哌嗪類化合物的研究進展

農(nóng) 娟，農(nóng)克良，鄭廣進

（廣西民族師范學院化學與生物工程系，廣西 崇左 532200）

哌嗪類化合物廣泛應(yīng)用于農(nóng)藥、醫(yī)藥、合成樹脂、印染工業(yè)、表面活性劑、防腐劑等領(lǐng)域，具有很高的經(jīng)濟價值。哌嗪類藥物大多具有作用起效快、副反應(yīng)小、毒性低、無成癮性等特點，受到許多科研工作者的喜愛。然而，這類藥物大多水溶性較差，限制了它作為口服藥和注射藥劑的臨床應(yīng)用。但哌嗪類化合物季胺化后，增加了其在水中的溶解度，使之成為具有開發(fā)前景的新藥，具有重要的意義和應(yīng)用價值。因此，本文綜述了哌嗪類化合物在醫(yī)藥領(lǐng)域上的應(yīng)用，以及哌嗪類季胺鹽的合成。

1 哌嗪及其衍生物簡介

哌嗪（piperazine）又稱六氫吡嗪，是分子中含2個氮原子的六元雜環(huán)，其生成焓高、熱穩(wěn)定性好，是富氮雜環(huán)化合物的理想結(jié)構(gòu)單元，為很多藥物的重要組成部分，其結(jié)構(gòu)式見圖1。哌嗪化合物與傳統(tǒng)的有機藥物相比，具有更好的氮平衡對稱結(jié)構(gòu)。在有機合成中引入哌嗪環(huán)，作為藥物的增效基團，可以改善藥物的藥代動力學性質(zhì)，提高藥物的生物活性。

圖1 哌嗪結(jié)構(gòu)式

2 哌嗪類化合物在醫(yī)藥領(lǐng)域上的應(yīng)用

由于取代基團、位置及連接方式的不同，哌嗪類化合物顯示了多樣的化學結(jié)構(gòu)與廣泛的藥理活性，如抗菌、抗氧化、抗腫瘤、抗精神病、抑制心血管、抗糖尿病、治療阿爾茨海默?。?～5］。 近年來，有關(guān)哌嗪類化合物的文獻報道較多，并以較快的速度遞增，特別是有關(guān)此類氮雜環(huán)藥物在醫(yī)藥和農(nóng)業(yè)上的應(yīng)用。下面我們來綜述這類化合物在醫(yī)藥領(lǐng)域上的應(yīng)用。

2.1 鎮(zhèn)咳藥

左羥基丙哌嗪 （levodropropizine），化學名為（4-苯基-1-哌嗪基）-丙二醇， 是由意大利 Dompe公司研制，于1988年首次上市的鎮(zhèn)咳藥［6］，是當時世界上唯一上市的手性鎮(zhèn)咳藥，用于繼發(fā)性喉炎、氣管炎、支氣管炎以及阻塞性病因等呼吸系統(tǒng)疾病引起的干咳和持續(xù)性咳嗽，比一般鎮(zhèn)咳藥安全性好，無中樞鎮(zhèn)靜作用，無依賴性，臨床使用表明其優(yōu)于目前國內(nèi)的鎮(zhèn)咳藥。其結(jié)構(gòu)式見圖2。

圖2 左羥基丙哌嗪

2.2 抗癌藥

格列衛(wèi)膠囊 （Glivec），通用名為甲磺酸伊馬替尼， 化學名為 4-［（4-甲基-1-哌嗪基） 甲基］-N-［4-甲基-3-［4-（3-吡啶基）-2-嘧啶基］氨基］-苯基］苯甲酰胺甲磺酸酯［7］，由Novartis公司開發(fā)，于2001年5月10日獲美國食品與藥品管理局 （FDA）批準，用于治療α-干擾素（interfer on-alfa）治療失敗胚細胞危象病期、加速病期或慢性病期的慢性骨髓性白血病患者。在我國該產(chǎn)品于2002年第三季度正式銷售，以其高速的成長性，得到了中國藥業(yè)的極大關(guān)注。

2.3 抗過敏藥

鹽酸西替利嗪 （Cetirizine Hydrochloride）， 也叫斯特林、仙利特， 化學名為（±）-2-［2-［4-［（4-氯苯基）苯甲基］-1-哌嗪基］乙氧基］乙酸二鹽酸鹽（見圖3），由比利時UCB公司研制，于1987年上市。實驗表明鹽酸西替利嗪為一種外周H1受體拮抗劑，可抑制組胺的傳遞及作用，減少炎癥細胞的移動，具有多種抗過敏作用。主要用于治療呼吸道、皮膚和眼睛的過敏性疾病，包括季節(jié)性和常年性過敏鼻炎、鼻結(jié)膜炎、非季節(jié)性變應(yīng)性枯草熱、眼睛過敏時的結(jié)膜炎、食品和昆蟲叮咬引起的過敏反應(yīng)以及哮喘［8～9］。

圖3 鹽酸西替利嗪

2.4 抗糖尿病藥

磷 酸 西 他 列 汀 （Sitagliptin phosphate，JanuviaTM）是由默克公司生產(chǎn)的含哌嗪環(huán)抗糖尿病藥，于2006年10月被美國食品藥品管理局（FDA）批準上市［10～11］，第一個用于治療 2 型糖尿病的DPP2-Ⅳ抑制劑。研究表明，該藥適用于不能耐受其他降糖藥物的2型糖尿病患者，能控制血糖，實現(xiàn)降糖達標，達到保護心血管，預防并發(fā)癥的效果。另外，該藥選擇性高，其對DPP2-Ⅳ的選擇性比DPP-8和DPP-9高2000多倍，因此很少發(fā)生因DPP-8和DPP-9受抑制而引起副作用，同時該藥還可與其它藥物（如二甲雙胍、格列吡嗪、吡格列酮等）聯(lián)合使用，具有協(xié)同作用，能夠明顯降低血糖。

