藥物基因組學(xué)與強(qiáng)化基因藥物的個(gè)體化和合理化應(yīng)用——“醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析學(xué)術(shù)研討會(huì)議”紀(jì)要

杜青云整理(解放軍第175醫(yī)院，廈門(mén)大學(xué)附屬東南醫(yī)院，福建漳州 363000)

張石革審校(北京大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，北京積水潭醫(yī)院，北京 100035)

由《中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析》雜志編輯部和解放軍第175醫(yī)院(廈門(mén)大學(xué)附屬東南醫(yī)院)聯(lián)合舉辦的“醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析學(xué)術(shù)研討會(huì)”于2012年6月29日在福建省漳州市舉辦，來(lái)自福建、江西、廣東省軍、地相關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)和廈門(mén)大學(xué)藥學(xué)院等高等院校共106名藥學(xué)人員參加了此次會(huì)議。

在會(huì)議開(kāi)幕式上，解放軍第175醫(yī)院(廈門(mén)大學(xué)附屬東南醫(yī)院)林村河院長(zhǎng)發(fā)表了熱情洋溢的致辭，他代表醫(yī)院領(lǐng)導(dǎo)熱烈歡迎出席會(huì)議的專(zhuān)家和藥學(xué)同仁，祝賀軍地醫(yī)藥學(xué)界同仁歡聚在“水仙之鄉(xiāng)”漳州促膝交流與教學(xué)互長(zhǎng)，寄語(yǔ)會(huì)議取得圓滿(mǎn)成功，同時(shí)介紹了該院的光榮歷史和近年來(lái)所取得的成就。該院藥劑科在藥品供應(yīng)調(diào)劑、藥品監(jiān)督管理、臨床藥學(xué)服務(wù)、藥學(xué)教育與科研等方面也取得了一些成績(jī)，治療藥物監(jiān)測(cè)(TDM)已覆蓋免疫抑制劑、抗癲癇藥、抗菌藥物、心血管系統(tǒng)用藥和呼吸系統(tǒng)用藥等5類(lèi)13種藥物，年監(jiān)測(cè)樣本超過(guò)3 500例次，同時(shí)是福建省第二家可開(kāi)展藥物基因檢測(cè)新技術(shù)新業(yè)務(wù)的單位。

大會(huì)邀請(qǐng)海軍總醫(yī)院主任藥師孫忠實(shí)教授所作《強(qiáng)化對(duì)藥物相互作用的警戒》和《藥物基因組學(xué)與心血管藥物的個(gè)體化用藥》，以及第二軍醫(yī)大學(xué)上海長(zhǎng)海醫(yī)院藥學(xué)部胡晉紅教授所作《淺談注射劑的安全性防范》和《基因藥物進(jìn)展與單抗藥物的合理應(yīng)用》等學(xué)術(shù)報(bào)告。兩位專(zhuān)家的報(bào)告瞄準(zhǔn)藥學(xué)前沿，對(duì)醫(yī)院藥學(xué)及科研工作具有十分重要的指導(dǎo)意義，深受與會(huì)代表的歡迎與好評(píng)。

1 孫忠實(shí)教授:強(qiáng)化對(duì)藥物相互作用的警戒;藥物基因組學(xué)與心血管藥物的個(gè)體化用藥

藥物相互作用系指同時(shí)或相隔一定時(shí)間內(nèi)聯(lián)合應(yīng)用2種或2種以上藥物，由于藥物之間的影響或藥物與人體間的作用，改變1種藥物原有性質(zhì)、體內(nèi)過(guò)程和組織對(duì)藥物的敏感性，或改變藥物的效應(yīng)和毒性。藥物相互作用的結(jié)果是雙相的，包括有益的或有害的，后者可使藥理作用拮抗、療效降低、毒性增強(qiáng)或不良反應(yīng)增加，有時(shí)甚至?xí)?lái)嚴(yán)重或危及生命的后果，這是臨床所不期望的，也是值得高度重視的問(wèn)題。

