2012年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)
——小細(xì)胞肺癌治療研究進(jìn)展

吳侃 夏冰 綜述 馬勝林 審校

第48屆美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology, ASCO）年會(huì)于2012年6月1日-5日在美國(guó)芝加哥召開(kāi)，現(xiàn)就本次大會(huì)關(guān)于小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）治療的研究進(jìn)展作一介紹。

1 SCLC的一線治療

1.1 局限期SCLC的治療 化療（4個(gè)周期EP方案：依托泊苷+順鉑）聯(lián)合胸部超分割放療是目前局限期SCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。2002年日本的JCOG9511研究[1]顯示在廣泛期SCLC治療中，IP方案（伊立替康+順鉑）的總有效率和總生存（overall survival, OS）均優(yōu)于EP方案。因此，日本的JCOG0202研究[2]嘗試將IP方案用于局限期SCLC，該試驗(yàn)入組的281例患者接受了1個(gè)周期EP方案化療（依托泊苷100 mg/m2d1-d3 +順鉑80 mg/m2d1）和同步胸部超分割放療（45 Gy/30 f/15 d/3 w），治療后獲得緩解或疾病穩(wěn)定的患者被隨機(jī)分入兩組，分別接受3個(gè)周期EP或者IP方案（伊立替康60 mg/m2+順鉑60 mg/m2d1, d8, d15）鞏固化療。主要終點(diǎn)指標(biāo)是OS。結(jié)果顯示IP方案未能使患者獲得OS的獲益（危險(xiǎn)比IP vs EP：1.085，95%CI：0.80-1.46），因此4個(gè)周期EP方案化療同步加速超分割胸部放療仍然是局限期SCLC標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

2012年版SCLC的美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南中推薦胸部放療盡早開(kāi)始，一般在前2個(gè)化療周期開(kāi)始，但一項(xiàng)來(lái)自韓國(guó)的研究對(duì)這一觀點(diǎn)提出了挑戰(zhàn)。韓國(guó)首爾三星醫(yī)學(xué)中心的Park等[3]對(duì)于在化療不同周期聯(lián)合胸部放療進(jìn)行了研究。入組的219例局限期SCLC患者被隨機(jī)分入兩組，第1組在化療的第1周期聯(lián)合胸部放療，第2組在化療第3周期聯(lián)合胸部放療。化療方案是4個(gè)周期的EP方案（順鉑70 mg/m2d1+依托泊苷100 mg/m2d1-d3，每3周為1個(gè)周期），胸部放療計(jì)劃為52.5 Gy/25 f/25 d/5 w。結(jié)果顯示對(duì)于局限期SCLC患者的同步放化療，放療可以推遲到第3周期EP方案化療開(kāi)始時(shí)進(jìn)行，推遲放療不僅未降低中位OS（24.1個(gè)月 vs 26.8個(gè)月，P=0.60）和完全緩解率（36% vs 38%, P=0.77），而且減少了嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率，如發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥明顯減少（21.6%vs 10.2%, P=0.02）。研究者認(rèn)為放療從第1周期化療開(kāi)始在實(shí)際應(yīng)用中常常不能順利進(jìn)行，有時(shí)強(qiáng)制放療與化療同時(shí)開(kāi)始反而會(huì)造成總治療時(shí)間的延長(zhǎng)；而且，對(duì)于腫塊較大的腫瘤來(lái)說(shuō)，誘導(dǎo)化療可以縮小腫塊從而減輕放療毒性反應(yīng)。來(lái)自加州大學(xué)的Gandara教授對(duì)該研究進(jìn)行了評(píng)述：目前已有的證據(jù)表明早期放療能給患者帶來(lái)益處，但并不是說(shuō)一定要在第1周期化療開(kāi)始的時(shí)候就給予，畢竟并不是所有的局限期SCLC都能耐受這種治療方案。Park等進(jìn)行的研究是對(duì)目前已有數(shù)據(jù)的重要補(bǔ)充，但該研究也存在著一些缺陷，比如該研究采用完全緩解率作為主要研究終點(diǎn)指標(biāo)，這對(duì)一個(gè)III期臨床研究來(lái)說(shuō)并不常見(jiàn)，因此對(duì)于OS的評(píng)估存在著統(tǒng)計(jì)能力不足的風(fēng)險(xiǎn)；另外該研究也未對(duì)延遲放療時(shí)機(jī)可能產(chǎn)生的危害設(shè)立終點(diǎn)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.2 廣泛期SCLC的治療

