• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    小兒瘧疾防治新進(jìn)展

    2011-08-15 00:45:28趙志斌
    中國全科醫(yī)學(xué) 2011年20期
    關(guān)鍵詞:抗瘧藥琥酯奎寧

    趙志斌

    瘧疾是全球廣泛關(guān)注的重要公共衛(wèi)生問題。世界衛(wèi)生組織 (WHO)發(fā)布的《2008年世界瘧疾報(bào)告》估計(jì),2006年全球處于瘧疾風(fēng)險(xiǎn)的33億人群中有2.47億人罹患瘧疾,約88.1萬人死亡,其中91%的瘧疾死亡病例發(fā)生在非洲,85%的死亡者是≤5歲的兒童[1]。2007年5月第六十屆世界衛(wèi)生大會通過決議,從2008年起將每年4月25日設(shè)為“世界瘧疾日”。

    1 瘧原蟲耐藥史及其新發(fā)現(xiàn)

    金雞納樹皮是人類較早發(fā)現(xiàn)的抗瘧藥,1640年西方人于南美洲從當(dāng)?shù)氐挠〉诎踩藢W(xué)到金雞納樹的抗瘧方法,經(jīng)過科學(xué)家反復(fù)的化驗(yàn)和研究,終于發(fā)現(xiàn)樹皮中含有一種叫奎寧的生物堿。1944年奎寧人工合成取得成功,隨后由于氯喹、磺胺多辛/乙胺嘧啶、甲氟喹等抗瘧“特效”藥的發(fā)現(xiàn),50年前瘧疾在全球許多區(qū)域尤其是熱帶地區(qū)得到消除或控制[2]。20世紀(jì)50年代末在泰國、柬埔寨邊境和巴西,惡性瘧原蟲通過基因突變開始對氯喹耐藥,由低度耐藥逐漸發(fā)展為高度耐藥,從單一耐藥發(fā)展為多重耐藥,而且耐藥的速度越來越快[3]。隨著耐藥瘧原蟲在全球的蔓延、擴(kuò)散以及按蚊對殺蟲劑DDT的耐藥,瘧疾在全球的發(fā)病率和死亡率開始回升,在許多瘧疾曾經(jīng)得到控制的地區(qū)疫情再度惡化[2,4]。

    目前世界上大多數(shù)地區(qū),惡性瘧原蟲已對諸如氯喹、磺胺多辛/乙胺嘧啶和單獨(dú)使用的其他傳統(tǒng)抗瘧藥產(chǎn)生耐藥。青蒿素類藥物是在氯喹抗藥產(chǎn)生后的主要替代藥,也是至今惟一沒有出現(xiàn)普遍耐藥的高效抗瘧藥。但隨著青蒿素類藥物在全球大范圍的使用,經(jīng)過20多年青蒿素類藥物敏感性監(jiān)測,WHO已證實(shí)青蒿素類藥物的敏感性正在逐漸下降,產(chǎn)生耐藥不可避免[3]。2009年2月WHO確認(rèn),在泰國和柬埔寨邊境一些患者體內(nèi)的瘧原蟲已經(jīng)開始對青蒿素類藥物產(chǎn)生耐藥[5]。2009年7月Dondorp等[6]于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表在柬埔寨西部和泰國西北部的隨機(jī)對照研究,對比了青蒿琥酯單用組及青蒿琥酯/甲氟喹聯(lián)用組的療效,研究患者體內(nèi)外惡性瘧原蟲的敏感性、青蒿琥酯的藥代動力學(xué)以及耐藥的分子標(biāo)記。結(jié)果顯示泰國西北部患者的整體原蟲清除平均時(shí)間為48 h,而柬埔寨西部的整體原蟲清除平均時(shí)間卻長達(dá)84 h,兩地對比有顯著差異;且柬埔寨的患者復(fù)燃率比泰國更高。研究認(rèn)為柬埔寨西部地區(qū)的惡性瘧原蟲對青蒿琥酯的體內(nèi)敏感性較泰國西北部降低。耐藥的特征表現(xiàn)是體內(nèi)寄生蟲清除減慢,但常規(guī)體外敏感性測試并無相應(yīng)降低。

    由于柬泰邊境地區(qū)出現(xiàn)瘧原蟲對青蒿素耐藥,WHO呼吁各國采取措施防止耐藥瘧原蟲的出現(xiàn)和傳播,將耐藥性消滅在萌芽狀態(tài)。為此2011-01-12 WHO發(fā)布《遏制青蒿素耐藥性全球計(jì)劃》[7],計(jì)劃包含5個(gè)步驟:遏制耐藥瘧原蟲的傳播;加強(qiáng)對青蒿素耐藥性的監(jiān)督和監(jiān)測;加強(qiáng)獲取瘧疾診斷檢測和以青蒿素為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法的合理治療;投資于青蒿素耐藥性相關(guān)研究;激勵(lì)行動和調(diào)動資源。

