重慶市萬州區(qū)藥品不良反應(yīng)風(fēng)險因素分析與對策

黃道秋，薛 梅，賴登祥，賈尚瓊，程 慶，向建華，李柏群，楊小黎，解丹平(.重慶三峽中心醫(yī)院，重慶 40400;.重慶市萬州區(qū)藥監(jiān)局，重慶 40400)

隨著制藥工業(yè)的發(fā)展，新藥不斷上市，開展藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)監(jiān)測、積極上報ADR報告是一項保證人民群眾用藥安全有效的公益事業(yè)，是藥品研究、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用及監(jiān)督管理部門共同的責(zé)任和義務(wù)。為了解我區(qū)ADR發(fā)生情況，探討ADR發(fā)生的易感因素，對我區(qū)2008年6月—2010年12月上報國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心的1 078例ADR報告進行回顧性分析，報告如下。

1 資料與方法

以重慶市萬州區(qū)2008年6月—2010年12月上報國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心的1 078例ADR報告為樣本，運用Excel等統(tǒng)計軟件分別對患者的性別、年齡、藥物類別、給藥途徑、涉及藥品、累及器官和(或)系統(tǒng)等采用回顧性的研究方法進行統(tǒng)計分析，并采用衛(wèi)生部ADR因果關(guān)系判斷標(biāo)準(zhǔn)進行判斷。

2 結(jié)果

2.1 ADR涉及的藥物種類

按照《新編藥物學(xué)》(第17版)的藥物分類方法，對引起ADR的藥物進行分類統(tǒng)計，見表1。

2.2 ADR涉及的抗感染藥

1 078例ADR病例涉及抗感染藥的品種數(shù)和例次數(shù)最多，分別占其總數(shù)的35.5%、47.7%，其中氟喹諾酮類藥致ADR的例次數(shù)最多，占抗感染藥的32.9%，見表1、2。

2.3 ADR與給藥途徑

在1 078例ADR中，靜脈給藥居首位，共831例，占77.1%;其次為口服給藥，共228例，占21.2%;肌內(nèi)注射有13例，占1.2%;皮下注射有3例，占0.3%;外用有3例，占0.3%。

表1 引起ADR的藥物種類、例次數(shù)及構(gòu)成比Tab 1 Types of ADR-induced drugs，number of cases and constituent ratio

2.4 發(fā)生ADR患者的基本情況

1 078例ADR報告中，女性患者548例，男性患者530例;年齡最小為1歲，最大為104歲;有家族ADR史者45例，既往有ADR史者58例。發(fā)生ADR患者的年齡與性別分布見表3。

2.5 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

在1 078例ADR患者中，常見為全身或局部皮膚出現(xiàn)丘疹、紅斑、瘙癢等皮膚及附件損害，其次為惡心、嘔吐、腹脹、腹痛等胃腸道反應(yīng)，見表4(由于同一藥品的ADR可累及多個系統(tǒng)、器官，所以總例數(shù)多于1 078例)。

2.6 ADR分級與結(jié)果

ADR級別分為一般的、嚴(yán)重的及新的ADR，嚴(yán)重的ADR可致命或危及患者生命而使預(yù)期壽命縮短、有嚴(yán)重的生命器官和(或)系統(tǒng)損害、致出生缺陷、導(dǎo)致住院或住院時間延長。本次調(diào)查報告中屬于嚴(yán)重的ADR有85例，占7.9%，嚴(yán)重ADR的臨床表現(xiàn)及涉及藥品見表5。新的ADR是指藥品說明書中未載明的不良反應(yīng)，本次調(diào)查報告中新的ADR有37例，占3.4%，其中注射劑有22例，口服藥有15例，新的ADR的臨床表現(xiàn)及涉及藥品見表6、7。

表2 引起ADR的抗感染藥品種及例次數(shù)Tab 2 Types of ADR-induced anti-infective drugs and number of cases

表3 發(fā)生ADR患者的年齡、性別分布及構(gòu)成比(例)Tab 3 Distribution of age and sex and constituent ratio of patients with ADR(cases)

2.7 ADR的評價、轉(zhuǎn)歸及對原患疾病的影響

按國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心ADR因果關(guān)系判斷標(biāo)準(zhǔn)［1］進行關(guān)聯(lián)性評價:肯定151例，很可能635例，可能292例; ADR轉(zhuǎn)歸:治愈453例，好轉(zhuǎn)622例，有后遺癥的2例，死亡1例;絕大多數(shù)ADR對原患疾病無影響。

2.8 ADR的治療

對藥物引起的危急癥如休克、血壓下降、寒顫、高熱、驚厥、抽搐等首先應(yīng)立即停止用藥，保留靜脈通道，觀察生命體征，及時實施有效的救治方案;對一般的ADR如局部皮疹、靜脈炎、惡心、嘔吐等應(yīng)采取相應(yīng)措施，選擇合適的藥物對癥施治，本組ADR病例選用的治療藥物見表8。

