邱素芳 林少俊 陸軍 周衍 潘建基
福建醫(yī)科大學教學醫(yī)院,福建省腫瘤醫(yī)院放療科,*流行病學室,福建 福州,350014
鼻咽癌是放射敏感腫瘤,放射治療是其最主要的根治手段。隨著放療技術(shù)的進步,鼻咽癌的局部控制率近年可達85%[1],但局部復發(fā)仍是治療失敗以及死亡的主因之一(尤其對局部晚期且接受常規(guī)放療的患者)[2]。
對鼻咽癌局部復發(fā)的治療手段較為局限,雖然手術(shù)治療、后裝插植或粒子植入放療、立體定向放療及外照射等手段均有應(yīng)用[3-5],但若復發(fā)時鼻咽腫塊范圍廣,屆時再采用外科手術(shù)、腔內(nèi)后裝插植或粒子植入放療以及立體定向放療等方法會受到限制。高劑量的外照射仍是復發(fā)患者的主要治療手段,尤其是復發(fā)時局部腫塊大或侵犯范圍較廣的患者[6-7]。
常規(guī)的再次放療往往可導致嚴重的并發(fā)癥及后遺癥,如:鼻咽潰瘍,聽力下降,顳葉壞死、放射性腦病、后組顱神經(jīng)損傷和(或)張口困難等[7]。
三維適形放療(three dimensional conformal radiation therapy,3D-CRT)是一種先進的治療技術(shù),可通過不同入射角度的多野(通常采用5~7野)照射,使照射靶區(qū)從三維方向與腫瘤靶區(qū)形狀一致,使靶區(qū)劑量分布更合理,并減少對鄰近正常組織的照射[8]。目前關(guān)于3D-CRT治療復發(fā)鼻咽癌的報道尚少,本研究旨在分析局部復發(fā)鼻咽癌采用3D-CRT治療后(有或無合并化療)的療效及放療后的遠期不良反應(yīng)。
本院自1997年5月-2009年6月共有140例經(jīng)活檢和(或)通過CT/MRI影像診斷顱底骨質(zhì)破壞或顱神經(jīng)癥狀進展而被確診為局部復發(fā)的鼻咽癌患者接受了3D-CRT治療,中位復發(fā)間歇時間為27.5個月(3~156個月)。治療前詢問完整的病史,并進行體檢、纖維鼻咽鏡、血象及肝腎功能、電解質(zhì)檢查、尿檢、胸部X片、腹部B超、頭頸CT/MRI、心電圖、骨掃描以及口腔科等檢查。自2005年7月起用頭頸部MRI代替CT檢查,PET/CT的檢查可根據(jù)病情由醫(yī)師決定是否進行。10例合并頸部復發(fā)者的頸部未進行活檢。所有患者均根據(jù)AJCC1997第五版進行重新分期。 患者的一般情況見表1。
表1 患者一般情況Tab.1 The characteristics of the patients
所有患者用熱塑面膜仰臥位固定。CT自頭頂?shù)芥i骨頭下2 cm,層距3 mm掃描,并予增強掃描。自2005年7月后MRI/CT影像采用Masterplan?version 1.5,Nucletron BV軟件進行融合。
原發(fā)灶大體腫瘤體積(gross tumor vol,ume,GTV),如 GTV-P、GTV-N,包括CT/MRI圖像上可見的腫塊,臨床靶體積(clinical target volume,CTV)包括CTV-P,CTV-N,在GTV外放8~10 mm,若腫塊靠近腦干或脊髓,則外放的照射邊界更小,最小的距離為3 mm,以保護腦干、脊髓的受量不超過允許的耐受劑量。對于頸部淋巴引流區(qū)不再行預防性照射??紤]到系統(tǒng)及擺位誤差,CTV外放3 mm為PTV。危及器官包括腦干、脊髓、視神經(jīng)、視交叉、顳葉、垂體、顳頜關(guān)節(jié)、眼球、晶體以及腮腺等;危及器官的受量在計劃過程中根據(jù)首程放療的劑量個體化限定,但必須在RTOG規(guī)定的耐受范圍內(nèi)。
治療計劃采用荷蘭核通的 Plato?treatment planning software system (RTS?version 2.6.4) ,同時采用等中心共面或非共面技術(shù);等中心點置于GTV-P的中心。最小的計劃劑量GTV-P為≥50 Gy (單次分割2 Gy/1.8 Gy,每天1次, 每周5 d) 。設(shè)計5~7個共面照射野,使用醫(yī)科達加速器和多葉光柵。超分割3D-CRT是指每天2次,每次1.3 Gy,每周5 d。1例患者的治療計劃等劑量線及劑量-體積直方圖見圖1、2。
鑒于目前對于局部復發(fā)的鼻咽癌尚無標準的化療方案,臨床醫(yī)師可根據(jù)患者的總體健康狀態(tài)綜合考慮是否給予聯(lián)合化療。本研究中65例接受了2~6個周期以鉑類為主的單藥或聯(lián)合化療的新輔助和(或)同步輔助化療方案。
所有患者在治療期間每周行檢查以便臨床了解其腫塊的退縮情況,接受化療者需每周檢查血常規(guī)、肝腎功能。治療后2年內(nèi)每3個月復查1次,3年后每半年復查1次,5年后每年復查1次,每次復查項目包括全身的體檢、血常規(guī)、VCA-IgA、VCA-EA、鼻咽纖維鏡、胸部X片、腹部B超以及頭頸MRI,并根據(jù)RTOG/EORTC放療的不良反應(yīng)評估標準記錄不良反應(yīng)及后遺癥。