目前，已批準(zhǔn)上市在臨床應(yīng)用的數(shù)萬(wàn)種藥物可分為兩類(lèi)，一類(lèi)為原形活性藥物(parent drugs)，用后即可起效，但其代謝失活卻須有藥酶參與;另一類(lèi)藥物為前藥(pro-drugs)，原形無(wú)藥理活性，須在體內(nèi)經(jīng)藥酶等代謝后變成活性藥物方能發(fā)揮作用，兩類(lèi)藥物的共性是都需要藥酶，一旦藥酶因基因變異或受抑使其活性發(fā)生變化時(shí)(如失去功能)，這兩類(lèi)藥物的作用結(jié)果則大不一樣，前者因不能代謝失活，血藥濃度逐漸增高而易發(fā)生中毒，如可待因、特非那定、阿司咪唑、華法林等。

藥物相互作用是發(fā)生在人體內(nèi)的藥理學(xué)、藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、基因組學(xué)和蛋白學(xué)方面的作用，而人體的基因多態(tài)性、基因變異、肝酶不同亞型均會(huì)改變藥物的療效、代謝、體內(nèi)過(guò)程和不良反應(yīng)。已知參與藥物代謝酶眾多，由于基因多態(tài)編碼的影響，對(duì)藥物代謝的速度分為 4型:(1)正常代謝型(extensive metabolizer，EM);(2)慢代謝型(poor metaboliser，PM);(3)中間代謝型(intermediate metaboliser，IM);(4)超快代謝型(ultrarapid metaboliser，UM)。無(wú)疑，臨床重點(diǎn)關(guān)注的是攜帶UM和PM型的患者，即使應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量，原形活性藥物因迅速代謝、血藥濃度顯著降低而使治療減效或無(wú)效;而前藥則因難以代謝、血藥濃度急劇升高而易發(fā)生中毒!

如CYP2D6酶僅占肝臟CYP總量的1%～2%，但有80多種藥物(包括β受體阻斷劑、抗心律失常藥、抗精神病藥等)由CYP2D6酶催化代謝的。白種人CYP2D6的PM者發(fā)生率為5%～10%，而中國(guó)人僅為1%左右。如CYP2D6發(fā)生基因突變，在相同劑量下它所代謝的β受體阻斷劑在突變型純合子患者中的血藥濃度比野生型純合子患者要高2～3倍，如不根據(jù)基因型調(diào)整劑量，突變型純合子患者會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng);相反，如β受體發(fā)生功能性突變，在突變型純合子患者中依然使用β受體阻斷劑，則導(dǎo)致治療失敗。

再如CYP2C19也是多態(tài)酶，奧美拉唑的藥效學(xué)與藥動(dòng)學(xué)與CYP2C19的基因多態(tài)性相關(guān)，具有CYP2C19*2、*3型變異患者，其奧美拉唑血藥濃度高，抑酸的療效強(qiáng)。再如二磷酸腺苷P2Y12受體阻斷劑氯吡格雷為前藥;在體內(nèi)須經(jīng)脂酶(85%)和肝酶(15%)雙重的2步代謝為具活性抗血小板活性的羧酸鹽衍生物，但均經(jīng)CYP2C19代謝，代謝后約2%～15%的活性成分與血小板P2Y12受體結(jié)合，發(fā)揮抗血小板作用，即使受到極小干擾，均影響療效和導(dǎo)致心血管不良事件(無(wú)效)。而CYP2C19具多態(tài)性(25個(gè))，常見(jiàn)CYP2C19*2、CYP2C19* 3、CYP2C19*17等，約有50%的中國(guó)人、34%的黑人、25%的白人和19%的美裔墨西哥人攜帶至少一種功能降低的CYP2C19*2等位基因，他們均為PM者，可與抗血小板藥相互競(jìng)爭(zhēng)CYP2C19，降低療效，增加心血管不良事件和卒中的風(fēng)險(xiǎn)［1］。如聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑(PPI)奧美拉唑既是CYP2C19的底物，又是CYP2C19強(qiáng)抑制劑，與氯吡格雷同服，可抑制其生物轉(zhuǎn)換為活性代謝物，不能拮抗血小板聚集而阻止血栓。此外，CYP2C19*17等位基因攜帶者與血小板聚集值(P＜0.001)和出血的發(fā)生率(P=0.006)獨(dú)立相關(guān)，CYP2C19*17等位基因攜帶者，可顯著增加出血風(fēng)險(xiǎn)［2］。