    2 瘧疾治療的最佳方法

    青蒿素與其他抗瘧藥物不同之處是作用迅速,可打擊瘧原蟲的各個(gè)生長階段,包括配子體階段。青蒿素的缺點(diǎn)是t1/2短,該藥標(biāo)準(zhǔn)的3 d治療期常在幾天或幾周內(nèi)出現(xiàn)復(fù)燃。若青蒿素與藥物作用機(jī)制不同的長效抗瘧藥,如甲氟喹、本芴醇、阿莫地喹等配伍服用則可增強(qiáng)療效,防止耐藥[7]。使用劣質(zhì)藥物和以青蒿素為基礎(chǔ)的單一療法是瘧原蟲產(chǎn)生耐藥的重要原因,因此WHO建議使用含青蒿素副產(chǎn)品和另一種有效抗瘧藥物的聯(lián)合化療,這種聯(lián)合被稱為以青蒿素為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療(ACTs)。

    ACTs是目前最有效的瘧疾治療方法,對惡性瘧原蟲及間日瘧原蟲均有良好的療效,并且對多重耐藥的瘧原蟲仍然安全、有效[8-9]。如今含青蒿素衍生物產(chǎn)品的市場在全球迅速擴(kuò)大,在需要使用ACTs的76個(gè)國家中,有69個(gè)已采納WHO關(guān)于使用這一療法的建議。全世界對以青蒿素為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法采購從2005年的1 100萬療程上升到了2009年的1.58億療程[10]。WHO要求所有制藥公司立即終止上市和銷售青蒿素抗瘧藥作為一種單獨(dú)藥物治療簡單瘧疾,因?yàn)榇嬖诏懺x對該藥產(chǎn)生耐藥的風(fēng)險(xiǎn)。作為替代,WHO建議制藥公司只上市青蒿素聯(lián)合治療藥物。WHO推薦聯(lián)合使用的抗瘧疾工具和方法包括:長效驅(qū)蟲蚊帳和以青蒿素為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療,輔之以殺蟲劑的室內(nèi)滯留噴灑并對孕婦開展間歇性預(yù)防治療[1]。

    WHO建議在治療開始前,通過顯微鏡或快速診斷測試法為所有疑似瘧疾患者提供寄生蟲學(xué)方面的診斷依據(jù)。由于快速診斷測試法便宜、質(zhì)量有保證,只使用浸桿和一滴血就可在基層衛(wèi)生機(jī)構(gòu)檢測,故2010年WHO《瘧疾治療指南第2版》[5]建議所有瘧疾疑似病例先經(jīng)診斷測試確診后再使用抗瘧藥,而不應(yīng)當(dāng)假設(shè)瘧疾流行區(qū)域的每位發(fā)熱患者均患有瘧疾并且需要抗瘧治療??焖僭\斷測試法可以提高每位患者的醫(yī)療質(zhì)量,減少對以青蒿素為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療藥物的過度使用,并可防范耐藥性擴(kuò)大到這些藥物[11]。非洲經(jīng)診斷測試法確診病例占報(bào)告病例之比已從不到5%上升到2009年的35%。

    2006年 WHO《瘧疾治療指南第1版》推薦用于惡性瘧治療的4種ACTs方案是:(1)蒿甲醚+本芴醇;(2)青蒿琥酯+阿莫地喹;(3)青蒿琥酯+甲氟喹;(4)青蒿琥酯+磺胺多辛/乙胺嘧啶。2010年 WHO《瘧疾治療指南第2版》增加雙氫青蒿素+磷酸哌喹為第5種ACTs方案[5]。近年來兒童專用劑型的ACTs已在臨床推廣使用,Kurth等[12]的系統(tǒng)綜述及薈萃分析證實(shí)了這類藥物在兒童中應(yīng)用的安全性和有效性,而且兒童專用劑型的口味更容易為患兒所接受,惡心、嘔吐及胃腸功能紊亂等不良反應(yīng)更少。

    3 小兒重癥瘧疾的治療

    WHO的《瘧疾治療指南第2版》[5]認(rèn)為,重癥瘧疾兒童常存在知覺減弱或并發(fā)癥,若給予口服用藥顯然不恰當(dāng),故不推薦口服用藥。指南推薦的注射劑有兩類:(1)奎寧及奎尼丁;(2)青蒿素衍生物。Praygod等[13]的系統(tǒng)綜述評價(jià)了青蒿素衍生物及奎寧注射劑治療兒童重癥瘧疾的療效,青蒿素衍生物用藥包括肌肉注射蒿甲醚或蒿乙醚、肌肉注射或靜脈滴注青蒿琥酯,對照組則肌肉注射或靜脈滴注奎寧。研究結(jié)果顯示青蒿素衍生物治療組的昏迷恢復(fù)時(shí)間更短,肌肉注射局部不良反應(yīng)的發(fā)生率更低。但兩類藥物在降低患兒病死率、瘧原蟲清除時(shí)間、退熱時(shí)間、神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥發(fā)生率、第28天治愈率方面無明顯差異。在兒童腦型瘧疾療效對比上,Kyu等[14]的研究結(jié)論是蒿甲醚比奎寧有更多優(yōu)勢,研究結(jié)果顯示蒿甲醚治療組的昏迷恢復(fù)時(shí)間、瘧原蟲清除時(shí)間比奎寧組更短。

