL-17(IL-17A)的新Th細胞亞群,后被命名為Th17細胞,Th17細胞主要特異性分泌IL-17來介導體內炎癥反應、自身免疫疾病,并在腫瘤的免疫反應中發(fā)揮著重要作用[33]。Th17細胞在腫瘤免疫中的作用近些年都倍受矚目。

國內一些實驗明顯表面，IL-17細胞與JNK和p38 MAPK信號通路有著千絲萬縷的聯系。孫創(chuàng)斌等[34]分別用 IL-17、苦參堿(matrine,Mat)、IL-17 和Mat刺激人角質形成細胞 (HaCaT細胞)發(fā)現，IL-17可使HaCaT細胞上p38MAPK的磷酸化明顯上升。處理了Mat的HaCaT細胞，p38MAPK的磷酸化則明顯降低。而Mat與IL-17合用后,可明顯抑制p38MAPK磷酸化。提示Mat可通過抑制IL-17R的表達,阻止p38MAPK的磷酸化。董光富等[35]抽取狼瘡腎炎 (lupus nephritis,LN)病人外周血單個核細胞 (PBMC)用IL-17刺激后發(fā)現，LN患者PBMC的JNK活性水平明顯高于正常對照組，且LN病人PBMC IL-6 mRNA過度表達。 IL-17在刺激LN病人PBMC IL-6 mRNA過度表達的同時亦誘導了JNK活性明顯升高。提示JNK途徑是IL-17介導LN病人PBMC IL-6過度表達、分泌的信號轉導途徑之一,然而IL-17的刺激培養(yǎng)未能使正常對照PBMC JNK活性出現明顯升高，提示單純IL-17刺激并不足以激活JNK,可能需要共刺激信號存在。P38α是P38家族成員在T細胞內最為廣泛表達的形式。Huang G等[36]發(fā)現 P38α需要浸潤樹突狀細胞(DC)來維持Th17細胞應答。激活老鼠和人DC中的P38α后發(fā)現P38α為DC在Th17的分化和炎癥反應中整合有益信號的主要通路。

輔助性T細胞在免疫系統(tǒng)中承擔著舉足輕重的作用，它們會根據入侵病原體種類的不同，分化成Th1、Th2和Th17三種類型中的一種，進而誘導針對入侵病原體最適合的免疫應答。以上文獻證實IL-17參與JNK和p38MAPK信號通路的啟動，說明Th17細胞通過特異性分泌IL-17來參與并介導 JNK、p38MAPK的一系列活動,并且 JNK、p38MAPK信號通路可能還影響Th17細胞的分化和增殖。

4 展望

在近些年，促使腫瘤細胞凋亡的因素和藥物研究都取得了可喜的進展，JNK和p38MAPK通路的研究也取得了長足的進步。雖然我們對于JNK、p38MAPK通路的機制尚未了解透徹，但大量的實驗和文獻證實JNK和p38MAPK通路與腫瘤細胞凋亡密切相關。JNK、p38MAPK是MAPK通路中兩條至關重要的信號轉導通路，JNK、p38MAPK通路的激活參與和啟動了不同刺激所誘導的腫瘤細胞凋亡，其中JNK在細胞應激反應中起重要作用，主要被細胞因子和來自周圍的應激反應所激活，JNK被激活后參與細胞增殖、細胞分化、細胞衰亡和應激反應等一系列的細胞調控，因此在細胞凋亡過程中，其除了上調促凋亡蛋白的表達及激活caspase-3與凋亡底物結合，可能對細胞周期影響較大；而p38MAPK存在于大多數細胞內，是真核細胞將細胞外信號轉至細胞內引起細胞反應的一類重要信號系統(tǒng),其除了增強c-myc表達、激活cjun和c-fos、參與其他信號轉導，可能影響細胞代謝較大。因此，這兩條通路對于細胞命運的主宰起著至關重要的作用。另外，也有文獻證實JNK和p38MAPK通路的激活反而更有利于腫瘤細胞的增殖，這可能與接收刺激的靶細胞生物學特性有關?？梢奐NK、p38MAPK還受到諸多因素的制約及調控，因此值得深入探究。

[1]Jemal A,Bray F,Center MM,et al.Global cancer statistics[J].CA Cancer J Clin,2011,61(2):69-90.