動(dòng)脈粥樣硬化是一種以低密度脂蛋白膽固醇(LDL-ch)為核心的慢性炎性疾病，最后形成纖維斑塊及發(fā)生不穩(wěn)定型斑塊損傷破裂。數(shù)項(xiàng)RCT使用他汀類(lèi)藥降低LDL-ch與CHD事件危險(xiǎn)的關(guān)系［3］，結(jié)果顯示，隨著LDL－ch水平的降低，CHD事件危險(xiǎn)性也呈顯著降低趨勢(shì)。但血脂異常的發(fā)生與CYP3A5*3、MDR1C3435T、SLC21A6A388G、SLC21A6T521C和ABCG8T400K基因多態(tài)性分布可能存在地區(qū)或種族差異，ABCG8 T 400K等位基因是高脂血癥的高風(fēng)險(xiǎn)因素，而他汀類(lèi)的療效、誘發(fā)肌病(肌痛、肌無(wú)力、橫紋肌溶解癥、肌磷酸肌酶升高)危險(xiǎn)，且發(fā)生肌病與轉(zhuǎn)運(yùn)體基因變異(LDL、Apo-B-100、Apo-E、PCSK9、OATP)有關(guān)。

藥物相互作用也有可利用之處，如環(huán)孢素與抑制CYP3A4的葡萄釉汁精確地合用，使1 d劑量的藥效可維持2 d，以節(jié)約資源和費(fèi)用。

2 胡晉紅教授:基因藥物進(jìn)展與單抗藥物的合理應(yīng)用

基因組學(xué)的崛起源于20世紀(jì)80年代，1976年人工合成促生長(zhǎng)抑制素，1978年合成人工胰島素，1980年噬菌體完全測(cè)序，成為第一個(gè)測(cè)定的基因組，1982年研制成功人工干擾素，1995年流感嗜血桿菌測(cè)序完成，是第一個(gè)測(cè)定的自由生活物種。從那時(shí)起，基因組測(cè)序工作迅速展開(kāi)。2001年，人類(lèi)基因組計(jì)劃公布人類(lèi)基因組草圖，為基因組學(xué)研究揭開(kāi)新篇。目前許多領(lǐng)域的物種已經(jīng)完成測(cè)試，包括雞蛋、葡萄、馬鈴薯等許多品種。

基因藥物是以基因組學(xué)研究中的功能性基因或基因的產(chǎn)物為起始材料，通過(guò)生物學(xué)、分子生物學(xué)、生物化學(xué)、生物工程學(xué)等相應(yīng)技術(shù)制成，以相應(yīng)的分析技術(shù)控制中間產(chǎn)物和成品質(zhì)量的生物活性物質(zhì)產(chǎn)品?；蚬こ趟幬飫t是以現(xiàn)代基因重組高科技對(duì)基因進(jìn)行克隆，通過(guò)重組的DNA導(dǎo)入大腸桿菌、酵母或動(dòng)物細(xì)胞成功構(gòu)建工程菌株和細(xì)胞株，在工程菌株、細(xì)胞中所表達(dá)生產(chǎn)的新型藥物，具有高療效、長(zhǎng)療效、針對(duì)性強(qiáng)、應(yīng)用廣泛等優(yōu)勢(shì)。目前在我國(guó)上市和臨床應(yīng)用的單抗藥物有尼妥珠單抗(泰欣生)、利妥昔單抗(美羅華)、貝伐珠單抗(安維汀)、曲妥珠單抗(赫賽汀)、西妥昔單抗(愛(ài)必妥)、碘［131］美妥昔單抗(利卡汀)。