    Phu等[15]對蒿甲醚及青蒿琥酯治療成人重癥瘧疾的療效進(jìn)行了隨機(jī)對照研究,認(rèn)為肌肉注射青蒿琥酯的療效優(yōu)于肌肉注射蒿甲醚。研究結(jié)果顯示用藥期間青蒿琥酯組的昏迷發(fā)生率更低、瘧原蟲清除時(shí)間更短。青蒿琥酯療效優(yōu)于蒿甲醚的原因考慮為蒿甲醚注射液系油劑,吸收緩慢且不規(guī)則,而青蒿琥酯注射劑為水溶性,肌肉注射后迅速分解利用,發(fā)揮療效更快。

    來自Cochrane圖書館的系統(tǒng)綜述評價(jià)了青蒿琥酯與奎寧治療重癥瘧疾的療效[16]。認(rèn)為與奎寧相比,青蒿琥酯組的病死率更低,瘧原蟲清除時(shí)間更短,低血糖發(fā)生率更低。研究結(jié)論認(rèn)為成年重癥瘧疾應(yīng)首選靜脈滴注青蒿琥酯。WHO的《瘧疾治療指南第2版》[5]也推薦首選青蒿琥酯注射劑治療成人重癥瘧疾,但對兒童則認(rèn)為尚需更多的研究數(shù)據(jù)才能做出明確的結(jié)論。其觀點(diǎn)主要引用了國際性多研究中心合作的“青蒿琥酯、奎寧對比治療東南亞重癥瘧疾”課題組于2005年8月發(fā)表于世界權(quán)威醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》的研究結(jié)論[17]。

    2010年11月“青蒿琥酯、奎寧對比治療非洲兒童重癥瘧疾”課題研究組在《柳葉刀》雜志發(fā)表的系統(tǒng)綜述評價(jià)了兩種藥物在兒童的療效[18]。課題組采用多中心隨機(jī)對照研究,數(shù)據(jù)納入9個(gè)非洲國家11個(gè)研究中心的5 425名<15歲的兒童,對比2005-10-03—2010-07-14采用青蒿琥酯、奎寧靜脈滴注或肌肉注射治療兒童重癥瘧疾的療效,兩組患兒均在病情好轉(zhuǎn)后改口服蒿甲醚+本芴醇3 d。研究結(jié)果顯示青蒿琥酯組的病死率比奎寧組降低22.5%,用藥期間青蒿琥酯組的昏迷、驚厥、低血糖發(fā)生率更低。研究結(jié)論認(rèn)為在全球范圍內(nèi)無論成人或兒童青蒿琥酯均應(yīng)該取代奎寧,成為重癥瘧疾治療的首選。

    Dzeing等[19]報(bào)道,大多數(shù)兒童重癥瘧疾的死亡病例發(fā)生在偏僻、邊遠(yuǎn)的農(nóng)村,這些患兒運(yùn)送至醫(yī)院常需較長路程,由于沒有得到及時(shí)的抗瘧治療、錯(cuò)失治療良機(jī),住院死亡患者中約90%于入院的最初24 h內(nèi)死亡。瘧疾可在數(shù)小時(shí)內(nèi)從最初的發(fā)熱癥狀迅速發(fā)展成為威脅生命的疾病,而迅速、有效的抗瘧治療能夠防止患者死亡[20]。2009年2月《柳葉刀》雜志報(bào)道了3個(gè)國家4個(gè)研究中心參與的隨機(jī)對照試驗(yàn)[20],課題組在孟加拉國、加納、坦桑尼亞的291個(gè)邊遠(yuǎn)村莊對疑為重癥瘧疾且不能口服藥物的患者進(jìn)行研究,患者隨機(jī)分為治療組8 954例、安慰組8 872例,全部患者在送往醫(yī)療機(jī)構(gòu)前直腸用藥1次青蒿琥酯栓劑或安慰劑,患者抵達(dá)醫(yī)院后給予注射抗瘧治療。青蒿琥酯治療組中67%為6個(gè)月~6歲患兒,劑量100 mg;33%為>6歲兒童及成人,劑量400 mg。研究結(jié)果顯示:用藥后6 h內(nèi)患者即送達(dá)醫(yī)院的治療組及安慰組病死率和終生殘疾率無差異;但用藥后超過6 h(其中50%超過15 h)才送達(dá)醫(yī)院的患者,青蒿琥酯治療組病死率和終生殘疾率更低。研究結(jié)論認(rèn)為,對于在幾個(gè)小時(shí)內(nèi)既不能口服又無法注射抗瘧藥的患者,單劑使用便宜的青蒿琥酯栓劑可以降低患者的病死率和終生殘疾率。

    4 全球瘧疾防治取得的進(jìn)步

    據(jù)WHO發(fā)布的《2010年世界瘧疾報(bào)告》所述[10],2008—2010年,瘧疾控制規(guī)劃的規(guī)模得到很大擴(kuò)展,為撒哈拉以南非洲5.78億人民提供了可以保護(hù)他們的藥浸蚊帳。2010年,更多非洲家庭(42%)擁有至少一頂藥浸蚊帳,更多<5歲的兒童 (35%)用上了藥浸蚊帳。2009年,室內(nèi)滯留噴灑也保護(hù)了7 500萬人,即面臨風(fēng)險(xiǎn)人群的10%。瘧疾病例呈下降趨勢,過去10年間,共有11個(gè)非洲國家,確診瘧疾病例或瘧疾入院病例和死亡病例降低了50%以上。同期,非洲以外56個(gè)瘧疾流行國中也有32個(gè)國家,瘧疾確診病例減少了50%以上,另外8個(gè)國家減少了25%~50%。