1.2.1 蒽環(huán)類藥物治療廣泛期SCLC 蒽環(huán)類藥物氨柔比星因其在SCLC的二線治療中表現(xiàn)出的良好療效而受到重視。Shipley等[4]進(jìn)行了一項(xiàng)聯(lián)合氨柔比星（30 mg/m2d1-d3）、卡鉑（卡鉑濃度-時(shí)間曲線下面積=5，d1）、培非司亭（6 mg/m2d4）一線治療廣泛期SCLC的臨床II期研究，主要觀察終點(diǎn)是1年OS。該試驗(yàn)入組78例患者，7例完全緩解，47例部分緩解，12例疾病穩(wěn)定；中位無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）和OS分別是5.3個(gè)月和9.5個(gè)月，1年OS率為36%，顯示出了氨柔比星聯(lián)合卡鉑用于一線治療廣泛期SCLC的有效性。

日本的JCOG9511試驗(yàn)[1]奠定了IP方案在SCLC治療中的地位，但該方案常引起嚴(yán)重腹瀉，而AP方案（氨柔比星+順鉑）在SCLC中有良好的應(yīng)用前景且極少引起腹瀉。一項(xiàng)來(lái)自日本的III期臨床研究（JCOG 0509）[5]比較了AP方案和IP方案治療廣泛期SCLC的療效。該研究入組284例既往未接受化療的廣泛期SCLC患者，隨機(jī)予以IP方案（伊立替康60 mg/m2d1, d8, d15+順鉑60 mg/m2d1，每4周為1個(gè)周期）或AP方案（氨柔比星40 mg/m2d1-d3+順鉑60 mg/m2d1，每3周為1個(gè)周期）治療。主要研究終點(diǎn)是OS，次要終點(diǎn)是有效率、PFS、副反應(yīng)、生活質(zhì)量。在入組191例患者后，研究者發(fā)現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥在AP組比預(yù)期多見(jiàn)，遂將氨柔比星劑量從40 mg/m2減小至35 mg/m2。中期分析顯示，AP組中位生存期顯著低于IP組（15.0個(gè)月 vs 18.3個(gè)月，危險(xiǎn)比=1.41），甚至超過(guò)了非劣性邊緣，數(shù)據(jù)安全監(jiān)察委員會(huì)建議提前發(fā)表結(jié)果。兩組中位PFS和有效率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，雖然IP組3級(jí)-4級(jí)腹瀉發(fā)生率高于AP組（7.1% vs 1.4%），但4級(jí)中性粒細(xì)胞降低（22.5% vs 78.6%）、3級(jí)-4級(jí)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥（10.7% vs 32.1%）的發(fā)生率均低于AP組，提示AP方案雖然腹瀉少見(jiàn)，但骨髓抑制明顯，與IP方案相比未見(jiàn)到其非劣性。

1.2.2 化療聯(lián)合靶向藥物治療廣泛期SCLC SCLC患者血清胰島素樣生長(zhǎng)因子（insulin like growth factor, IGF）濃度增加以及胰島素樣生長(zhǎng)因子受體（IGF-receptor, IGFR）過(guò)度表達(dá)與SCLC細(xì)胞增殖密切相關(guān)，使得下調(diào)IGFR成為較有潛力的SCLC治療方向。MK-0646是一種靶向IGFR的單克隆抗體，Ellis等[6]報(bào)道了一項(xiàng)MK-0646聯(lián)合EP方案用于SCLC的I期臨床研究。12名受試者均接受順鉑25 g/m2聯(lián)合依托泊苷100 mg/m2d1-d3（每3周為1周期）化療，其中一組患者（3例）同期接受5 mg/kg/w MK-0646靶向治療，另一組患者（9例）接受10 mg/kg/w MK-0646靶向治療。結(jié)果顯示患者對(duì)10 mg/kg/w MK-0646仍然顯示出良好的耐受性，在不良反應(yīng)方面，除劑量依賴的高糖血癥外，與單純EP方案無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但該研究為小樣本I期臨床試驗(yàn)，且未探討該方案對(duì)生存的影響，尚需進(jìn)一步評(píng)價(jià)其應(yīng)用價(jià)值。