眾所周知，細(xì)胞的無(wú)限增殖和腫瘤血管的形成為腫瘤生長(zhǎng)進(jìn)程中至關(guān)重要的因素。近年來(lái)，阻斷表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)和血小板衍生因子受體(platelet derived growth factor receptor，PDGFR)的治療策略日趨受到臨床重視，其緣于阻斷EGFR和VEGF可有效地提高腫瘤對(duì)放療的敏感性，增強(qiáng)聯(lián)合治療療效［4］。

目前，單抗藥物療效尚待大樣本、盲法、對(duì)照的臨床研究所證實(shí)，并密切關(guān)注其陰性結(jié)果，仔細(xì)分析與評(píng)價(jià)其療效與氟脲嘧啶對(duì)照組相比有無(wú)更大差異，在中位生存時(shí)間、中位無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間、患者生活質(zhì)量等指標(biāo)上有無(wú)顯著差異，成本/效益比值仍需繼續(xù)考驗(yàn)，同時(shí)密切監(jiān)測(cè)藥品不良反應(yīng)尤其是近期英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局(MHRA)緊急調(diào)查瑞士羅氏制藥公司涉嫌隱瞞嚴(yán)重不良反應(yīng)事宜。所涉及的藥物曲妥珠單抗(赫賽汀)、利妥昔單抗(美羅華)、聚乙二醇干擾素 α-2a(派羅欣)、貝伐珠單抗(安維汀)、鹽酸厄洛替尼(特羅凱)等均在中國(guó)上市和臨床應(yīng)用。而據(jù)報(bào)道，2011年利妥昔單抗(美羅華)全球銷(xiāo)售額高達(dá)約30億美元，是全球抗腫瘤藥銷(xiāo)售冠軍，貝伐珠單抗(安維汀)和曲妥珠單抗(赫賽汀)分列第2、3位。

基因工程藥物的發(fā)展方向可針對(duì)嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的重大疾病(創(chuàng)傷修復(fù)、心腦血管疾病、代謝綜合征、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、腫瘤、老年病)治療進(jìn)行研究，同時(shí)在基因工程多肽及基因治療藥物、疫苗、分子診斷技術(shù)等進(jìn)行突破性研究，以更好的造福于人類(lèi)。