    2009年WHO總干事認(rèn)證摩洛哥和土庫曼斯坦已消除瘧疾,WHO歐洲區(qū)域首次未報(bào)告惡性瘧原蟲瘧疾病例。據(jù)估計(jì),瘧疾死亡人數(shù)已從2000年的98.5萬下降到2009年的78.1萬,病死率下降了20%。WHO各區(qū)域的瘧疾死亡人數(shù)均已降低,其中降幅最大的是歐洲區(qū)域,其次是美洲區(qū)域。非洲區(qū)域瘧疾死亡減少的絕對數(shù)字最大,43個(gè)非洲瘧疾流行國家中,有11個(gè)國家確診瘧疾病例或瘧疾死亡人數(shù)在過去10年間減少了一半多。 《2010年世界瘧疾報(bào)告》的結(jié)果讓人感到振奮,因?yàn)槭澜缬邢M?015年實(shí)現(xiàn)瘧疾致死人數(shù)為零的目標(biāo)。

    綜上所述,近年來全球瘧疾防控取得很大進(jìn)步,盡管2009年WHO證實(shí)在柬埔寨和泰國邊界已經(jīng)出現(xiàn)瘧原蟲對青蒿素耐藥,但WHO一直在與相關(guān)國家和合作伙伴努力遏制耐藥寄生蟲的蔓延。目前以青蒿素為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法仍然是最有效的抗瘧藥,治愈率一般>90%。在全球范圍內(nèi)無論成人或兒童,青蒿琥酯均應(yīng)該取代奎寧成為重癥瘧疾治療的首選。

    1 World malaria report 2008 [R/OL].Geneva:World Health Organization,2008.http://www. who. int/malaria/publications/atoz/9789241563697/en/index.html.

    2 Na-Bangchang K,Congpuong K.Current malaria status and distribution of drug resistance in East and Southeast Asia with special focus to Thailand [J].Tohoku J Exp Med,2007,211(2):99-113.

    3 Global report on antimalarial efficacy and drug resistance:2000—2010 [R/OL].Geneva:World Health Organization,2010.http://www. who. int/malaria/publications/atoz/9789241500470/en/index.html.

    4 Suwandittakul N,Chaijaroenkul W,Harnyuttanakorn P,et al.Drug resistance and in vitro susceptibility ofPlasmodium falciparum in Thailand during 1988—2003 [J].Korean J Parasitol,2009,47(2):139-144.

    5 Guidelines for the treatment of malaria.Second Edition[EB/OL].Geneva:World Health Organization,2010. http://www. who.int/malaria/publications/atoz/9789241547925/en/index.html.

    6 Dondorp AM,Nosten F,Yi P,et al.Artemisinin resistance in Plasmodium falciparum malaria [J].N Engl J Med,2009,361(5):455-467.

    7 Global plan for artemisinin resistance containment.Geneva[R/OL].Geneva:World Health Organization,2010.http://www.who. int/malaria/publications/atoz/9789241500838/en/index.html.

    8 Harijanto PN.Malaria treatment by using artemisinin in Indonesia [J].Acta Med Indones,2010,42(1):51-56.

    9 Ratcliff A,Siswantoro H,Kenangalem E,et al.Two fixed-dose artemisinin combinations for drug-resistant falciparum and vivax malaria in Papua,Indonesia:an open-label randomised comparison [J].Lancet,2007,369:757-765.

    10 World malaria report 2010[R/OL].Geneva:World Health Organization,2010.http://www. who. int/malaria/world_malaria_report_2010/en/.

    11 Uzochukwu BS,Obikeze EN,Onwujekwe OE,et al.Cost-effectiveness analysis of rapid diagnostic test,microscopy and syndromic approach in the diagnosis of malaria in Nigeria:implications for scaling-up deployment of ACT [J].Malar J,2009,8:265.

    12 Kurth F,Belard S,Adegnika AA,et al.Do paediatric drug formulations of artemisinin combination therapies improve the treatment of children with malaria?A systematic review and meta-analysis [J].Lancet Infect Dis,2010,10:125-132.

    13 Praygod G,F(xiàn)rey A,Eisenhut M.Artemisinin derivatives versus quinine in treating severe malaria in children:a systematic review[J].Malar J,2008,7:210.

    14 Kyu HH,F(xiàn)ernandez E.Artemisinin derivatives versus quinine for cerebral malaria in African children:a systematic review [J].Bull World Health Organ,2009,87(12):896-904.

    15 Phu NH,Tuan PQ,Day N,et al.Randomized controlled trial of artesunate or artemether in vietnamese adults with severe falciparum malaria [J].Malar J,2010,9:97.