1.2.3 廣泛期SCLC的胸部放射治療 Wilson等[7]回顧性分析了胸部放療對(duì)廣泛期SCLC的療效。該研究入組141例患者，發(fā)現(xiàn)化療結(jié)束后接受胸部放療與未接受胸部放療患者PFS分別為7.8個(gè)月 vs 5.4個(gè)月（P=0.003），中位OS為8.9個(gè)月 vs 5.9個(gè)月（P=0.002）；而既往經(jīng)4個(gè)-6個(gè)周期以鉑類為基礎(chǔ)化療的患者接受胸部放療與未經(jīng)胸部放療患者PFS分別為9.2個(gè)月 vs 7.7個(gè)月（P=0.02），中位OS為10.2個(gè)月 vs 7.7個(gè)月（P=0.02）。該研究認(rèn)為胸部放療在廣泛期SCLC患者治療中的價(jià)值值得進(jìn)一步評(píng)估，正在進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照III期臨床研究REST試驗(yàn)納入以鉑類為基礎(chǔ)的化療后出現(xiàn)腫瘤縮小的SCLC患者，并隨機(jī)分入胸部放療組和觀察組，旨在評(píng)價(jià)廣泛期SCLC患者化療后胸部放療的價(jià)值，結(jié)果值得期待。

2 SCLC的二線治療

2.1 二線化療 氨柔比星二線治療難治性SCLC有較好的療效，一項(xiàng)前瞻性研究[8]評(píng)價(jià)了氨柔比星聯(lián)合卡鉑治療難治性SCLC的安全性和有效性。入組30例完成一線化療后90 d內(nèi)復(fù)發(fā)的SCLC患者，中位化療周期數(shù)為4。結(jié)果顯示總有效率34%，疾病控制率83%，中位PFS 3.5個(gè)月，中位OS 7.3個(gè)月。該研究提示氨柔比星聯(lián)合卡鉑治療難治性SCLC有效。這是氨柔比星聯(lián)合卡鉑治療難治性SCLC的首項(xiàng)前瞻性研究，氨柔比星是否能經(jīng)得起大規(guī)模臨床試驗(yàn)的考驗(yàn)還不得而知。

苯達(dá)莫司汀是一種烷化劑，既往研究[9]顯示，苯達(dá)莫司汀聯(lián)合卡鉑一線治療廣泛期SCLC的有效率達(dá)73%，腫瘤進(jìn)展時(shí)間為5.2個(gè)月，OS為8.3個(gè)月。美國(guó)一項(xiàng)開(kāi)放、單組多中心II期研究[10]對(duì)其二線治療難治性SCLC進(jìn)行了探索。研究共入組48例患者，接受苯達(dá)莫司汀120 mg/m2d1, d2（每3周為1個(gè)周期）化療。 結(jié)果顯示33例可評(píng)價(jià)療效，其中1例完全緩解，9例部分緩解，13例疾病穩(wěn)定（疾病控制率為48%），10例疾病進(jìn)展；中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間為3.37個(gè)月。至數(shù)據(jù)分析時(shí)，13例患者存活，中位OS 4.77個(gè)月。3度-4度不良事件包括乏力（18.8%）、氣促（14.5%）、無(wú)中性粒細(xì)胞降低的感染（12.5%）、貧血（8.3%）、中性粒細(xì)胞降低（8.3%）和腹瀉（8.3%），提示單藥苯達(dá)莫司汀二線或三線治療SCLC有效且耐受性良好。

此外，DNA修復(fù)基因甲基鳥嘌呤DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（methylguanine-DNA methyltransferase, MGMT）是腫瘤耐受烷化劑藥物的主要原因，靶向MGMT修復(fù)機(jī)制克服腫瘤組織耐藥正成為腫瘤治療的一個(gè)新途徑。美國(guó)研究者Drilon等[11]報(bào)告了替莫唑胺5 d方案在SCLC二線治療的研究。替莫唑胺的劑量為200 mg/m2（d1-d5，28 d為1個(gè)周期）。結(jié)果顯示總有效率為12%，中位PFS和OS分別為1.3個(gè)月和7.9個(gè)月。該試驗(yàn)證實(shí)了MGMT陰性患者較陽(yáng)性患者對(duì)替莫唑胺更為敏感。