[2]Siegel R,Ward E,Brawley O,et al.Cancer statistics,2011:the impact of eliminating socioeconomic and racial disparities on premature cancer deaths[J].CA Cancer J Clin,2011,61(4):212-236.

[3]Sui H,Fan ZZ,Li Q,et al.Signal transduction pathways and transcriptional mechanisms of ABCB1/Pgp-mediated multiple drug resistance in human cancer cells[J].J Int Med Res,2012,40(2):426-435.

[4]Weston CR,Davis RJ.The JNK signal transduction pathway[J].Curr Opin Genet Dev,2002,12(1):14-21.

[5]Krens SF,Spaink HP,Snaar-Jagalska BE.Functions of the MAPK family in vertebrate-development[J].FEBS Letters,2006,580(21):4984-4990.

[6]Xia Z,Dickens M,Raingeaud J,et al.Opposing Effects of ERK and JNK-p38 MAP Kinases on Apoptosis[J].Science,1995,270(5240):1326-1331.

[7]Sabapathy K.Role of the JNK pathway in human diseases[J].Prog Mol Biol Transl Sci,2012,106:145-169.

[8]Ichijo H.From receptors to stress-activated MAP kinases[J].Oncogene,1999,18(45):6087-6093.

[9]Liu J,Lin A.Role of JNK activation in apoptosis:a double-edged sword[J].Cell Res,2005,15(1):36-42.

[10]Guma M,Rius J,Duong-Polk KX,et al.Genetic and pharmacological inhibition of JNK ameliorates hypoxia-induced retinopathy through interference with VEGF expression[J].Proc Natl Acad Sci USA,2009,106(21):8760-8765.

[11]Brewster JL,de Valoir T,Dwyer N D,et al.An osmosensing signal transduction pathway in yeast[J].Science,1993,259(5102):1760-1763.

[12]Han J,Lee JD,Bibbs L,et al.A MAP kinase targeted by endotoxin and hyperosmolarity in mammalian cells[J].Science,1994,265(5173):808-811.

[13]Lee JC,Kumar S,Griswold DE,et al.Inhibition of p38 MAP kinase as a therapeutic strategy[J].Immunopharmacology,2000,47(2-3):185-201.

[14]Keren A,Tamir Y,Bengal E.The p38 MAPK signaling pathway:A major regulator of skeletal muscle development[J].Mol Cell Endocrinol,2006,252(1-2):224-230.

[15]Li Z,Jiang Y,Ulevitch RJ,et al.The primary structure of p38 gamma:a new member of p38 group of MAP kinases[J].Biochem Biophys Res Commun,1996,228(2):334-340.

[16]Obata T,Brown GE,Yaffe MB.MAP kinase pathways activated by stress:the p38 MAPK pathway[J].Crit Care Med,2000,28(4):67-77.

[17]張頻捷,朱立新,耿小平.p38MAPK信號傳導通路及其抑制劑的研究現狀[J].安徽醫(yī)藥,2010,14(5):596-598.

[18]Brantley FC,Lyle CS,Du L,et al.The JNK,ERK and p53 pathways play distinct roles in apoptosis mediated by the antitumor agents vinblastine,doxorubicin,and etoposide[J].Biochemical Pharmacology,2003,66(3):459-469.

[19]An JM,Kim SS,Rhie JH,et al.Carmustine induces ERK-and JNK-dependent cell death of neuronally-differentiated PC12 cells via generation of reactive oxygen species[J].Toxicol In Vitro,2011,25(7):1359-1365.

[20]Brenner B,Koppenhoefer U,Weinstock C,et al.Fas-or ceramide-induced apoptosis is mediated by a Rac1-regulated activation of Jun N-terminal kinase/p38 kinases and GADD153[J].J Biol Chem,1997,272(35):22173-22181.

[21]Lin HH,Chen JH,Kuo WH,et al.Chemopreventive properties of Hibiscus sabdariffa L.on human gastric carcinoma cells through apoptosis induction and JNK/p38 MAPK signaling activation[J].Chem Biol Interact,2007,165(1):59-75.