    16 Jones KL,Donegan S,Lalloo DG.Artesunate versus quinine for treating severe malaria[J/OL].CochraneDatabaseSystRev,2007,17:CD005967.http://info.onlinelibrary. wiley. com/userfiles/ccoch/file/CD005967.pdf.

    17 Dondorp A,Nosten F,Stepniewska K,et al.Artesunate versus quinine for treatment of severe falciparum malaria:a randomised trial[J].Lancet,2005,366:717-725.

    18 Dondorp AM,F(xiàn)anello CI,Hendriksen IC,et al.Artesunate versus quinine in the treatment of severe falciparum malaria in African children(AQUAMAT):an open-label,randomised trial[J].Lancet,2010,376:1647-1657.

    19 Dzeing EA,Nze Obiang PC,Tchoua R,et al.Severe falciparum malaria in Gabonese children:clinicaland laboratory features[J].Malar J,2005,4:1.

    20 Gomes MF,F(xiàn)aiz MA,Gyapong JO,et al.Pre-referral rectal artesunate to prevent death and disability in severe malaria:a placebo-controlled trial [J].Lancet,2009,373:557-566.

    猜你喜歡
    抗瘧藥琥酯奎寧
    青蒿琥酯通過下調(diào)TRAF6抑制LPS誘導(dǎo)心肌細(xì)胞炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡的實(shí)驗(yàn)研究
    人文教育融入藥理學(xué)教學(xué)
    基于LC-MS/MS的咖啡酰奎寧酸異構(gòu)體鑒別方法研究
    沉默熱休克蛋白5可增敏青蒿琥酯誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞鐵死亡
    光學(xué)純(R)-3-奎寧醇制備技術(shù)研究進(jìn)展
    TPGS修飾青蒿琥酯脂質(zhì)體的制備及其體外抗腫瘤活性
    中成藥(2017年3期)2017-05-17 06:08:52
    青蒿琥酯抗腫瘤作用機(jī)制與臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展
    帶孕尋侶:放縱的愛情喲,你別跑!
    青蒿素類抗瘧藥的作用機(jī)制及耐藥機(jī)制研究進(jìn)展
    二咖啡??鼘幩崤c人血漿阿司匹林酯酶的分子對接
    中成藥(2014年9期)2014-02-28 22:28:55
    国产又色又爽无遮挡免| 91成人精品电影| 涩涩av久久男人的天堂| 国产xxxxx性猛交| 男女无遮挡免费网站观看| 亚洲国产精品999| 最近中文字幕2019免费版| 男女下面插进去视频免费观看| 国产精品一国产av| 最近最新中文字幕免费大全7| 一级片'在线观看视频| 青青草视频在线视频观看| 亚洲精品av麻豆狂野| 一级毛片我不卡| 亚洲五月色婷婷综合| 成年av动漫网址| 日韩精品免费视频一区二区三区| 久久精品国产亚洲av涩爱| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 丰满迷人的少妇在线观看| 日韩欧美精品免费久久| 如何舔出高潮| 亚洲精品一二三| 大陆偷拍与自拍| 1024视频免费在线观看| 国产精品人妻久久久影院| 91老司机精品| 9热在线视频观看99| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 一个人免费看片子| 五月开心婷婷网| 人成视频在线观看免费观看| 99热国产这里只有精品6| 国产精品免费大片| 大片免费播放器 马上看| 如何舔出高潮| 欧美变态另类bdsm刘玥| 午夜福利在线免费观看网站| 日韩人妻精品一区2区三区| 99热国产这里只有精品6| 免费av中文字幕在线| 嫩草影院入口| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 亚洲少妇的诱惑av| 18禁国产床啪视频网站| 香蕉丝袜av| 亚洲美女黄色视频免费看| 中文字幕色久视频| 亚洲 欧美一区二区三区| a 毛片基地| 亚洲国产精品国产精品| a级片在线免费高清观看视频| 国产熟女欧美一区二区| 黄片无遮挡物在线观看| 成年女人毛片免费观看观看9 | 在线观看免费午夜福利视频| 美女扒开内裤让男人捅视频| 丰满少妇做爰视频| 久久精品久久久久久久性| 欧美在线黄色| 久久精品人人爽人人爽视色| 最新的欧美精品一区二区| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 校园人妻丝袜中文字幕| 丝袜脚勾引网站| 伊人久久国产一区二区| 黄色一级大片看看| 亚洲国产欧美一区二区综合| 99久久精品国产亚洲精品| 精品一区二区三区av网在线观看 | 国产精品久久久久成人av| 在线观看www视频免费| 美女中出高潮动态图| 成人亚洲精品一区在线观看| 免费高清在线观看视频在线观看| 爱豆传媒免费全集在线观看| 久久97久久精品| 亚洲精品成人av观看孕妇| 丝袜喷水一区| 精品酒店卫生间| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 亚洲综合色网址| 99久久99久久久精品蜜桃| 国产乱来视频区| 在线观看一区二区三区激情| 国产不卡av网站在线观看| 中文字幕人妻丝袜制服| 少妇被粗大猛烈的视频| www.