硫酸鎂治療老年性譫妄的療效觀察Δ

陳 釗，周國新，侯 樂，梁淑蘭，寧玉萍#(.東莞市常平醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東東莞 5257;2.廣州醫(yī)學院20級碩士研究生，廣州 5082;.廣州醫(yī)學院附屬廣州腦科醫(yī)院，廣州 5080)

譫妄是一種由多因素引起的急性可逆性腦器質(zhì)性精神障礙，臨床上以急性意識障礙為基本特征，表現(xiàn)為注意力、認知、精神運動行為、睡眠-覺醒周期及情感障礙，意識障礙表現(xiàn)為意識清晰度下降，意識范圍狹窄，臨床上住院的老年患者發(fā)生譫妄的概率較高。硫酸鎂已被證實能改善顱腦外傷的預后［1］，而血清鎂離子(Mg2+)濃度是否參與老年性譫妄的發(fā)病及其在此過程中的作用機制尚未有深入的研究。本研究通過觀察老年性譫妄患者的血清Mg2+濃度變化及應用硫酸鎂后的病情改變，以了解兩者是否存在相關性。由于Mg2+為人體內(nèi)正常存在的陽離子之一，鎂劑已被證實對治療多種老年內(nèi)科疾病有正性作用并被廣泛使用，因此本研究使用鎂劑不存在倫理學風險。

1 資料與方法

1.1 一般資料

老年性譫妄患者40例，均為2007年4月1日—2011年11月30日在本院內(nèi)科、骨科住院的老年患者。病例入組標準:(1)年齡≥60歲;(2)發(fā)病前后認知功能正常;(3)出現(xiàn)譫妄癥狀24 h之內(nèi);(4)均符合美國精神病學會《診斷與統(tǒng)計手冊:精神障礙》(DSM-Ⅳ，1994年)關于譫妄的診斷標準，且符合譫妄評分量表中文修訂版(The Confusion Assessment Method-Chinese Reversion，CAM-CR)總分≥22分［2］。所有患者及家屬均知情同意，并簽同意書，本研究得到倫理委員會批準?！禗SM-Ⅳ》制定的譫妄診斷標準如下:(1)意識模糊狀態(tài)，并對外界環(huán)境刺激的轉(zhuǎn)移、集中和維持的能力減退。(2)至少具備下列情況中的2項:①感受障礙、曲解、錯覺或幻覺;②有時言語不連貫;③睡眠-覺醒周期紊亂，伴有失眠或白日嗜睡;④精神運動活動增加或減低。(3)失定向力和記憶障礙。(4)短期內(nèi)(常幾小時或幾天)出現(xiàn)臨床癥狀和每天內(nèi)癥狀有波動。(5)通過問病史、體格檢查或化驗，可從病因上發(fā)現(xiàn)與之有關的異常改變。CAM-CR量表包括起病特點、注意障礙、思維混亂、意識水平改變、定向障礙、記憶力減退、知覺障礙、精神運動性興奮、精神運動性遲緩、癥狀波動性、睡眠覺醒周期改變等11個方面的內(nèi)容。

排除標準:(1)原有精神疾患、癡呆;(2)有顱腦外傷、局灶性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害、電解質(zhì)(K+、Na+、Ca2+)紊亂、血糖異常、甲狀腺功能、腎上腺、肝腎功能障礙及肺性腦病、酒精中毒、藥物反應等病因所致精神意識障礙;(3)有硫酸鎂應用禁忌證(如低血壓、心臟傳導阻滯、呼吸抑制)。

1.2 病例分組

按入院時間將符合入選標準的譫妄病例順序采取隨機表法分為研究組和對照組，每組20例。研究組:男性7例，女性13例，平均年齡(80.2±4.0)歲;對照組，男性9例，女性11例，平均年齡(79.0±5.4)歲。2組年齡比較采用t檢驗，性別比較用χ2檢驗，差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

對照組患者按常規(guī)治療原發(fā)疾病，譫妄癥狀重或激越明顯時，給予地西泮注射液5～10 mg肌內(nèi)注射，然后依據(jù)病情追加地西泮注射液5～20 mg·d－1，治療終點為CAM-CR評分持續(xù)48 h低于19分。研究組患者在對照組的基礎上，加用25%硫酸鎂注射液，參照《中國藥物大全》［3］具體應用方法:按0.2 mL·kg－1加入5%葡萄糖溶液中，稀釋成1%硫酸鎂葡萄糖溶液，用微量輸液泵按每分鐘15滴勻速靜脈滴注，每日1次，連用3 d。若患者有糖尿病，則以胰島素∶葡萄糖按1 U∶4 g配比加入相應劑量普通胰島素。2組患者除應用硫酸鎂外其他治療基本相同，2組均不再使用其他鎂劑。