局部區(qū)域復發(fā)或轉(zhuǎn)移的時間從3D-CRT結(jié)束時計算??偵媛?overall survival,OS)指自診斷復發(fā)到死亡或末次隨訪之間的時間,局部區(qū)域控制率(locoregional recurrence-free,LRRFS)、無瘤生存率(disease-free survival survival,DFS)、生存率采用Kaplan-Meier 統(tǒng)計方法處理;用log-rank檢驗進行單因素分析不同預后因素,Cox回歸風險模型進行多因素分析,P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。
140例患者中有10例因放療不良反應(yīng)照射劑量<5 000 cGy,中位照射劑量62 Gy(39~82 Gy),中位隨訪時間為25.5個月(3~135個月),1、3、5年的OS、DFS、LRRFS分別為:76.03% vs 44.53% vs 31%,74.23% vs 42.82% vs 29.13%,75.44% vs 44.19% vs 30.76%(圖3)。
至末次隨訪時間2010年8月,共有98例患者死亡,其中死于腫瘤復發(fā)40例,腫瘤轉(zhuǎn)移33例,鼻咽出血10例,其他腫瘤8例,車禍2例,原因不明5例。42例存活患者中有4例復發(fā),2例骨轉(zhuǎn)移,2例肝轉(zhuǎn)移。
48例患者出現(xiàn)3~4度嚴重的不良反應(yīng),其中鼻咽潰瘍13例(9.29%),顱神經(jīng)損傷21例(15%),張口困難20例(14.3%),聽力下降16例(11.4%)。
預后因素包括:性別、年齡、治療方案(有無合并化療)、再次放療(常規(guī)3D-CRT;超分割3D-CRT)、總劑量、原發(fā)T分期、復發(fā)T分期以及復發(fā)間歇時間進行單因素和多因素分析。年齡為獨立預后不良因素(圖4,表2、3)。
圖1 1例3D-CRT患者CT模擬圖像橫斷(A、B)、矢狀(C)及冠狀(D)等劑量線分布圖Fig.1 Transverse CT simulation images at the levels of inferior(A) and superior(B) levels of the nasopharynx, sagittal(C)and coronal(D) CT simulation images
圖2 1例3D-CRT患者的計劃DVH圖Fig.2 Cumulative dose-volume histogram of a typical patient
圖3 Kaplan-Meier分析的生存曲線圖Fig.3 Kaplan-Meier curves showed survival
對復發(fā)鼻咽癌再次放療的目的是提高患者的局部控制率與生存率,同時盡可能減少對周圍正常組織的損傷。
鼻咽癌經(jīng)過及時、規(guī)范的根治性放療或綜合放、化療,仍有20%~30%的患者出現(xiàn)局部和(或)區(qū)域復發(fā)。鼻咽局部和顱底復發(fā)是鼻咽癌放療后主要的局部失敗原因[9-11]。大量回顧性資料表明,挽救性治療手段對于單一局部復發(fā)的患者可以提高其生存率(尤其是局部T1-2復發(fā)者)[12]。對于鼻咽局部T1-2復發(fā)者,手術(shù)或是后裝治療均為有效的手段[13]。一些放療中心報道的治療結(jié)果顯示,腔內(nèi)或組織間插植對于鼻咽局部復發(fā)的患者也是可行的方法[14-15]。Law等[16]報道采用192Ir組織間粒子種植DT 50~55 Gy,5年的局部控制率為85%,中、重度并發(fā)癥發(fā)生率為47%。Leung等[17]用高劑量率腔內(nèi)加外照射治療復發(fā)鼻咽癌的結(jié)果表明,高劑量和局部早期復發(fā)與預后相關(guān)。
圖4 多因素分析不同情況下的總生存曲線圖Fig.4 Kaplan-Meier curves of overall survival by different conditions
表2 單因素預后分析Tab.2 Univariate analysis of potential prognostic factors
表3 多因素預后分析Tab.3 Multivariate analysis of potential prognostic factors