熟女人妻精品国产| 日韩欧美精品免费久久| 亚洲国产成人一精品久久久| 欧美激情 高清一区二区三区| 国产免费福利视频在线观看| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 搡老乐熟女国产| 欧美国产精品va在线观看不卡| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 国产免费又黄又爽又色| 国产精品一区二区在线观看99| 成人手机av| 欧美国产精品一级二级三级| av不卡在线播放| 久久人人97超碰香蕉20202| 亚洲,欧美,日韩| 人成视频在线观看免费观看| 国产精品国产三级国产专区5o| 老司机靠b影院| 亚洲国产精品999| 天天添夜夜摸| 日本色播在线视频| 久久影院123| 亚洲国产精品成人久久小说| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 国产精品一区二区在线观看99| 免费观看a级毛片全部| 日日爽夜夜爽网站| 嫩草影视91久久| 精品国产露脸久久av麻豆| 狂野欧美激情性xxxx| 美女国产高潮福利片在线看| 久久毛片免费看一区二区三区| 中文欧美无线码| 免费观看性生交大片5| av线在线观看网站| 制服丝袜香蕉在线| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 一级黄片播放器| 老汉色av国产亚洲站长工具| 又大又黄又爽视频免费| 丰满少妇做爰视频| 久久婷婷青草| 日韩大码丰满熟妇| 看免费av毛片| 男女午夜视频在线观看| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 视频在线观看一区二区三区| 国产激情久久老熟女| 国产精品久久久久成人av| 国产日韩欧美亚洲二区| 国产成人午夜福利电影在线观看| 精品免费久久久久久久清纯 | 国产男女超爽视频在线观看| 两性夫妻黄色片| 搡老乐熟女国产| 一二三四在线观看免费中文在| 久久狼人影院| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 精品一区二区免费观看| 亚洲色图综合在线观看| 999精品在线视频| 男女床上黄色一级片免费看| 青草久久国产| 两个人看的免费小视频| 99热全是精品| 蜜桃在线观看..| 一级片免费观看大全| 2018国产大陆天天弄谢| 又黄又粗又硬又大视频| 亚洲精品一区蜜桃| 美女高潮到喷水免费观看| 街头女战士在线观看网站| 男女高潮啪啪啪动态图| 国产片特级美女逼逼视频| 亚洲国产成人一精品久久久| 亚洲精品美女久久av网站| 男人操女人黄网站| 我的亚洲天堂| 韩国高清视频一区二区三区| 亚洲国产精品999| 青草久久国产| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 亚洲精品在线美女| 亚洲第一青青草原| 国产精品偷伦视频观看了| 丰满迷人的少妇在线观看| 国产精品一二三区在线看| 亚洲第一青青草原| 黄片无遮挡物在线观看| 日本av手机在线免费观看| 免费看av在线观看网站| 国产成人一区二区在线| 91aial.com中文字幕在线观看| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 日韩中文字幕欧美一区二区 | 99国产综合亚洲精品| 人人妻人人澡人人看| 嫩草影院入口| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 国产男女超爽视频在线观看| 国产成人91sexporn| 人妻人人澡人人爽人人| 丝袜喷水一区| 午夜福利网站1000一区二区三区| 国产激情久久老熟女| 欧美精品亚洲一区二区| 成人午夜精彩视频在线观看| 日韩一本色道免费dvd| 国产精品 欧美亚洲| 久久人人爽人人片av| 亚洲成人国产一区在线观看 | 中文欧美无线码| 精品少妇久久久久久888优播| 999精品在线视频| 黄色一级大片看看| 精品一区二区三区四区五区乱码 | netflix在线观看网站| 久久人人97超碰香蕉20202| 99re6热这里在线精品视频| 制服诱惑二区| 啦啦啦在线免费观看视频4| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 色94色欧美一区二区| 少妇人妻久久综合中文| 亚洲欧美一区二区三区久久| 欧美av亚洲av综合av国产av | 亚洲色图综合在线观看| 久久久久久人妻| 国产精品av久久久久免费| 中文字幕色久视频| 欧美日韩精品网址| 午夜免费男女啪啪视频观看| 国产精品无大码| 日日摸夜夜添夜夜爱| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 波野结衣二区三区在线| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 国产精品熟女久久久久浪| 精品一品国产午夜福利视频| 最近最新中文字幕大全免费视频 | 国产激情久久老熟女| 久久久久国产精品人妻一区二区| 亚洲成色77777| 一区二区av电影网| 97人妻天天添夜夜摸| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 国产国语露脸激情在线看| 国产在视频线精品| 美女中出高潮动态图| 午夜日本视频在线| 青春草亚洲视频在线观看| 亚洲精品国产av蜜桃| 亚洲av电影在线进入| 色婷婷av一区二区三区视频| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 精品国产一区二区三区四区第35| 亚洲国产欧美一区二区综合| 91老司机精品| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 大香蕉久久网| 国产黄色免费在线视频| 熟女av电影| 大话2 男鬼变身卡| 精品人妻在线不人妻| 国产高清不卡午夜福利| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 精品人妻在线不人妻| 满18在线观看网站| 大片电影免费在线观看免费| 亚洲,一卡二卡三卡| 亚洲精品在线美女| 亚洲国产精品999| 国产黄色免费在线视频| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 亚洲 