1.4 觀察指標

研究組和對照組患者均持續(xù)監(jiān)測呼吸、血壓、脈搏、體溫等生命體征變化。觀察記錄2組患者發(fā)病7 d內(nèi)的不良反應情況。譫妄評定:根據(jù)對2組患者的每日病情觀察及值班護士記錄、病歷記錄獲取的有關精神狀態(tài)變化的資料，根據(jù)CAM-CR對演變過程進行再評定，評定時間分別為起病當時、12 h后，其后為1日1次，直至譫妄恢復。

研究組于硫酸鎂治療前、治療后3、7 d，對照組一般治療前、治療后3、7 d，空腹分別抽取肘靜脈血。標本采集后經(jīng)3 000 r·min－1離心15 min，分離血清，依據(jù)《全國臨床檢驗操作規(guī)程》［4］，4 h內(nèi)測定，通過日立7060生化分析儀，采用二甲苯胺藍法(上海執(zhí)誠生物技術有限公司試劑盒)測定血清Mg2+濃度。實驗過程中用ROCHE校準物及正常值和病理值質(zhì)控。

1.5 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 17.0軟件包分析數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示。對照組及實驗組數(shù)據(jù)經(jīng)分析，滿足方差齊性，總體分布近似正態(tài)條件。2組間均數(shù)比較采用成組t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組患者的原發(fā)疾病類型

2組患者的原發(fā)疾病類型構成比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.38，P＞0.05)，見表1。

表1 2組患者原發(fā)疾病的頻數(shù)分布情況(例)Tab 1 Frequency distribution of primary diseases in two groups(cases)

2.2 2組患者血清Mg2+濃度的比較

治療前2組患者血清Mg2+濃度較低，對照組患者治療后3 d血清Mg2+濃度升高，7 d基本趨于正常;研究組治療后3 d血清Mg2+濃度明顯高于對照組，7 d基本回落至正常，見表2。

表2 治療前后研究組和對照組血清Mg2+濃度比較(±s)Tab 2 Serum concentration of magnesium(Mg2+) before and after treatment in two groups(±s)

表2 治療前后研究組和對照組血清Mg2+濃度比較(±s)Tab 2 Serum concentration of magnesium(Mg2+) before and after treatment in two groups(±s)

注:與同時點對照組比較aP＞0.05;與同時點對照組比較bP＜0.01;與同組前一時點比較cP＜0.01note:vs.control group at the same time point:aP＞0.05;vs.control group at the same time point:bP＜0.01;vs.previous time point within the same group:cP＜0.01

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2.3 2組療效比較

研究組和對照組各20例，按CAM-CR評分持續(xù)48 h低于19分為終點，2組患者譫妄發(fā)生后首次及末次CAM-CR評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義，見表3。2組患者譫妄持續(xù)時間比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，2組患者地西泮用量比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)，見表4。

表3 2組患者譫妄發(fā)生后首次和末次CAM-CR評分比較(±s)Tab 3 CAM-CR scores obtained at first time and last time in two groups(±s)

表3 2組患者譫妄發(fā)生后首次和末次CAM-CR評分比較(±s)Tab 3 CAM-CR scores obtained at first time and last time in two groups(±s)

注:與對照組比較aP＞0.05;與同組比較bP＜0.01note:vs.control group:aP＞0.05;vs.the same group:bP＜0.01

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表4 2組患者譫妄持續(xù)時間及地西泮的用量比較(±s) Tab 4 Duration of delirium and diazepam dose in two groups(±s)

表4 2組患者譫妄持續(xù)時間及地西泮的用量比較(±s) Tab 4 Duration of delirium and diazepam dose in two groups(±s)

注:與對照組比較aP＜0.05;與對照組比較bP＜0.01note:vs.control group:aP＞0.05;vs.control group:bP＜0.01

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2.4 2組患者治療前、治療終點平均動脈壓比較

2組患者治療前平均動脈壓比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05);治療終點2組患者平均動脈壓比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表5。

表5 2組患者治療前、治療終點平均動脈壓比較(±s)Tab 5 Mean arterial pressure before treatment vs.at the end point for two groups(±s)

表5 2組患者治療前、治療終點平均動脈壓比較(±s)Tab 5 Mean arterial pressure before treatment vs.at the end point for two groups(±s)