3 討論

3.1 ADR與患者性別、年齡的關(guān)系

本次調(diào)查的所有ADR病例中，女性548例，占50.8%，男性530例，占49.2%，女性略高于男性。在1 078例ADR病例中，41～59歲的中年人最多，占34.4%，這可能與中年人在社會上承受的壓力大、易誘發(fā)疾病導(dǎo)致住院基數(shù)大有關(guān);≥60歲的老年人307例，占28.5%，老年人由于生理功能下降，對藥物的吸收、分布、代謝、排泄等能力下降，易蓄積中毒，耐受性差，且因年齡大常常身患多種疾病，臨床上多種藥物聯(lián)用均可導(dǎo)致ADR發(fā)生率增高。因此，老年人用藥應(yīng)遵循個體化原則，應(yīng)從小劑量開始，逐步達最佳量，多種藥物合用應(yīng)考慮藥物之間的相互作用，適當(dāng)調(diào)整藥物的劑量與給藥間隔。隨著我國人口老齡化的到來，臨床上對老齡患者開展ADR監(jiān)測將成為研究熱點。

表4 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)Tab 4 ADR-involved organs and(or)systems and clinical manifestation

表5 嚴(yán)重ADR的臨床表現(xiàn)及涉及藥品Tab 5 Clinical presentation of severe ADR and the drugs involved

表6 新的ADR的臨床表現(xiàn)及所涉及的注射劑Tab 6 Clinical presentation of new ADR and the injections involved

表7 新的ADR的臨床表現(xiàn)及所涉及的口服藥品Tab 7 Clinical presentation of new ADR and the oral drugs involved

3.2 引起ADR的藥物

本次調(diào)查的所有ADR病例中，涉及抗感染藥的品種和報告例次數(shù)居首位，分別占其總數(shù)的35.5%、47.7%?？垢腥舅幇咕幬铩⒖共《舅?、抗真菌藥等，其中抗菌藥物致ADR的報告例數(shù)占抗感染藥的99.2%。在抗菌藥物中，氟喹諾酮類藥引起的ADR有169例，占抗菌藥物的33.1%，其中，左氧氟沙星引起99例，占氟喹諾酮類藥的58.6%。本次調(diào)查顯示，左氧氟沙星是ADR發(fā)生頻率最高的一個品種，這可能與其價格適中、不用皮試、抗菌譜廣而被廣泛使用有關(guān)，在下一步的研究中，我們將收集有關(guān)左氧氟沙星的不良反應(yīng)報道，深入探討其發(fā)生規(guī)律，分析相關(guān)的危險因素，為左氧氟沙星的臨床再評價及合理應(yīng)用提供參考。隨著衛(wèi)生部抗菌藥物專項整治活動的深入開展，抗菌藥物的使用將逐步得到規(guī)范，其引起的ADR將會不斷減少。

表8 ADR的治療藥物Tab 8 Drug treatment of ADR

在本次調(diào)查的所有病例中，涉及中成藥的ADR報告例數(shù)為118例，占總例數(shù)的10.9%，居第2位。所涉及的39種中成藥中，注射劑占了15種。隨著國家對中藥現(xiàn)代化的重視，越來越多的中藥制劑用于臨床，尤其以注射劑應(yīng)用為多，但由于中藥注射劑成份復(fù)雜，制劑工藝及質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)尚不完善，未知成分較多，抗原性強，易誘發(fā)不良反應(yīng)。中藥注射劑ADR主要發(fā)生在用藥過程中，應(yīng)加強用藥后1 h內(nèi)的臨床監(jiān)護［2］，國內(nèi)大樣本的調(diào)查顯示該比例超過70%［3、4］。醫(yī)務(wù)人員在給患者使用中藥注射劑前，要詢問是否有藥物過敏史，控制滴注速度，在開始用藥的1 h內(nèi)密切觀察，發(fā)現(xiàn)ADR時，及時處理。

3.3 ADR與給藥方式的關(guān)系

在本次調(diào)查的所有病例中，以靜脈給藥的方式最多，占77.1%，口服次之。這與上報病例以住院患者為主有關(guān)，因住院患者多采用靜脈給藥，且注射劑的pH值、滲透壓、內(nèi)毒素、微粒、雜質(zhì)、滴注速度等均可能成為誘發(fā)因素［5］。目前，濫用注射劑已成為繼濫用抗菌藥物之后的又一個嚴(yán)重危害健康的因素，世界衛(wèi)生組織已將注射劑人均用藥次數(shù)作為評定合理用藥重要指標(biāo)之一。因此，從合理用藥角度出發(fā)，應(yīng)遵循“能口服，不肌內(nèi)注射;能肌內(nèi)注射，不靜脈滴注”的原則，嚴(yán)格掌握注射劑的用藥指征，盡量減少靜脈給藥。