欧美一区二区三区| 亚洲av福利一区| 黑人欧美特级aaaaaa片| 热99国产精品久久久久久7| 免费黄色在线免费观看| 在线观看一区二区三区激情| 亚洲av电影在线进入| 亚洲国产欧美一区二区综合| 十分钟在线观看高清视频www| 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| 天堂8中文在线网| 嫩草影院入口| 亚洲精品成人av观看孕妇| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 精品少妇黑人巨大在线播放| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 黄色一级大片看看| 日韩伦理黄色片| 制服人妻中文乱码| 在线 av 中文字幕| 亚洲国产精品成人久久小说| h视频一区二区三区| 人妻一区二区av| 中文欧美无线码| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 亚洲欧美成人精品一区二区| 亚洲美女视频黄频| 毛片一级片免费看久久久久| 纯流量卡能插随身wifi吗| 成人午夜精彩视频在线观看| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 丝袜美足系列| 老汉色∧v一级毛片| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| a级毛片黄视频| 一级爰片在线观看| 男女下面插进去视频免费观看| 各种免费的搞黄视频| 色婷婷久久久亚洲欧美| 涩涩av久久男人的天堂| 国产黄频视频在线观看| 校园人妻丝袜中文字幕| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 久久精品亚洲av国产电影网| 一级毛片电影观看| 一二三四在线观看免费中文在| h视频一区二区三区| 天天操日日干夜夜撸| 亚洲成国产人片在线观看| 午夜日韩欧美国产| 欧美黑人精品巨大| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频 | 精品亚洲成国产av| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 亚洲美女视频黄频| 老司机影院成人| 欧美97在线视频| 成人毛片60女人毛片免费| 精品一区在线观看国产| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 日本黄色日本黄色录像| 色婷婷av一区二区三区视频| 老司机亚洲免费影院| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 欧美日韩成人在线一区二区| 国产精品免费大片| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 久久国产精品大桥未久av| 欧美另类一区| 自线自在国产av| 国产成人精品无人区| 一二三四中文在线观看免费高清| 国产又爽黄色视频| 成人手机av| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 亚洲国产成人一精品久久久| 中文天堂在线官网| 国产精品免费大片| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 51午夜福利影视在线观看| 久久99热这里只频精品6学生| 精品人妻一区二区三区麻豆| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 亚洲成国产人片在线观看| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 精品国产乱码久久久久久男人| av网站在线播放免费| 日韩中文字幕欧美一区二区 | 免费日韩欧美在线观看| 精品视频人人做人人爽| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 少妇 在线观看| 国产欧美亚洲国产| 七月丁香在线播放| 在线观看www视频免费| 伊人亚洲综合成人网| 日本av手机在线免费观看| 国产精品久久久av美女十八| 成人手机av| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 精品人妻在线不人妻| 一区二区av电影网| 国产精品99久久99久久久不卡 | 免费观看性生交大片5| 欧美精品高潮呻吟av久久| 欧美精品一区二区免费开放| 亚洲成人手机| 在线观看免费视频网站a站| 国产一区二区三区av在线| 精品国产国语对白av| 免费少妇av软件| 在线观看免费午夜福利视频| 中文字幕精品免费在线观看视频| 久久久精品免费免费高清| 久久这里只有精品19| 韩国高清视频一区二区三区| 成年美女黄网站色视频大全免费| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 少妇精品久久久久久久| 在线观看免费日韩欧美大片| 久久久久网色| 在线天堂中文资源库| 美女扒开内裤让男人捅视频| 国产在线一区二区三区精| 日韩av在线免费看完整版不卡| 亚洲精品av麻豆狂野| 日韩精品免费视频一区二区三区| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 一区二区三区乱码不卡18| 人妻一区二区av| 亚洲熟女精品中文字幕| 777久久人妻少妇嫩草av网站| videosex国产| 日日摸夜夜添夜夜爱| 亚洲av成人不卡在线观看播放网 | 熟妇人妻不卡中文字幕| 午夜福利网站1000一区二区三区| 丰满迷人的少妇在线观看| 午夜福利视频在线观看免费| 亚洲美女黄色视频免费看| 亚洲四区av| 大香蕉久久网| 久久综合国产亚洲精品| 亚洲国产看品久久| 少妇被粗大猛烈的视频| 国产精品嫩草影院av在线观看| tube8黄色片| 只有这里有精品99| 最近手机中文字幕大全| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 成人国产av品久久久| 又大又爽又粗| 无限看片的www在线观看| 久久久久精品人妻al黑| 午夜久久久在线观看| 丝瓜视频免费看黄片| 日韩大码丰满熟妇| 国产精品熟女久久久久浪| 国产男女超爽视频在线观看| 