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2.5 不良反應

研究組靜脈滴注硫酸鎂期間未見血壓顯著下降、呼吸抑制、過敏等不良反應。

3 討論

據(jù)報道［5］，綜合醫(yī)院住院患者的譫妄發(fā)生率為14% ～24%，術后老年患者譫妄發(fā)生率為15%～53%。譫妄使老年人的原發(fā)病更復雜，使住院費用及住院時間顯著增加、死亡率增加。目前臨床治療主要使用苯二氮類藥，但這類藥應用于老年人一方面可能會加重譫妄，另一方面可能出現(xiàn)過度鎮(zhèn)靜、共濟失調(diào)、呼吸抑制等不良反應，目前臨床尚無較好治療老年性譫妄的藥物。

鎂是一種細胞內(nèi)二價陽離子，在人體內(nèi)參與數(shù)百種酶促反應起著生理調(diào)節(jié)作用。復習文獻，老年患者出現(xiàn)低血鎂的原因可能有:(1)患者的神經(jīng)細胞能量代謝發(fā)生障礙，細胞ATP生成減少，Na+-K+-ATP酶及Ca2+-Mg2+-ATP酶活性下降，鈣通道開放，細胞外Ca2+順濃度梯度進入細胞內(nèi)，導致細胞內(nèi)鈣超載;Mg2+由于拮抗Ca2+內(nèi)流大量被消耗，而缺鎂又進一步加重細胞內(nèi)鈣超載［6］;(2)應激狀態(tài)引起體內(nèi)大量單胺類遞質(zhì)釋放，促使體內(nèi)游離脂肪酸與Mg2+螯合形成不易溶解的鹽類，使血清Mg2+濃度降低［7］;(3)應激狀態(tài)影響下丘腦-垂體-腎上腺軸使血液中的促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)水平上升，導致腎小管排鎂增加［8］;(4)由于老年及基礎病、手術禁食等因素導致胃腸道消化吸收功能不良，腎臟功能減退，Mg2+排泄增加等。本研究發(fā)現(xiàn)2組患者在譫妄癥狀出現(xiàn)早期血清Mg2+濃度下降，以后恢復期逐漸升高，7 d左右達到較高值，其濃度變化與患者病情的轉(zhuǎn)歸存在一定的同步性，提示低血鎂參與了譫妄的病理生理過程。老年性譫妄患者病情加重時存在明顯的腦細胞能量代謝障礙改變，同時由發(fā)生譫妄到緩解的周期較短，所以期間Mg2+濃度波動規(guī)律可以用前3種病理生理機制解釋，是病情進展的結果。

近20年來，已證實Mg2+具有多種神經(jīng)保護機制，它能拮抗細胞內(nèi)鈣超載［9］，減少興奮性氨基酸的釋放［10］，減少自由基形成，改善線粒體呼吸功能，改善缺氧細胞的能量代謝障礙［11］，提高神經(jīng)細胞增殖能力［12］，抑制細胞凋亡［13］等。何百祥等［1］應用常規(guī)劑量的硫酸鎂治療重型顱腦損傷30例，近期療效良好，并認為傷后24 h內(nèi)用藥、連用5 d的用藥方案是科學、有效、安全的。本研究發(fā)現(xiàn)，使用Mg2+治療組的老年性譫妄患者，病程明顯縮短，而且可以減少地西泮的用量及次數(shù)，提示硫酸鎂對譫妄有積極作用，其機制可能與Mg2+參與改善腦神經(jīng)細胞內(nèi)的鈣超載和能量代謝障礙有關。

但是，使用鎂劑治療時必須注意血清Mg2+濃度。當血清Mg2+濃度超過正常濃度時(2～3 mmol·L－1)，可能會出現(xiàn)肌無力或反射減弱甚至神經(jīng)肌肉傳導阻滯［14］，用藥劑量過大或單位時間內(nèi)輸注過快，可引起血壓下降、呼吸抑制等不良反應。因此，靜脈用硫酸鎂必需在有條件的醫(yī)療機構中密切觀察下使用。本研究中，患者每日使用25%硫酸鎂0.2 m·kg－1，連用3 d，未出現(xiàn)嚴重不良反應，這源于采取了嚴格排除應用禁忌證、控制Mg2+用量、補液速度及加強監(jiān)護等措施。

綜上所述，老年性譫妄患者早期即有血清Mg2+濃度下降，老年性譫妄患者的血清Mg2+濃度與病情進展相關。硫酸鎂用于老年性譫妄患者的輔助治療，可縮短病程，減少地西泮的用量，效果確切，臨床推廣前景較好。本研究不足之處在于樣本量較小、為非雙盲性研究，這些都可能影響結果和最終的結論，建議進一步通過多中心、大樣本的隨機、雙盲對照試驗驗證其結論。

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