2.2 二線靶向治療 阿柏西普是一種重組人融合蛋白，與循環(huán)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子緊密結(jié)合，使其不能與細(xì)胞表面受體相互作用。Allen等[12]共報(bào)告了98例可評(píng)估的鉑類耐藥、廣泛期或局限期SCLC患者，隨機(jī)給予其單純拓?fù)涮婵担? mg/m2d1, d8, d15）或聯(lián)合阿柏西普（6 mg/kg d1）治療。拓?fù)涮婵到o藥方案一般為每個(gè)周期連續(xù)5 d每日給藥，但研究者選擇了每周1次給藥方案以減輕毒性反應(yīng)。聯(lián)合阿柏西普治療組3個(gè)月PFS明顯高于單純拓?fù)涮婵抵委熃M，但聯(lián)合治療組和單純拓?fù)涮婵到M的OS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（4.6個(gè)月 vs 3.9個(gè)月，P=0.25）。該研究參與者Gandara指出“抗血管生成藥物可能會(huì)在實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)未顯示緩解的情況下已經(jīng)顯示生物學(xué)活性”?？寡苌芍委煹淖饔貌⒎鞘鼓[瘤迅速縮小，而是使之長(zhǎng)期穩(wěn)定，故評(píng)價(jià)細(xì)胞毒藥物療效的RECIST標(biāo)準(zhǔn)不一定適用。

帕唑帕尼是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1-3、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體和細(xì)胞因子受體等受體的酪氨酸激酶抑制劑。一項(xiàng)來(lái)自美國(guó)曼撤斯特總醫(yī)院癌癥中心的臨床II期研究[13]探討了帕唑帕尼作為SCLC二線藥物的療效。入組27例二線治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者，接受每日800 mg的帕唑帕尼單藥治療，主要終點(diǎn)為第8周的PFS。結(jié)果顯示第8周PFS率高達(dá)52%，中位PFS也超過(guò)歷史記錄（＜2個(gè)月）達(dá)到14.1周。從這個(gè)結(jié)果來(lái)看，帕唑帕尼是一種很有潛力的藥物，當(dāng)然這僅僅是II期臨床結(jié)果，其臨床價(jià)值有待進(jìn)一步評(píng)估。

化療藥物和基因治療缺少腫瘤靶向性以致療效有所降低，因此提高治療藥物和載體的腫瘤靶向性是提高療效的關(guān)鍵。天冬酰胺-甘氨酸-精氨酸-人腫瘤壞死因子（NGR-hTNF）能選擇性破壞腫瘤血管，與多柔比星聯(lián)合能提高瘤內(nèi)多柔比星濃度。意大利一項(xiàng)II期研究[14]探索了NGR-hTNF聯(lián)合多柔比星治療復(fù)發(fā)性SCLC的療效。研究共納入28例一線或一線以上含鉑化療方案失敗的SCLC患者。結(jié)果顯示，中位PFS為3.2個(gè)月，1年OS率為34%，疾病控制率達(dá)55%；既往接受二線及以上治療的患者，疾病控制率達(dá)75%，中位PFS為5.1個(gè)月，1年OS率為44%；鉑類耐藥或敏感的患者，疾病控制率分別為50%和58%（P=0.72），中位PFS分別為2.7個(gè)月和4.1個(gè)月（P=0.07），1年OS率分別為27%和42%（P=0.65）。該研究提示聯(lián)合方案對(duì)鉑類敏感和耐藥的SCLC均有效。

3 SCLC的預(yù)后因素

目前尚缺乏SCLC有效的預(yù)后因子。韓國(guó)國(guó)家癌癥中心開(kāi)展了一項(xiàng)研究[15]，對(duì)139例IP方案化療后的廣泛期SCLC患者進(jìn)行了全基因組測(cè)序，探討OS和基因之間的關(guān)系，尋找可能的預(yù)后基因。結(jié)果發(fā)現(xiàn)rs16950650 CT、rs7186128 AG或GG、rs17574269 AG、rs8020368 CC、rs4655567 CC、rs2166219 TT和rs2018683 TT等7個(gè)單核苷酸多態(tài)性與OS降低相關(guān)，其中rs4655567、rs8020368、rs2018683和rs17574269與復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，但這一研究結(jié)果與臨床應(yīng)用仍有距離，我們?cè)诖诵屡d領(lǐng)域還需進(jìn)一步探索。