立體定向放療也用于復發(fā)鼻咽癌的治療[18-23]。立體定向放療的精確技術(shù)能夠使靶區(qū)接受高劑量放療,對周圍正常組織的影響不大,尤其適合靠近重要正常組織的腫瘤;立體定向放療操作時要求經(jīng)MRI/CT影像融合勾畫出腫瘤,使用有創(chuàng)內(nèi)嵌式體架固定體位。多項研究報道該方法2年的局部控制率為55%~92%;但立體定向治療后的并發(fā)癥(包括頸動脈及顱內(nèi)出血、顱神經(jīng)損傷、鼻咽大出血、鼻咽壞死、顳葉壞死及顱底骨壞死等)也必須重視[19-21]。這些嚴重的不良反應(yīng)與再次立體定向放療時周圍的正常組織在第一次放療基礎(chǔ)上已接受了大分割高劑量照射有關(guān)。最近,Wu等[21]報道56例復發(fā)鼻咽癌患者使用立體定向治療,較小分割的劑量照射不良反應(yīng)明顯減輕。
上述技術(shù)雖然均可用于復發(fā)鼻咽癌的治療,但適應(yīng)證僅局限于復發(fā)時腫瘤體積較小,分期較早的患者。對于復發(fā)時腫瘤體積較大、侵犯范圍較廣、分期較晚的患者或是放療設(shè)備較簡單的中心,再次外照射放療仍然是主要的治療手段。據(jù)文獻報道,復發(fā)鼻咽癌經(jīng)二程常規(guī)外照射后的局部控制率達30%~60%,5年生存率約20%,但晚期放射性損傷的發(fā)生率顯著上升[24-25]。
3D-CRT與常規(guī)的外照射相比,具有靶區(qū)劑量分布更合理,減少鄰近正常組織照射的優(yōu)越性。鄭小康等[26]用3D-CRT治療局部復發(fā)鼻咽癌25例,中位隨訪17個月,結(jié)果顯示腫瘤局部控制率為88.5%,生存率為84.6% ,無瘤生存率為76.9%, 累計后遺癥發(fā)生率為19.2%,放射所致正常組織的功能損傷發(fā)生率為15.4%。Chang等[27]用3D-CRT治療35例復發(fā)鼻咽癌患者,全組中位照射劑量為50 Gy;結(jié)果與常規(guī)放療組相比,放療1、2和3年的生存率分別為54.9%、30.2%和22.9%,同時遠期不良反應(yīng)如聽力下降,張口受限較常規(guī)組明顯降低,未發(fā)生腦壞死。本研究中的140例局部復發(fā)的鼻咽癌患者經(jīng)3D-CRT再次放療,1、 3和 5年的總生存率分別為76.03%、44.53%和31%,療效顯著。
本研究結(jié)果表明,年齡是獨立的預后因素,患者的年齡越大,預后越差。與Xu等[28]報道1 706例鼻咽癌患者預后分析中的結(jié)果相同;同時也發(fā)現(xiàn)復發(fā)T1-2者預后較復發(fā)T3-4為好,但差異未達統(tǒng)計學意義(P=0.07)。
盡管本研究取得了較滿意的療效,但尚存不足。首先化療在復發(fā)鼻咽癌中的作用目前是比較肯定的,尤其是同步化療。Donald等[29]發(fā)現(xiàn)復發(fā)鼻咽癌患者配合同步放化療療效好于單純放療,在本研究中65例患者接受了放化療(其中53例接受誘導化療2~3個周期;20例患者接受同步化療1~3個周期;4例患者接受輔助化療1~3個周期,均以鉑類為主的單藥或聯(lián)合化療方案),因為化療的周期數(shù)和方案不統(tǒng)一,所以化療的療效和對預后的作用不理想。另外,鼻咽癌的復發(fā)大多在初始2年[30-32],本研究中位隨訪時間25.5個月可以比較準確地提示復發(fā)的預后。
復發(fā)鼻咽癌最佳的照射劑量目前尚無定論。在Teo等[7]的報道中,超過900例的復發(fā)患者照射劑量≥60 Gy時可以獲得更佳療效。本研究未獲相同的結(jié)果,可能與患者病例數(shù)較少有關(guān),故需進一步的探討證實。
對于局部復發(fā)的鼻咽癌目前更好的治療方法是調(diào)強適形放療(intensity modulated radiation therapy,IMRT)。IMRT技術(shù)與常規(guī)放療相比,可以提高局部控制率,保護周圍的正常組織,減輕放療反應(yīng)及并發(fā)癥。至今僅有幾項例數(shù)不多、隨訪時間較短的相關(guān)研究。Lu等[33]報道49例局部復發(fā)鼻咽癌采用IMRT技術(shù)治療,GTV-P平均劑量達DT 71.4 Gy,中位隨訪時間為9個月,局部控制率為100%。Chua等[34]報道31例鼻咽癌復發(fā)患者,中位隨訪11個月,IMRT中位照射劑量DT 54 Gy,1年的局部無進展率和總生存率分別為56%和63%。邢力剛等[35]報道17例復發(fā)鼻咽癌患者用IMRT后局部控制率為82.3%,3年生存率為52.9%。李莉等[36]報道采用IMRT治療35例復發(fā)鼻咽癌患者的中位隨訪時間為9個月,1年總生存率為73%,1年局部無進展生存率為94%。目前尚無關(guān)于3D-CRT和IMRT治療復發(fā)鼻咽癌的比較研究,因此下一步我們將開展復發(fā)鼻咽癌接受IMRT治療后的長期療效以及不良反應(yīng)、生活質(zhì)量方面的研究,并對3D-CRT和IMRT的療效、治療后的不良反應(yīng)以及生活質(zhì)量方面進行比較。
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