精品一区在线观看国产| 涩涩av久久男人的天堂| 国产麻豆69| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 欧美xxⅹ黑人| 午夜福利视频精品| 成人免费观看视频高清| 午夜免费鲁丝| 一区二区日韩欧美中文字幕| 少妇被粗大猛烈的视频| 亚洲精品中文字幕在线视频| 日韩一本色道免费dvd| 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 久久久久精品国产欧美久久久 | 只有这里有精品99| 亚洲欧美激情在线| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 咕卡用的链子| 久久av网站| av天堂久久9| 考比视频在线观看| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 久久久久国产精品人妻一区二区| √禁漫天堂资源中文www| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 青草久久国产| 久久人人爽人人片av| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 高清欧美精品videossex| 久久女婷五月综合色啪小说| 黄片播放在线免费| 亚洲成人国产一区在线观看 | 免费在线观看黄色视频的| 如何舔出高潮| 久久久亚洲精品成人影院| 国产老妇伦熟女老妇高清| 久久久国产精品麻豆| 欧美久久黑人一区二区| 老熟女久久久| 波多野结衣一区麻豆| 秋霞在线观看毛片| 在线看a的网站| 精品国产国语对白av| 九草在线视频观看| 久久久久人妻精品一区果冻| 亚洲欧美色中文字幕在线| bbb黄色大片| 天堂俺去俺来也www色官网| 麻豆av在线久日| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 久久久国产精品麻豆| 久久久久久久精品精品| 亚洲精华国产精华液的使用体验| av网站在线播放免费| 极品少妇高潮喷水抽搐| 国产精品无大码| 国产日韩欧美视频二区| 国产乱人偷精品视频| 日本色播在线视频| 日韩 亚洲 欧美在线| 国产伦人伦偷精品视频| 卡戴珊不雅视频在线播放| 少妇被粗大的猛进出69影院| av又黄又爽大尺度在线免费看| 精品亚洲成a人片在线观看| 日本午夜av视频| 国产日韩欧美视频二区| 男女边摸边吃奶| 欧美精品亚洲一区二区| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 天美传媒精品一区二区| 免费在线观看完整版高清| 国产人伦9x9x在线观看| 少妇被粗大的猛进出69影院| 国产精品 欧美亚洲| 一区福利在线观看| 高清av免费在线| 久久婷婷青草| √禁漫天堂资源中文www| 久热这里只有精品99| 国产激情久久老熟女| 成年动漫av网址| 夫妻午夜视频| 欧美变态另类bdsm刘玥| 激情五月婷婷亚洲| av视频免费观看在线观看| svipshipincom国产片| 考比视频在线观看| 欧美少妇被猛烈插入视频| 两个人免费观看高清视频| 多毛熟女@视频| 亚洲久久久国产精品| 人妻人人澡人人爽人人| 一区二区三区精品91| 老熟女久久久| 国产片内射在线| 亚洲av日韩精品久久久久久密 | 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 亚洲欧洲国产日韩| 日韩精品免费视频一区二区三区| 国精品久久久久久国模美| 国产成人精品无人区| 如何舔出高潮| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 国产欧美亚洲国产| 丝袜脚勾引网站| 少妇被粗大猛烈的视频| 在线观看免费视频网站a站| 日日摸夜夜添夜夜爱| 人成视频在线观看免费观看| 18禁观看日本| 黑人猛操日本美女一级片| 亚洲中文av在线| 国产精品99久久99久久久不卡 | 一区福利在线观看| 久久韩国三级中文字幕| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| www.自偷自拍.com| 一级毛片电影观看| 国产高清不卡午夜福利| 青春草国产在线视频| 成人国产麻豆网| 国产午夜精品一二区理论片| 丝袜美足系列| 久久99精品国语久久久| 少妇精品久久久久久久| 看免费av毛片| 人成视频在线观看免费观看| 嫩草影视91久久| 国产视频首页在线观看| 在线天堂最新版资源| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 欧美黄色片欧美黄色片| 人妻人人澡人人爽人人| 午夜av观看不卡| 美女中出高潮动态图| 在线观看免费高清a一片| a级毛片在线看网站| 日日啪夜夜爽| 青青草视频在线视频观看| 久久精品国产亚洲av高清一级| 老汉色∧v一级毛片| 大片电影免费在线观看免费| 美女高潮到喷水免费观看| 久热爱精品视频在线9| e午夜精品久久久久久久| 久久av网站| 在线 av 中文字幕| 午夜老司机福利片| 国产成人午夜福利电影在线观看| 一本久久精品| 国产 一区精品| 精品国产一区二区三区四区第35| 一二三四中文在线观看免费高清| 视频在线观看一区二区三区| 国产亚洲精品第一综合不卡| 精品少妇久久久久久888优播| 欧美精品人与动牲交sv欧美| av线在线观看网站| 9色porny在线观看| 永久免费av网站大全| 丝瓜视频免费看黄片| 两个人看的免费小视频| 亚洲一码二码三码区别大吗| av线在线观看网站| 91老司机精品| 电影成人av| 在线观看人妻少妇| 国产av国产精品国产| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 午夜福利视频在线观看免费| 精品少妇久久久久久888优播| 亚洲国产欧美一区二区综合| 91成人精品电影| 亚洲,一卡二卡三卡| 又大又爽又粗| 欧美在线黄色| 9191精品国产免费久久| 两性夫妻黄色片| 午夜免费观看性视频| 99九九在线精品视频| 91aial.com中文字幕在线观看| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 婷婷色综合大香蕉| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 老司机影院成人|