圖4 磷酸西他列汀的結(jié)構(gòu)式

2.5 抗精神病藥

氯氮平（ClozaPine）， 化學名為 8-氯-11-（4-甲基-1-哌嗪基）-5-氫-雙苯并（b， e）（1， 4）二氮雜卓（見圖5），于1966年被Gross首次使用來治療精神病，是廣譜抗精神病藥，屬二苯并二氮雜草衍生物。該藥具有快速鎮(zhèn)靜作用，能迅速控制病人的幻覺妄想行為，調(diào)節(jié)情感活動。研究表明，此藥具有強大的抗精神病作用，適用范圍廣，對各類急、慢性精神分裂癥都有很好的療效。氯氮平在我國產(chǎn)于1976年，由上海第十九制藥廠生產(chǎn)并應(yīng)用于臨床，現(xiàn)已治愈不少難治的病人，深受廣大患者的喜歡。經(jīng)臨床研究表明氯氮平是一種很有療效的抗精神病藥物［12］。

圖5 氯氮平

2.6 抗菌藥

環(huán)丙沙星（Ciprofloxacin）是德國拜耳藥廠于1983年研制成功的喹諾酮類抗菌藥［13］，結(jié)構(gòu)式見圖6。它具有廣譜抗菌作用，對需氧革蘭氏陰性桿菌的抑制效果最好，對腸桿菌科的大部分細菌、青霉素耐藥的淋病奈瑟菌、產(chǎn)酶流感嗜血桿菌和莫拉菌屬有良好的抗菌作用，對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌都有效。作為殺菌劑，其主要通過作用于細菌DNA旋轉(zhuǎn)酶，抑制DNA的合成、復制從而導致細菌死亡。目前它已成為國際市場上銷售額很大的藥物品種，在國內(nèi)也得到迅速發(fā)展。

圖6 環(huán)丙沙星

2.7 抗老年癡呆藥

AD是老年人常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。近年研究表明，β 淀粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ）在大腦內(nèi)沉積是AD產(chǎn)生的主要原因。BACE-1（betasite APP cleaving enzyme-1）顯示了 β-分泌酶的所有特性，因此，BACE-1抑制劑的開發(fā)（抑制β-和γ-分泌酶活性）已成為治療AD的有效手段。

Garino等［14］報道了一類 BACE-1 抑制劑。研究表明，在哌嗪環(huán)上4位引入羥基側(cè)鏈，可顯著增強其對BACE-1的抑制活性，因為哌嗪環(huán)上4位取代可與BACE-1的活性位點產(chǎn)生有效的相互作用，從而有利于提高化合物對BACE-1的抑制活性，如化合物 14b （IC50＝79 nmol·L－1， logP＝4.19，圖7）被認為是該類化合物中最具發(fā)展?jié)摿Φ闹委烝D的新化合物。

圖7 化合物14b

3 哌嗪類季銨鹽的合成

哌嗪類季銨鹽具有抗腫瘤活性、鎮(zhèn)痛活性和鎮(zhèn)靜活性［15］。 李潤濤等［16］在對雙哌嗪雙季銨鹽類化合物的抗腫瘤藥物的研究中發(fā)現(xiàn)，季銨離子對調(diào)節(jié)油–水分配比起到一定的作用，這類化合物的毒性和活性與油–水分配比有著明顯的關(guān)系，化合物的毒性隨脂溶性的增大而增大，因此將哌嗪進行季銨化，探索不同類型的季銨鹽合成方法，尋求更高生理活性的季銨鹽，成為了當今的熱門課題。

哌嗪環(huán)上的氫是活潑氫，可以發(fā)生胺化、酰胺化、磺?；?、磷?；确磻?yīng)，轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的胺或酰胺，再經(jīng)季銨化等一系列的反應(yīng)，得到相應(yīng)的季銨鹽。

3.1 酰胺化

1996年，李潤濤等［17］以苯甲?；哙簽樵希铣闪?7 種新藥 1，1-二烷基-4-（3-溴丙酰基）哌嗪季銨鹽溴化物（Scheme 1）。

Scheme 1

3.2 胺化

2002年，李潤濤等［18］又以苯甲?；哙簽樵?，經(jīng)過胺化、季銨化等一系列的反應(yīng)，合成了一系列新型的雙哌嗪類季銨鹽（Scheme 2）。

Scheme 2

3.3 磺酰化

2003年，陳志啟等［19］以全氟辛基磺酰氟和甲基哌嗪為原料，在有機堿催化條件下，得到了中間體N′-甲基-N-全氟辛基磺酰哌嗪，再經(jīng)季銨化反應(yīng)，合成了7個N′-甲基-N-全氟辛基磺酰哌嗪季銨鹽（Scheme 3）。

Scheme 3

3.4 磷?；?/h3>

2009年，劉墨等［20］以苯甲酰氯和甲基哌嗪為原料合成了中間體4-甲基苯甲?；哙?，經(jīng)季銨化反應(yīng)，在10%HCl下回流，再與中間體A反應(yīng)，得到了4個新型的環(huán)磷酰胺哌嗪類季銨鹽（Scheme 4）。

Scheme 4

4 結(jié)果與展望

因越來越多科研工作者致力于藥效顯著的哌嗪類藥物的開發(fā)，更多藥效佳，安全性好，無依賴性，副作用少的新藥物將得到開發(fā)與應(yīng)用，特別是水溶性好的哌嗪類季胺鹽藥物的開發(fā)。

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