3 探索學(xué)術(shù)會(huì)議交流論文現(xiàn)場(chǎng)點(diǎn)評(píng)新模式

為交流和分享藥學(xué)科技論文撰寫(xiě)經(jīng)驗(yàn)，提高寫(xiě)作技巧和方法，《中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析》雜志編輯部借助本次會(huì)議召開(kāi)之際，以“推薦新人、展現(xiàn)才華”為宗旨，借鑒“星光大道”的模式，開(kāi)展學(xué)術(shù)會(huì)議交流論文現(xiàn)場(chǎng)點(diǎn)評(píng)活動(dòng)?；顒?dòng)中，來(lái)自解放軍南京軍區(qū)福州總醫(yī)院、廈門(mén)大學(xué)藥學(xué)院等10名藥學(xué)同仁先后登臺(tái)進(jìn)行論文交流。會(huì)議特邀《中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析》雜志副主編、海軍總醫(yī)院主任藥師孫忠實(shí)，《藥學(xué)服務(wù)與研究》雜志主編、解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院藥學(xué)部胡晉紅，《中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析》雜志常務(wù)副主編、北京大學(xué)積水潭醫(yī)院張石革，《中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析》雜志常務(wù)編委、解放軍305醫(yī)院藥劑科貢聯(lián)兵，《中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析》雜志編輯部主任張慶，第八屆全軍藥學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員、解放軍第175醫(yī)院(廈門(mén)大學(xué)附屬東南醫(yī)院)杜青云教授等作現(xiàn)場(chǎng)點(diǎn)評(píng)和指導(dǎo)，點(diǎn)評(píng)的主要精神囊括:(1)選題是論文成敗的關(guān)鍵，論文選題應(yīng)有新穎性、前瞻性、科學(xué)性、實(shí)用性;(2)勤于積累，早下手，包括文獻(xiàn)準(zhǔn)備、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)(方案、指標(biāo)、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、預(yù)試驗(yàn))、論證和檢索(查新)、提綱(目的、層次、段落、結(jié)論)和初稿的完善;(3)文字和專(zhuān)業(yè)術(shù)語(yǔ)規(guī)范、真實(shí)、嚴(yán)謹(jǐn)，注意參考文獻(xiàn)的時(shí)效性(宜采集近期5年內(nèi)文獻(xiàn)，國(guó)內(nèi)、外文獻(xiàn)并重)、權(quán)威性和可借鑒性;(4)及時(shí)為科研課題和論文申報(bào)立項(xiàng)(衛(wèi)生部、國(guó)家自然科學(xué)基金、863、青年基金、醫(yī)院基金)，為科研評(píng)獎(jiǎng)項(xiàng)申報(bào)和論文發(fā)表打好基礎(chǔ);(5)耐得住寂寞，經(jīng)得起誘惑，扛得住折磨，踏踏實(shí)實(shí)地做學(xué)問(wèn)。經(jīng)現(xiàn)場(chǎng)評(píng)選，最終評(píng)出了優(yōu)秀論文一等獎(jiǎng)1篇、二等獎(jiǎng)3篇、三等獎(jiǎng)5篇和鼓勵(lì)獎(jiǎng)2篇。

4 舉行《中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析》雜志福建通聯(lián)站成立揭牌儀式

此次會(huì)議期間，還舉行了《中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析》雜志福建通聯(lián)站成立揭牌儀式?！吨袊?guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析》雜志自2001年創(chuàng)刊以來(lái)，始終堅(jiān)持為國(guó)內(nèi)的醫(yī)院藥學(xué)發(fā)展搭建有效的學(xué)術(shù)交流平臺(tái)，為臨床合理用藥和提高藥物治療水平發(fā)揮應(yīng)有的推動(dòng)作用，在行業(yè)內(nèi)的影響力日趨增強(qiáng)。這次在解放軍第175醫(yī)院(廈門(mén)大學(xué)附屬東南醫(yī)院)設(shè)立福建通聯(lián)站，主要目的是為了進(jìn)一步擴(kuò)大《中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析》雜志在福建地區(qū)的學(xué)術(shù)影響力，有效促進(jìn)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院藥學(xué)研究的深入開(kāi)展。通聯(lián)站的主要職責(zé)是組織稿源、聯(lián)絡(luò)軍地讀者、籌劃和承辦相關(guān)藥學(xué)學(xué)術(shù)交流研討活動(dòng)等。

［1］ Holmes DR Jr，Dehmer GJ，Kaul S，et al.ACCF/AHA clopidogrel clinical alert:approaches to the FDA“boxed warning”:a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on clinical expert consensus documents and the American Heart Association endorsed by the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions and the Society of Thoracic Surgeons［J］.J Am Coll Cardiol，2010，56 (4):321-341.

［2］ Sibbing D，Koch W，Gebhard D，et al.Cytochrome 2C19* 17 allelic variant，platelet aggregation，bleeding events，and stent thrombosis in clopidogrel-treated patients with coronary stent placement［J］.Circulation，2010，121(4): 512-518.

［3］ LaRosa JC，Grundy SM，Waters DD，et al.Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease［J］.N Engl J Med，2005，352(14):1425-1435.

［4］ Wedam SB，Low JA，Yang SX，et al.Antiangiogenic and antitumor effects of bevacizumab in patients with inflammatory and locally advanced breast cancer［J］.J Clin Oncol，2006，24 (5):769-777.