[22]Ha YM,Park MK,Kim HJ,et al.High concentrations of ascorbic acid induces apoptosis of human gastric cancer cell by p38-MAP kinase-dependent up-regulation of transferrin receptor[J].Cancer Lett,2009,277(1):48-54.

[23]Tseng HJ,Chan CC,Chan EC.Sphingomyelinase of Helicobacter pylori-induced cytotoxicity in AGS gastric epithelial cells via activation of JNK kinase[J].Biochem Biophys Res Commun,2004,314(2):513-518.

[24]Xia HH,He H,De Wang J,et al.Induction of apoptosis and cell cycle arrest by a specific c-Jun NH2-terminal kinase (JNK)inhibitor,SP-600125,in gastrointestinal cancers[J].Cancer Lett,2006,241(2):268-274.

[25]Su JC,Lin KL,Chien CM,et al.Novel indoloquinoline derivative,IQDMA,induces G(2)/M phase arrest and apoptosis in A549 cells through JNK/p38 MAPK signaling activation[J].Life Sci,2009,85(13-14):505-516.

[26]Suri SS,Rakotondradany F,Myles AJ,et al.The role of RGD-tagged helical rosette nanotubes in the induction of inflammation and apoptosis in human lung adenocarcinoma cells through the P38 MAPK pathway[J].Biomaterials,2009,30(17):3084-3090.

[27]Jin HO,Seo SK,Woo SH,et al.A combination of sulindac and arsenic trioxide synergistically induces apoptosis in human lung cancer H1299 cells via c-Jun NH2-terminal kinase-dependent Bcl-xL phosphorylation[J].Lung Cancer,2008,61(3):317-327.

[28]Brosseau CM,Pirianov G,Colston KW.Involvement of stress activated protein kinases(JNK and p38)in 1,25 dihydroxyvitamin D3-induced breast cell death[J].Steroids,2010,75(13-14):1082-1088.

[29]Uehara N,Kanematsu S,Miki H,et al.Requirement of p38 MAPK for a cell-death pathway triggered by vorinostat in MDA-MB-231 human breast cancer cells[J].Cancer Lett,2012,315(2):112-121.

[30]Koyuturk M,Ersoz M,Altiok N.Simvastatin induces apoptosis in human breast cancer cells:p53 and estrogen receptor independentpathway requiring signalling through JNK[J].Cancer Lett,2007,250(2):220-228.

[31]Davidson B,Konstantinovsky S,Kleinberg L,et al.The mitogen-activated protein kinases(MAPK)p38 and JNK are markers of tumor progression in breast carcinoma[J].Gynecol Oncol,2006,102(3):453-461.

[32]Langrish CL,Chen Y,Blumenschein WM,et al.IL-23 drives a pathogenic T cell population that induces autoimmune inflammation[J].J Exp Med,2005,201(2):233-240.

[33]Korn T,Bettelli E,Oukka M,et al.IL-17 and Th17 Cells[J].Annu Rev Immunol,2009,27:485–517.

[34]孫創(chuàng)斌,胡晉紅,朱全剛,等.苦參堿對皮膚角質形成細胞IL-17R、p-p38MAPK和炎癥因子的影響[J].中國藥學雜志,2010,45(7):506-509.

[35]董光富,葉任高,潘云峰,等.狼瘡腎炎患者外周血單個核細胞IL-17信號轉導途徑的初步研究[J].中國病理生理雜志,2004,20(8):1353-1359.

[36]Huang G,Wang Y,Vogel P,et al.Signaling via the kinase p38alpha programs dendritic cells to drive TH17 differentiation and autoimmune inflammation[J].Nat Immunol,2012,13(2):152-161.

R730.23

A

1674-1129(2012)05-0447-06

10.3969/j.issn.1674-1129.2012.05.010

國家自然科學基金資助項目(編號:30960151)

黃川(1989-)，女，南昌大學,碩士研究生

袁鏗(1956-)，女，南昌大學,研究員,碩士生導師