3.4 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

在本次調(diào)查的所有 ADR病例中，皮膚及附件損害占33.8%，居首位，其臨床表現(xiàn)為全身或局部皮膚出現(xiàn)丘疹、紅斑、瘙癢等，其中有24例出現(xiàn)全身重癥皮疹，皮膚損害最嚴(yán)重的是苯巴比妥引起的2例剝脫性皮炎。其次為惡心、嘔吐、腹脹、腹痛等胃腸道反應(yīng)，占28.9%，居第2位。目前，以利福平、吡嗪酰胺、異煙肼為核心的結(jié)核病短程化療方案已成為臨床常規(guī)治療方案，療效好，但其肝毒性不可忽視。本次調(diào)查的21例藥源性肝損害病例中，19例是由抗結(jié)核藥引起，提示醫(yī)務(wù)人員在給患者抗結(jié)核治療期間，要避免與有肝毒性的藥物合用，定期復(fù)查肝功能，以防發(fā)生嚴(yán)重的肝損害。全身反應(yīng)嚴(yán)重的表現(xiàn)為過敏性休克，共4例，其中3例由低分子右旋糖酐引起，1例由青霉素引起，患者經(jīng)搶救均恢復(fù)正常。文獻已有多起靜脈滴注低分子右旋糖酐引起過敏性休克的報道［6，7］，建議在其說明書中注明用藥前應(yīng)進行皮試的字樣，并在首次用藥的5～10 min內(nèi)嚴(yán)密觀察。在本次調(diào)查的所有ADR病例中，死亡1例，患兒為3個月大的女嬰，在接種乙肝疫苗30 min后出現(xiàn)嘔吐、鼻腔出血而死亡。

3.5 ADR的分級

1 078例ADR報告中，新的ADR有37例，占3.4%。在新的ADR中，由中成藥引起的13例，注射劑有痰熱清注射液、參附注射液、苦碟子注射液等7種，口服藥有荊花胃康丸、金水寶膠囊、川黃口服液等6種。本次調(diào)研發(fā)現(xiàn)，部分中成藥制劑說明書項目不全，不良反應(yīng)項目過于簡單，如六味安消膠囊、金水寶膠囊、苦碟子注射液、川黃口服液的說明書不良反應(yīng)項下均只有一句“尚不明確”，這為新的ADR的評價造成了困難，使一些常見的如“皮膚瘙癢”、“皮膚發(fā)紅”也成為新的ADR。據(jù)統(tǒng)計，《中華人民共和國藥典》、《國家基本藥物·中成藥》等收載的中成藥近60%的品種無藥物警戒表達，即使有所表達，也非常簡單或欠規(guī)范，甚至缺項［8］。國家有關(guān)部門應(yīng)加強對中成藥制劑說明書項下內(nèi)容的強制監(jiān)管，嚴(yán)格審核，定期組織專家進行評估，對已明確的ADR應(yīng)及時采取相關(guān)措施如修改說明書、發(fā)布安全預(yù)警等以減少藥害。

ADR的發(fā)生是不可預(yù)測的，導(dǎo)致其發(fā)生的因素是多方面的。藥物本身結(jié)構(gòu)的特異性、藥物中混存的雜質(zhì)、個體差異、性別因素、年齡因素、給藥方式及食物等均可誘發(fā)ADR。雖然ADR的發(fā)生不可避免，但研究其風(fēng)險因素，減少和防止ADR的重復(fù)發(fā)生是可能的。醫(yī)務(wù)人員不僅要掌握所用藥品的適應(yīng)證，還要熟悉其不良反應(yīng)及禁忌證，了解患者發(fā)生ADR的家族史及既往史，注意特殊人群的用藥特點，做到劑量個體化，避免超適應(yīng)證、超劑量用藥，避免多種藥物聯(lián)用，正確配伍，避免濃度過高、滴速過快、配伍不當(dāng)、配制液放置時間過長引發(fā)的ADR。同時，要加強ADR的監(jiān)測工作，加快ADR的信息傳遞，向公眾宣傳合理用藥知識，提高廣大群眾對藥品安全性的認(rèn)識，盡量避免ADR的重復(fù)發(fā)生。

［1］ 謝金洲.藥品不良反應(yīng)與監(jiān)測［M］.北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2004:426.

［2］ 杜德才，沈愛宗，姜 玲.中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生時間分析［J］.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2011，31(10):864-866.

［3］ 黃小萍.3640例中藥注射劑不良反分析［J］.現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2007，23(22):3461-3462.

［4］ 馬 輝，金 丹，耿鳳英，等.1190例中藥注射劑不良反應(yīng)報告分析［J］.中國實用醫(yī)藥，2009，4(20):8-11.

［5］ 黃道秋.110例藥物不良反應(yīng)報告分析［J］.中國新藥雜志，2006，15(12):1014-1016.

［6］ 劉克玲.低分子右旋糖酐致過敏性休克1例的搶救護理［J］.中國誤診學(xué)雜志，2010，10(29):7173-7173.

［7］ 沈雁蓉，呂 燕，童利利，等.低分子右旋糖酐靜脈滴注致過敏性休克1例［J］.中國藥業(yè)，2010，19(5):3-3.

［8］ 姚苑梅，徐玉紅，吳 斌，等.1768例中藥制劑不良反應(yīng)報告分析［J］.中國藥物警戒，2011，8(9):566-569.