循環(huán)腫瘤細(xì)胞作為一種生物標(biāo)志物被認(rèn)為是惡性腫瘤出現(xiàn)復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的重要原因，具有用于SCLC的療效預(yù)測(cè)和預(yù)后判斷的潛力，有助于進(jìn)一步研究SCLC的起源、疾病復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移機(jī)制。Ranganathan等[16]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究對(duì)新診斷的21例SCLC患者進(jìn)行循環(huán)腫瘤細(xì)胞計(jì)數(shù)，并將其與疾病分期、轉(zhuǎn)移灶數(shù)目、對(duì)治療敏感性、疾病進(jìn)展時(shí)間作相關(guān)性分析。結(jié)果表明高循環(huán)腫瘤細(xì)胞數(shù)量與疾病分期晚（局限期 vs 廣泛期：1 vs 80.5）、轉(zhuǎn)移灶數(shù)目多（1個(gè)-2個(gè)轉(zhuǎn)移灶 vs 3個(gè)以上轉(zhuǎn)移灶：71 vs 2,668）相關(guān)，且對(duì)放化療敏感的患者循環(huán)腫瘤細(xì)胞數(shù)目會(huì)相應(yīng)降低。該研究還在進(jìn)行中，循環(huán)腫瘤細(xì)胞與腫瘤進(jìn)展時(shí)間的相關(guān)性數(shù)據(jù)期待在下一屆ASCO會(huì)議上公布。

4 基礎(chǔ)研究

人第10號(hào)染色體的磷酸酶及張力蛋白同源的基因缺失（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10, PTEN）與磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide-3-kinase, PI3K）的缺陷在SCLC中十分常見(jiàn)，因此阻斷PTEN/PI3K/蛋白激酶（PTEN/PI3K/AKT）通路是SCLC治療的可行途徑。MK-2206是一種強(qiáng)效、高特異性及非ATP競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合的AKT變構(gòu)抑制劑。Holland等[17]報(bào)告了一項(xiàng)拓?fù)涮婵祷騇K-2206或聯(lián)合用于SCLC細(xì)胞株的實(shí)驗(yàn)。細(xì)胞株選擇H526-PTEN/PI3K野生型、H69-PTEN野生型/PI3K突變型和H2196-PTEN突變型/PI3K野生型。H526細(xì)胞株拓?fù)涮婵抵委熡行В琈K-2206治療無(wú)效；相反，H69細(xì)胞株對(duì)MK-2206敏感，對(duì)拓?fù)涮婵的退?；而H2196細(xì)胞株對(duì)兩種藥物均敏感。該研究表明MK-2206對(duì)PTEN或PI3K突變的細(xì)胞株有效，與拓?fù)涮婵德?lián)用于野生型或突變型細(xì)胞株均能提高其敏感性?；谶@些數(shù)據(jù)，一項(xiàng)比較拓?fù)涮婵德?lián)合MK-2206與拓?fù)涮婵祮嗡幹委煆?fù)發(fā)性SCLC的美國(guó)西南腫瘤學(xué)組（Southwest Oncology Group,SWOG）的臨床試驗(yàn)正在籌備中。

我們知道SCLC細(xì)胞或腫瘤中有DNA修復(fù)蛋白聚合酶1（Poly [ADP-ribose] polymerase 1, PARP1）表達(dá)水平上升。Byers等[18]報(bào)道了PARP1抑制劑（奧拉伯尼或AG014699）治療SCLC的一項(xiàng)臨床前期試驗(yàn)。結(jié)果顯示SCLC細(xì)胞株對(duì)兩種藥物均十分敏感，而奧拉伯尼聯(lián)合拓?fù)涮婵祷蛞劳胁窜蛰^任一單藥更好地降低了腫瘤細(xì)胞株的存活率（P＜0.03）。該研究表明DNA修復(fù)酶抑制劑作為SCLC的新藥有廣闊的前景。

5 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，4個(gè)周期EP方案化療同步加速超分割胸部放療仍是局限期SCLC標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但最佳的胸部放療時(shí)機(jī)仍未明確。對(duì)于廣泛期SCLC，一線使用氨柔比星骨髓抑制明顯，與IP方案相比未顯示出非劣性；胸部放療的地位需要進(jìn)一步評(píng)估；單克隆抗體MK-0646在廣泛期SCLC的治療中有一定的價(jià)值。在SCLC的二線治療中，氨柔比星、苯達(dá)莫司汀以及替莫唑胺顯示出了較好的有效性和安全性；腫瘤血管生成抑制藥物阿柏西普、帕唑帕尼以及載體藥物NGR-hTNF在SCLC靶向治療方面具有潛在的應(yīng)用前景。SCLC患者循環(huán)腫瘤細(xì)胞水平有可能是重要預(yù)后指標(biāo)，而MK-2206、PARP1抑制劑有可能成為SCLC未來(lái)靶向治療的重要藥物。